Distinct mechanisms of TGF-beta1-mediated epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis during skin carcinogenesis

doi:10.1172/JCI24399

.2005年7月；115(7):1714-23.

doi:10.1172/JCI24399。 Epub 2005年6月2日。

皮肤癌变过程中TGF-β1介导的上皮-间充质转化和转移的独特机制

韩刚文¹, 石龙路, 李艾伦, 魏赫, 克里斯托弗·L·科尔利斯, 莫莉·库莱斯·马丁, 王晓静

附属公司

PMID： 15937546
预防性维修识别码：项目经理1142114
内政部： 10.1172/JCI24399号

皮肤癌变过程中TGF-β1介导的上皮-间充质转化和转移的独特机制

韩刚文等人。临床研究杂志. 2005年7月.

.2005年7月；115(7):1714-23.

doi:10.1172/JCI24399。 Epub 2005年6月2日。

作者

韩刚文¹, 石龙路, 艾伦·G·李, 魏赫, 克里斯托弗·L·科尔利斯, 莫莉·库莱斯·马丁, 王晓静

附属

¹美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科。

PMID： 15937546
预防性维修识别码：邮编：142114
内政部： 10.1172/JCI24399号

摘要

在本研究中，我们证明人类皮肤癌经常过度表达TGF-β1，但TGF-（β）RII型受体表达降低。为了了解这种组合如何影响癌症预后，我们建立了一种转基因小鼠模型，该模型允许表皮中表达显性阴性TGF-（β）RII（Delta（β）RII）的角质形成细胞中TGF-β（1）的诱导表达。在没有Delta（beta）RII表达的情况下，化学诱导的晚期乳头状瘤中TGF-beta1转基因诱导未能抑制肿瘤生长，但增加了转移和上皮间质转化（EMT），即梭形细胞癌的形成。有趣的是，Delta（beta）RII的表达消除了TGF-beta1介导的EMT，并伴随着TGF-beta1/Delta（β）RII复合肿瘤中膜相关E-cadherin/catenin复合物的恢复。此外，在TGF-beta1/Delta（beta）RII转基因肿瘤中，被认为介导TGF-beta诱导的EMT的分子表达减弱。然而，TGF-beta1/Delta（beta）RII转基因肿瘤在没有失去膜相关E-cadherin/catenin复合物表达的情况下进展为转移，并且转移率高于非转基因、TGF-beta转基因或Delta（beta）RII-转基因小鼠。德尔塔（β）RII对Smad激活的抑制与EMT的阻断相关。然而，Delta（beta）RII并没有改变TGF-beta1介导的RhoA/Rac和MAPK的表达，这有助于增加转移。我们的研究提供了TGF-β1通过不同机制诱导EMT和侵袭的证据。TGF-β1介导的EMT需要功能性TGF-（β）RII，而TGF-贝塔介导的肿瘤侵袭与肿瘤上皮中TGF-。

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数字

图1
TGF-β的免疫染色₁在人类皮肤癌样本中，TGF-βRII和pSmad2呈片状增加₁AK和CIS中TGF-βRII染色减少，SCC中同样改变。在AK和CIS中检测到pSmad2阳性细胞。比例尺：所有面板均为40μm。

图2
转基因小鼠皮肤肿瘤的形成和肿瘤类型。(一)皮肤化学致癌和TGF-β示意图₁转基因诱导方案。(B类)肿瘤形成动力学。每个点代表每只小鼠的平均肿瘤数。(C类)TGF-β的H&E染色₁/ΔβRII–转基因SCC。(D类)转化生长因子-β₁–转基因SPCC。(电子)淋巴结转移灶显示SCC细胞被淋巴细胞包围。(F类)源于TGF-β的肺转移₁/ΔβRII–转基因SCC。虚线描绘了转移病灶附近的肺组织。比例尺输入C类：40μmC类–F类.

图3
转化生长因子-β₁不同基因型小鼠肿瘤的表达水平。(一)TGF-β的RT-PCR结果₁转化生长因子β的转基因表达₁–和TGF-β₁/ΔβRII–转基因SCC。(B类)TGF-β的结果₁–特异性ELISA。每组包含4-6个样本。

图4
皮肤和乳头状瘤在DMBA启动21周后和（TGF-β）1周后的BrdU标记₁)或无（对照）TGF-β₁转基因诱导。(一)控制乳头状瘤附近的皮肤。(B类)转化生长因子-β₁-乳头状瘤附近的转基因皮肤。(C类)控制乳头状瘤。(D类)转化生长因子-β₁–转基因乳头状瘤。比例尺输入一：20μm一和B类; 40μm用于C类和D类.

图6
ΔβRII-、TGF-β原发性SCC中E-钙粘蛋白、β-和γ-连环蛋白的免疫组化染色₁–和TGF-β₁/ΔβRII–DMBA启动25周后转基因小鼠和TGF-β淋巴结转移₁/ΔβRII–转基因SCC。注意所有ΔβRII-和TGF-β₁/ΔβRII–转基因SCC和TGF-β₁/ΔβRII转移细胞显示膜相关E-钙粘蛋白和β-和γ-连环蛋白染色。TGF-β的肺转移细胞₁/ΔβRII–转基因SCC显示出类似的染色模式（数据未显示）。然而，这些分子出现在TGF-β细胞的细胞质中₁–转基因SCC。比例尺：所有面板均为40μm。

图7
血管生成和蛋白酶表达。(一)CD31免疫荧光。CD31（绿色）突出显示血管。K14（红色）突出肿瘤的上皮部分。比例尺：所有面板75μm。(B类)TGF-β中血管覆盖的基质面积百分比₁/ΔβRII-，TGF-β₁–和ΔβRII转基因和对照SCC。括号中的数字代表每组检查的肿瘤数量*对< 0.05. (C类和D类)VEGFR1和VEGF的表达水平(C类)以及MMP-2和MMP-9(D类)用RPA从TGF-β中检测SCC₁-、ΔβRII-和TGF-β₁/ΔβRII–DMBA启动25周后转基因和对照小鼠。L32级(C类)或亲环素（Cyc。；D类)用于标准化每条通道中的RNA装载量。

图8
不同基因型SCC样本中Notch、Rho/Rac和MAPK信号成分的分析。数据取每组5个SCC的平均值。单个分子表达水平最低的一个对照SCC被赋予1个任意单位的值，该值由定量RT-PCR测定一和B类. *对与对照SCC相比<0.05；^†对与TGF-β相比<0.05₁–转基因SCC。(C类)MAPK组分的Western blot分析。给出了每组的一对样本。对每组中的四到六个样品进行了检查，并显示出与此处显示的代表性样品类似的模式。p-Erk1、磷酸化的Erk1。

图9
解偶联TGF-β的潜在机制示意图₁通过ΔβRII表达介导的EMT和肿瘤侵袭。虚线表示TGF-β之间协同作用的潜在机制₁过表达和ΔβRII表达对肿瘤侵袭转移的影响。

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