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.2004年11月;114(5):1059-69.
doi:10.1016/j.jaci.2004.08.005。

超抗原诱导的人类T细胞皮质类固醇抵抗通过丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK-ERK)途径的激活发生

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超抗原诱导的人类T细胞皮质类固醇抵抗通过丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK-ERK)途径的激活发生

李玲波等。 过敏临床免疫学杂志. 2004年11月.

摘要

背景:微生物超抗原诱导人类T细胞对皮质类固醇产生耐药性。

目标:了解导致皮质类固醇耐药T细胞的分子途径很重要,因为这种情况会使炎症治疗复杂化。

方法:在存在各种激酶抑制剂的情况下,通过使用超抗原或抗CD3刺激后的增殖试验来评估人类PBMC对类固醇的反应。根据细胞内染色确定糖皮质激素受体α(GCRalpha)定位。蛋白质磷酸化通过Western blotting测定。

结果:在目前的研究中,我们发现用超抗原而非抗CD3刺激PBMC可以诱导皮质类固醇抵抗的T细胞。然而,用葡萄球菌肠毒素B(SEB)或抗CD3刺激的纯化T细胞容易受到皮质类固醇抑制。这些结果表明,抗原提呈细胞上的信号可能与T细胞受体协同作用,导致类固醇抵抗。阻断CD40-CD40配体相互作用对超抗原诱导的皮质类固醇抵抗没有影响。然而,CD28协同刺激T细胞受体激活以剂量依赖性方式诱导人类T细胞对皮质类固醇的抵抗。与抗CD3刺激相比,超抗原刺激可诱导有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶(ERK)更快、更持久的磷酸化。增殖试验表明,使用PD98059和UO126(特异性有丝分裂原活化蛋白激酶[MEK]/ERK抑制剂),而不是p38抑制剂或c-Jun N末端激酶抑制剂,可以恢复对类固醇的反应。此外,纯化的ERK1和ERK2能够在体外激酶分析中直接磷酸化重组人GCRalpha。值得注意的是,超抗原诱导的皮质类固醇抵抗与GCRalpha核易位的废除有关。这种作用可以通过使用MEK/ERK途径抑制剂来逆转。

结论:这些数据与超抗原诱导的皮质类固醇抵抗涉及T细胞受体信号的Raf-MEK-ERK1/ERK2通路的假设相一致,该通路导致GCRalpha磷酸化并抑制地塞米松诱导的GCRalpha-核移位。

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