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.2004年2月6日;279(6):4292-304.
doi:10.1074/jbc。M308351200。 Epub 2003年11月18日。

瘦素刺激人肝星状细胞中金属蛋白酶组织抑制剂-1:JAK/STAT和JAK介导的H2O2依赖性MAPK通路的各自作用

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瘦素刺激人肝星状细胞中金属蛋白酶组织抑制剂-1:JAK/STAT和JAK介导的H2O2依赖性MAPK通路的各自作用

齐曹等。 生物化学杂志. .
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摘要

瘦素被认为是肝脏中的促纤维化激素,但其作用机制尚未阐明。金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1通过抑制胶原降解发挥作用,由活化的肝星状细胞(HSC)合成,以响应成纤维物质。在人HSC细胞系LX-2中研究了瘦素诱导TIMP-1及其信号分子的能力。瘦素刺激TIMP-1蛋白、mRNA和启动子活性。JAK1和-2以及STAT3和-5被激活。瘦素后,酪氨酸1141磷酸化瘦素受体的表达增加,这可能有助于STAT3的激活。JAK抑制剂AG 490阻断JAK磷酸化,同时抑制STAT激活、TIMP-1 mRNA表达和启动子活性。瘦素还诱导氧化应激,AG 490对其进行了抑制,表明存在JAK介导过程。ERK1/2 MAPK和p38被激活,并被过氧化氢酶阻止,这表明H2O2依赖性机制。过氧化氢酶处理导致TIMP-1 mRNA表达和启动子活性的完全抑制。p38抑制剂SB203580通过下调TIMP-1 mRNA来阻止p38激活并缩短TIMP-1信息半衰期。这些变化通过显性阴性p38alpha和p38beta突变体的过度表达而再现。ERK1/2抑制剂PD098059对抗ERK1/2激活和TIMP-1启动子活性,导致TIMP-1 mRNA下调。因此,瘦素通过刺激激活的HSC中TIMP-1的产生,对肝纤维化形成具有直接作用。这一过程似乎由JAK/STAT途径通过瘦素受体长型和H2O2依赖性p38和ERK1/2途径通过激活的JAK介导。

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