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.2004年1月23日;279(4):2632-9.
doi:10.1074/jbc。M310412200。 Epub 2003年11月10日。

磷脂酰肌醇3-激酶/Akt途径增强Smad3刺激的系膜细胞I型胶原表达,以响应转化生长因子-beta1

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磷脂酰肌醇3-激酶/Akt途径增强Smad3刺激的系膜细胞I型胶原表达,以响应转化生长因子-beta1

康斯坦斯·润扬等人。 生物化学杂志. .
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摘要

转化生长因子(TGF)-β与肾小球基质积聚有关。我们之前发现Smad3通过TGF-β1促进人肾小球系膜细胞中COL1A2基因的激活。在这里,我们报道PI3K/Akt途径也在TGF-β1增加的I型胶原表达中发挥作用。TGF-β1刺激PI3K下游靶点磷脂酰肌醇依赖激酶(PDK)-1的活性,起始时间为1分钟。PDK-1下游激酶Akt在TGF-beta1处理后5分钟内磷酸化并浓缩在膜部分。PI3K抑制剂LY294002降低TGF-β1刺激的α1(I)和α2(I)胶原mRNA的表达。类似地,LY294002或Akt显性阴性结构阻断TGF-β1对COL1A2启动子活性的诱导。然而,单独刺激PI3K不足以增加I型胶原的表达,因为组成活性p110 PI3K结构和诱导Akt磷酸化的PDGF都不能分别刺激COL1A2启动子活性或mRNA表达。LY294002抑制Smad3对COL1A2启动子活性的刺激。在Gal4-LUC分析系统中,阻断PI3K通路显著降低TGF-β1诱导的Gal4-Smad3转录活性。Smad3或Smad3D的过表达刺激了Smad3/4应答结构SBE-LUC的活性,其中三个C末端丝氨酸磷酸受体残基发生突变。该诱导被LY294002阻断,表明PI3K通路的抑制独立于C末端丝氨酸磷酸化降低Smad3转录活性。然而,TGF-β1诱导的Smad3总丝氨酸磷酸化被LY294002降低,表明Smad3是通过PI3K途径在丝氨酸残基处磷酸化的,而不是直接的TGF-α受体I靶位点。因此,尽管PI3K-PDK1-Akt通路单独不足以刺激COL1A2基因转录,但TGF-β1对其的激活增强了Smad3的转录活性,导致人类系膜细胞中I型胶原的表达增加。Smad和PI3K通路之间的这种相互作用可能有助于TGF-β1诱导肾小球瘢痕形成。

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