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。2003年2月；23(4):1251-9.
doi:10.1128/MCB.23.4.1251-1259.2003。

胰岛素样生长因子结合蛋白1缺乏小鼠肝切除后肝细胞DNA合成反应受损，C/EBPβ和有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶调节缺陷

朱莉娅·洛伊 1, 玛丽·安·克里斯西, 林登·E·克雷格, 丽贝卡·陶布
附属公司

胰岛素样生长因子结合蛋白1缺乏小鼠肝切除后肝细胞DNA合成反应受损，C/EBPβ和有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶调节缺陷

朱莉娅·洛伊等。 摩尔细胞生物学。 2003年2月。

摘要

在三分之二的肝切除术后，正常静止的肝细胞被刺激重新进入细胞周期并增殖以恢复原来的肝质量。再生肝中最快速和高度诱导的基因和蛋白之一是胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1），一种分泌蛋白，可调节胰岛素样生长因子（IGF）的活性或通过IGF非依赖性机制发出信号。为了评估IGFBP-1在肝再生中的功能作用，我们制备了靶向性破坏IGFBP-2基因的小鼠。虽然IGFBP-1（-/-）小鼠发育正常，但在部分肝切除术后出现异常肝再生，表现为肝坏死，肝细胞DNA合成减少和延迟。异常再生反应与肝切除术后丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）激活减弱和C/EBPβ蛋白表达诱导减少有关。与肝切除C/EBPβ（-/-）小鼠中观察到的细胞周期异常一样，IGFBP-1（-/--）肝脏中的细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B1表达延迟并降低，而细胞周期蛋白D1表达正常。用术前剂量的IGFBP-1诱导MAPK/ERK活化和C/EBP-β表达治疗IGFBP-（-/-）小鼠，表明IGFBP-2可能通过其对MAPK/ER和C/EBPβ活性的影响至少部分支持肝再生。这些发现首次证明IGFBP-1参与体内有丝分裂信号通路的调节。

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数字

图1。
图1。
ES细胞中小鼠IGFBP-1基因的靶向破坏。（A） 小鼠IGFBP-1基因、靶向载体和靶向等位基因的示意图。浅灰色方框表示四个外显子的位置。深灰色方框表示PGKNeo和胸苷激酶（TK）基因的位置。PGKNeo侧翼的同源IGFBP-1序列在−233和+2186位置之间，相对于转录起始点，IGFBP-2序列上游为3.2 kb，下游为2.1 kb。用于建造或南部筛选的限制场地如下：B，巴姆你好；Bg中，Bgl公司II类；N、，Nhe公司我；S、，Spe公司我；X、，Xba公司I.黑框表示5′的位置巴姆HI（高）/Spe公司I和3′Spe公司我/生态RI外部探针碎片。同源插入PGKNeo导致巴姆HI片段通常从10.2 kb到3.5 kb和4.7 kb。（尺寸变化Bgl公司II碎片也会产生。）小的白色方框表示PCR引物的位置，用于从尾部活检中快速筛选动物。（B） 尾部DNA的Southern blot分析巴姆HI和3′Spe公司我/生态RI探头。标注了带的尺寸。（C） 尾部活检DNA的PCR筛查。顶部的野生型引物从左到右依次为IB64和IB546（见材料和方法）。KO引物从左到右依次为IBKO和PGKNeo。（D） 肝脏Northern blot分析显示肝切除术后1小时IGFBP-1基因敲除小鼠缺乏IGFBP-1mRNA。G6Pase，葡萄糖-6-磷酸酶。（E） 使用IGFBP-1进行蛋白质印迹分析+/+和IGFBP-1−/−在部分肝切除术后的指定时间制备全细胞肝提取物，并用抗IGFBP-1抗体进行免疫印迹。
图2。
图2。
IGFBP-1肝坏死−/−小鼠肝切除术后。IGFBP-1的（A至D）苏木精和伊红染色切片+/+肝切除术后32小时肝脏（A）和IGFBP-1−/−肝部分切除后32小时（B）、48小时（C）和60小时（D）的肝脏。棒材，50μm。（E和F）IGFBP-1中的天冬氨酸转氨酶（AST）（E）和丙氨酸转氨酶（ALT）（F）水平+/+和IGFBP-1−/−肝部分切除术后的肝脏。对于IGFBP-1+/+，n个=每个时间点4。对于IGFBP-1−/−，n个=每个时间点6至9。*，P（P）< 0.006. **,P（P）< 0.02. AST正常水平=72至288 U/升。ALT正常水平=24至140 U/L。误差线表示标准偏差。
图3。
图3。
IGFBP-1中延迟和减少的S期肝细胞−/−肝部分切除术后的肝脏。（A至H）IGFBP-1的低倍放大+/+和IGFBP-1−/−肝切除术后32、40、48和60小时的肝脏经抗BrdU免疫组化检测。圆形、均匀染色的细胞核代表BrdU阳性肝细胞。棒材，50μm。（一） 每个样本的BrdU阳性肝细胞通过计数三个低功率场中的阳性染色细胞进行定量。每个时间点的平均值表示为每个低功率场总肝细胞的百分比。对于IGFBP-1+/+，n个=每个时间点4。对于IGFBP-1−/−，n个=每个时间点6至9。计算了与野生型同卵双胞胎的统计显著性。*和**，P（P）< 0.00001. 误差线表示标准偏差。（J） 尽管DNA合成减少，但质量恢复正常。显示了部分肝切除术后指定时间内指定动物的肝脏重量；n个= 6. （K） 免疫印迹显示IGFBP-1中细胞周期蛋白A和B1的延迟诱导−/−肝切除术后（PH）肝脏。
图4。
图4。
IGFBP-1中C/EBPβ和p-ERK1/2的钝性诱导−/−肝切除术后的肝脏，通过IGFBP-1治疗进行校正。（A） IGFBP-1中C/EBPβ和p-EKR1/2的延迟诱导−/−采用全细胞提取物免疫印迹法评估肝切除术（PH）后0至8小时的肝脏。显示了各种形式的C/EBP和ERK。（B） pERK2水平的图形表示(n个=每个时间点3）。误差线表示标准偏差；P（P）2小时=0.05（C）使用从IGFBP-1中分离的总RNA进行北方分析+/+和IGFBP-1−/−肝切除术后静止和2小时的肝脏，IGFBP-1−/−肝脏接受IGFBP-1治疗2小时和肝切除术后2小时−/−用IGFBP-1治疗肝脏。BP-1、IGFBP-1。（D） IGFBP-1中C/EBPβ表达减少−/−原代肝细胞(n个= 4;P（P）< 0.00001). 使用四种不同的原代肝细胞制剂。显示了C/EBPβ、STAT3和C/EBPα水平的免疫印迹分析。（E） 使用HeLa全细胞提取物加或不加IL-6或IGFBP-1治疗的西方分析。（F） 使用IGFBP-1制备的全细胞提取物进行西方分析+/+和IGFBP-1−/−肝切除术后静止和2小时的肝脏，IGFBP-1−/−肝脏接受IGFBP-1治疗2小时和肝切除术后2小时−/−用IGFBP-1治疗肝脏。
图5：。
图5：。
肝切除术后IGFBP-1介导C/EBPβ信号转导的模型。肝切除术后IGFBP-1的上调对IL-6和其他刺激物产生反应，导致ERK1/2激活，这有助于稳定C/EBPβ，从而通过调节细胞周期蛋白A、B1和E的表达，协调肝细胞进入细胞周期S期的进程。
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