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.2001年9月17日；194(6):809-21.
doi:10.1084/jem.194.6.809。

白细胞介素-13通过选择性刺激和激活转化生长因子β诱导组织纤维化（1）

C G Lee公司 1, R J荷马, Z Zhu先生, S拉诺, X王, V科特利安斯基, J M Shipley公司, P Gotwals公司, P诺贝尔, Q Chen先生, 高级风险经理, J A埃利亚斯
附属公司

白细胞介素-13通过选择性刺激和激活转化生长因子β诱导组织纤维化（1）

C G Lee公司等。 实验医学杂志. .

摘要

白细胞介素（IL）-13是由辅助性T细胞2型炎症引起的组织纤维化的关键介质。我们假设IL-13的成纤维作用是由转化生长因子（TGF）-β介导的。为了验证这一假设，我们比较了野生型小鼠和CC10-IL-13小鼠肺中TGF-β的调节，其中IL-13过度表达会导致肺纤维化。IL-13选择性刺激转基因动物和巨噬细胞产生TGF-β（1），是TGF-α（1）在这些组织中产生和沉积的主要场所。IL-13也在体内激活TGF-β（1）。这种激活与编码潜在TGF-β结合蛋白-1的mRNA水平降低以及编码尿纤溶酶原激活物、基质金属蛋白酶（MMP）-9和CD44的mRNA增加有关。纤溶酶/丝氨酸蛋白酶拮抗剂抑肽酶可消除TGF-β（1）的激活。CC10-IL-13小鼠和MMP-9阴性小鼠杂交后代中的表达也降低，但与CD44阴性动物杂交后代中没有改变。通过TGF-β拮抗剂可溶性TGF-贝塔R-Fc（sTGF-BetaR-Fc）治疗，IL-13诱导的纤维化也得到显著改善。这些研究表明，IL-13是体内TGF-β（1）的有效刺激剂和激活剂。他们还证明，这种激活是由纤溶酶/丝氨酸蛋白酶和MMP-9依赖性和CD44非依赖性机制介导的，并且IL-13的纤维化作用在很大程度上是由这种TGF-β途径介导的。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
CC10-IL-13小鼠的组织学反应。在A和C区使用H&E染色比较WT同窝对照小鼠和3月龄CC10-IL-13转基因（+）小鼠的组织学特征。在B和D中使用三色染色法分别比较WT同窝对照小鼠和3月龄转基因（+）动物的胶原蛋白。所有数字均为原始放大倍数：20倍。胶原蛋白会在这些面板上染上蓝色。
图2
图2
IL-13对TGF-β细胞因子mRNA的影响。获得了来自IL-13转基因（+）小鼠和转基因（−）同窝对照的全肺RNA。TGF-βmRNA编码水平1，转化生长因子-β2，转化生长因子-β三使用核糖核酸酶保护试验评估了内务管理控制基因L32。每条车道代表一只动物。
图3
图3
IL-13对TGF-β的影响1蛋白质。在A中，BAL液体是从1–3个月的转基因（−）（黑条）和转基因（+）（孵化条）小鼠和酸处理的小鼠中获得的。总TGF-β水平1用ELISA对这些液体进行了表征。所示值代表至少四只动物的平均值±SEM*P（P）< 0.01, **P（P）与WT小鼠相比<0.001。在B组中，BAL液是从2个月的转基因（−）和（+）小鼠中获得的，并被酸激活。BAL转化生长因子-β1然后通过免疫印迹分析进行评估。每条车道代表一种动物。
图3
图3
IL-13对TGF-β的影响1蛋白质。在A中，BAL液体是从1–3个月的转基因（−）（黑条）和转基因（+）（孵化条）小鼠和酸处理的小鼠中获得的。总TGF-β水平1用ELISA对这些液体进行了表征。所示值代表至少四只动物的平均值±SEM*P（P）< 0.01, **P（P）与WT小鼠相比，<0.001。在B组中，BAL液是从2个月的转基因（−）和（+）小鼠中获得的，并被酸激活。BAL转化生长因子-β1然后通过免疫印迹分析进行评估。每条车道代表一种动物。
图4
图4
TGF-β的免疫组织化学定位1.免疫组织化学法定位TGF-β的位点1WT转基因（−）小鼠和CC10-IL-13转基因（+）动物（2-3个月龄）。上皮转化生长因子-β1可以在转基因（−）动物中观察到（A，原始放大倍数：20倍）。巨噬细胞TGF-β1增加（C，原始放大倍率：20倍和E，原始放大倍数：40倍，黑色箭头），肺泡Ⅱ型上皮细胞（F，原始放大倍率：40×，白色箭头）和嗜酸性粒细胞（F、40倍，蓝色箭头）TGF-β1在IL-13转基因（+）动物中可以被识别。在所有情况下，与TGF-β肽预孵育消除了TGF-β1染色（B和D，原始放大倍数：20倍）。
图6
图6
自发和总TGF-β1转基因（−）和转基因（+）小鼠BAL液中的生物活性。BAL液取自WT转基因（−）动物和IL-13转基因（+）（IL-13 TG）小鼠。TGF-β水平1使用永久转染含有PAI-1启动子驱动荧光素酶报告基因的构建物的水貂肺细胞，在酸活化之前（A，自发活性）和之后（B，总活性）评估这些液体的生物活性，如材料和方法所述。所注数值代表每一类别中至少四只动物的平均值±SEM*P（P）<0.001与WT。
图5
图5
TGF-β的ISH1ISH用于确定TGF-β的位点1转基因（−）和IL-13转基因（+）小鼠（2-3个月龄）的mRNA表达。上皮转化生长因子-β1mRNA在转基因（−）动物中可以被检测到（A，原始放大倍数：10倍）。增强型巨噬细胞（黑色箭头）和II型肺泡上皮细胞（白色箭头）TGF-β1在IL-13转基因（−）小鼠（C，原始放大倍数：40倍）和转基因（+）小鼠（E，原始放大倍率：40倍。在B（原始放大倍数：10倍，转基因[−]）、D（原始放大倍数：40倍，转基因[−]）和E（原始放大倍数：40倍，转基因[+]）中可以看到无感探针染色。
图7
图7
IL-13对TGF-β相关过程的调节1激活。从2–3个月的转基因（−）和转基因（+）小鼠中获得全肺mRNA。通过RT-PCR评估编码所述部分的mRNA水平。每条车道代表一种动物。每个动物的基因型都在图的顶部注明。
图8
图8
抑肽酶对IL-13诱导TGF-β的影响1生物活性。BAL液是从1月龄至2月龄的转基因（+）小鼠中获得的，用抑肽酶（+抑肽酶）或载体对照进行治疗。自发的（A）和酸激活的（B）转化生长因子-β1将这些液体中的生物活性与WT转基因（−）窝鼠对照动物BAL液体中的活性进行比较。所示值代表每组至少四只小鼠的平均值±SEM。P（P）< 0.01.
图9
图9
MMP-9在IL-13激活和TGF-β诱导中的作用1BAL液是从转基因（−）和转基因（+）CC10-IL-13小鼠获得的，WT（+/+）和空白(−/−)MMP-9位点。自发（A）和总（B）TGF-β水平1按照材料和方法中的描述，分别在酸活化前后评估这些BAL液的生物活性。所示值代表每组至少四只小鼠的平均值±SEM*P（P）< 0.01.
图10
图10
sTGFβR-Fc和抑肽酶对IL-13诱导的纤维化的影响。在左侧1个月龄的IL-13转基因（+）小鼠中，用sTGFβR-Fc或对照组处理，并用三色染色法评估胶原蛋白。对WT同窝转基因对照小鼠（A）、接受对照IgG（B）的转基因小鼠（+）和接受sTGFβR-Fc（C）的转基因鼠（+）进行比较。在右侧的面板中，使用Sircol生化分析来表征sTGFβR-Fc或抑肽酶对肺胶原蛋白含量的影响。对WT同窝转基因（−）对照小鼠、接受适当对照（IL-13）的转基因（+）小鼠和接受sTGFβR-Fc（+sTGF？R-Fc）或抑肽酶（+抑肽酶）的转基因小鼠进行比较。每个条代表至少四只动物的平均值±SEM*P（P）< 0.01.
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