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.2001年3月30日;276(13):9817-24.
doi:10.1074/jbc。M010840200。 Epub 2001年1月3日。

磷脂酰肌醇3-激酶/AKT介导的雌激素受体α活化:抗雌激素抵抗的新模型

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磷脂酰肌醇3-激酶/AKT介导的雌激素受体α活化:抗雌激素抵抗的新模型

R A坎贝尔等。 生物化学杂志. .
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摘要

雌激素受体(ER)通过与靶基因启动子区的雌激素反应元件结合或通过蛋白质相互作用,在乳腺和子宫上皮细胞中调节雌激素的大多数生物效应。抗雌激素如三苯氧胺通过减少雌激素调节基因的表达来抑制雌激素受体阳性乳腺癌的生长。然而,雌激素受体阳性肿瘤的抗雌激素抵抗生长仍然是一个重要的临床问题。在这里,我们发现磷脂酰肌醇(PI)3-激酶和AKT在没有雌激素的情况下激活ERalpha。尽管PI3-激酶增加了ERα的雌激素非依赖性激活功能1(AF-1)和雌激素依赖性激活功能2(AF-2)的活性,但AKT仅增加了AF-1的活性。PTEN和一个催化不活跃的AKT降低了PI 3-激酶诱导的AF-1活性,表明PI 3-激酶利用AKT依赖和AKT非依赖途径激活ERalpha。ERalpha的共有AKT磷酸化位点Ser-167是AKT磷酸化和活化所必需的。此外,PI3-激酶/AKT通路的特异性抑制剂LY294002降低了体内ERalpha的磷酸化。此外,AKT过度表达导致雌激素调节的pS2基因、Bcl-2和巨噬细胞抑制因子1上调。我们证明AKT可以保护乳腺癌细胞免受他莫昔芬诱导的凋亡。综上所述,这些结果确定了PI 3-激酶/AKT生存途径的激活、ERalpha的激素依赖性激活和他莫昔芬诱导的凋亡逆转抑制之间的分子联系。

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