.2023年10月26日；186（22）：4898-4919.e25。
doi:10.1016/j.cell.2023.09.008。
Epub 2023年10月11日。
典型和交替RPA在疾病相关串联CAG重复不稳定性中的拮抗作用
特伦斯·加尔·杜康 1, 詹妮弗·罗 1, 卡拉·玛丽·尤尔科维奇 2, 劳拉·菲舍尔 三, Kyota Fujita公司 4, Amit L Deshmukh公司 5, 瑞秋·J·哈丁 6, 斯蒂芬妮·特兰 1, 穆斯塔法·梅卡里 1, 凡妮莎·李 1, 大卫·E·莱布 7, 冉晨 8, 田中喜树 4, 阿曼达·G·梅森 9, 多米尼克·莱维斯克 2, 马林·汗 1, 莫特扎利·拉扎吉 10, 坦尼亚·普拉索拉瓦 5, 斯特拉·兰尼 5, 佐藤（Nozomu Sato） 5, 玛丽·克里斯汀·卡隆 11, Gagan B Panigrahi公司 5, 王培祥 5, 瑞秋·刘 5, 阿图罗·洛佩斯·卡斯特尔 12, Jean-Yves Masson女士 11, 勒奈特·蒂佩特 13, 克林顿·特纳 14, 玛丽亚·斯皮斯 10, 阿尔伯特·拉斯帕达 15, 埃里克·坎波斯 1, 莫里斯·A·柯蒂斯 16, 弗朗索瓦·米歇尔·博伊斯弗特 2, 理查德·L·M·福尔 16, 贝弗利·戴维森 7, 中村正彦 17, 冈泽Hitoshi Okazawa 4, 马克·S·沃尔德 10, 克里斯托弗·皮尔逊 18
附属公司
附属公司
- 1遗传与基因组生物学，加拿大安大略省多伦多市儿童医院；分子遗传学，加拿大安大略省多伦多市多伦多大学。
- 2加拿大魁北克省舍布鲁克市舍布鲁克大学免疫学和细胞生物学。
- 三发育生物学和再生医学中心，华盛顿大学医学院，圣路易斯，密苏里州，美国。
- 4神经病理学，医学研究所，东京医学和牙科大学，日本东京。
- 5遗传学与基因组生物学，加拿大安大略省多伦多病童医院。
- 6加拿大安大略省多伦多市多伦多大学结构基因组学联合会；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学药理学和毒理学系M5S 1A8。
- 7宾夕法尼亚大学病理学和实验医学，费城，PA 19146，美国。
- 8美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院血液学和肿瘤学分部儿科。
- 9人类遗传学，莱顿大学医学中心，荷兰莱顿。
- 10美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院生物化学与分子生物学。
- 11加拿大魁北克省拉瓦尔大学癌症研究中心分子生物学、医学生物化学和病理学肿瘤科CHU de Que bec-UniversitéLaval。
- 12西班牙巴伦西亚巴伦西亚大学BIOTECMED。
- 13新西兰奥克兰奥克兰大学心理学院；新西兰奥克兰大学大脑研究中心。
- 14新西兰奥克兰市奥克兰市立医院LabPlus解剖病理学。
- 15美国加州大学欧文医学院病理学与实验医学、神经病学和生物化学；美国加州大学欧文分校神经生物学与行为学院；加利福尼亚大学神经治疗中心，美国加利福尼亚州欧文市欧文，邮编92697。
- 16新西兰奥克兰奥克兰大学大脑研究中心；新西兰奥克兰奥克兰大学解剖与医学成像专业。
- 17神经病学，大阪大学医学研究生院，日本大阪。
- 18遗传与基因组生物学，加拿大安大略省多伦多市儿童医院；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学结构基因组学联合会，邮编：M5G 1L7。电子地址：cepearson.sickkids@gmail.com。
剪贴板中的项目
典型和交替RPA在疾病相关串联CAG重复不稳定性中的拮抗作用
特伦斯·加尔·杜康等。
单元格.
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.2023年10月26日；186（22）：4898-4919.e25。
doi:10.1016/j.cell.2023.09.008。
Epub 2023年10月11日。
作者
特伦斯·加尔·邓肯 1, 詹妮弗·罗 1, 卡拉·玛丽·尤尔科维奇 2, 劳拉·菲舍尔 三, Kyota Fujita公司 4, Amit L Deshmukh公司 5, 瑞秋·J·哈丁 6, 斯蒂芬妮·特兰 1, 穆斯塔法·梅卡里 1, 凡妮莎·李 1, 大卫·E·莱布 7, 冉晨 8, 田中喜树 4, 阿曼达·G·梅森 9, 多米尼克·莱维斯克 2, 马林·汗 1, 莫特扎利·拉扎吉 10, 坦尼亚·普拉索拉瓦 5, 斯特拉·兰尼 5, 佐藤（Nozomu Sato） 5, 玛丽·克里斯汀·卡隆 11, Gagan B Panigrahi公司 5, 王培祥 5, 瑞秋·刘 5, 阿图罗·洛佩斯·卡斯特尔 12, Jean-Yves Masson女士 11, 勒奈特·蒂佩特 13, 克林顿·特纳 14, 玛丽亚·斯皮斯 10, 阿尔伯特·拉斯帕达 15, 埃里克·坎波斯 1, 莫里斯·A·柯蒂斯 16, 弗朗索瓦·米歇尔·博伊斯维特 2, 理查德·L·M·福尔 16, 贝弗利·戴维森 7, 中村正彦 17, 冈泽Hitoshi Okazawa 4, 马克·S·沃尔德 10, 克里斯托弗·皮尔逊 18
附属公司
- 1遗传与基因组生物学，加拿大安大略省多伦多市儿童医院；分子遗传学，加拿大安大略省多伦多市多伦多大学。
- 2加拿大魁北克省舍布鲁克市舍布鲁克大学免疫学和细胞生物学。
- 三发育生物学和再生医学中心，华盛顿大学医学院，圣路易斯，密苏里州，美国。
- 4神经病理学，医学研究所，东京医学和牙科大学，日本东京。
- 5遗传与基因组生物学，加拿大安大略省多伦多市儿童医院。
- 6加拿大安大略省多伦多市多伦多大学结构基因组学联合会；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学药理学和毒理学系M5S 1A8。
- 7宾夕法尼亚大学病理学和实验医学，费城，PA 19146，美国。
- 8美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院血液学和肿瘤学分部儿科。
- 9人类遗传学，荷兰莱顿大学医学中心。
- 10美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院生物化学与分子生物学。
- 11加拿大魁北克省拉瓦尔大学癌症研究中心分子生物学、医学生物化学和病理学肿瘤科CHU de Que bec-UniversitéLaval。
- 12西班牙巴伦西亚巴伦西亚大学BIOTECMED。
- 13新西兰奥克兰奥克兰大学心理学院；新西兰奥克兰大学大脑研究中心。
- 14新西兰奥克兰市奥克兰市立医院LabPlus解剖病理学。
- 15美国加州大学欧文医学院病理学与实验医学、神经病学和生物化学；美国加州大学欧文分校神经生物学与行为学院；加利福尼亚大学神经治疗中心，美国加利福尼亚州欧文市欧文，邮编92697。
- 16新西兰奥克兰奥克兰大学大脑研究中心；新西兰奥克兰，奥克兰大学，解剖学和医学成像。
- 17神经病学，大阪大学医学研究生院，日本大阪。
- 18遗传与基因组生物学，加拿大安大略省多伦多市儿童医院；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学结构基因组学联合会，邮编：M5G 1L7。电子地址：cepearson.sickkids@gmail.com。
剪贴板中的项目
摘要
重复DNA束的扩张会导致70多种疾病，而大脑中持续的扩张会加剧疾病。在扩增突变过程中，单链DNA（ssDNA）形成滑移DNA。我们发现，在亨廷顿病和脊髓小脑共济失调1型（SCA1）患者的大脑中，ssDNA-结合复合体典型复制蛋白A（RPA1、RPA2和RPA3）和选择性RPA（RPA 1、RPA3和灵长类特异性RPA4）上调。RPA和Alt-RPA的蛋白质相互作用体揭示了独特和共享的伙伴，包括CAG不稳定性和疾病表现的修饰物。RPA增强了体外融合、FAN1切除和滑动CAG的修复，并防止人类细胞中CAG的扩增。SCA1小鼠大脑中RPA的过度表达消融了扩张，同时ATXN1聚集减少，大脑DNA损伤减少，神经元形态改善，运动表型得到挽救。相反，Alt-RPA抑制CAG的融化、FAN1切除和修复，并促进CAG的扩张。这些发现表明两种RPA之间存在功能性相互作用，其中Alt-RPA可能拮抗RPA对疾病相关重复扩增的抑制，这可能扩展到其他DNA过程。
关键词：替代复制蛋白A（Alt-RPA）；生物识别蛋白相互作用组；DNA修复（FAN1、MSH2、MSH3、MSH6、HTT）；亨廷顿病；RPA1、RPA2、RPA3、RPA4；复制蛋白A（RPA）；脊髓小脑共济失调1型（SCA1）；滑动-DNA；串联重复扩张；三核苷酸CAG重复扩增。
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