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.2021年2月5日；13（2）：e12105。
doi:10.15252/emm.202012105。 Epub 2020年12月28日。

层粘连蛋白B1的神经元类型特异性增加与亨廷顿病的核功能障碍有关

拉斐尔·阿尔卡拉-维达 1 2 三, 玛尔塔·加西亚-福恩 1 2 三, 卡拉·卡斯塔尼·普莱德瓦尔 1 2 三, 乔迪·克鲁斯·蒙库尼尔 1 2 三, 伊藤洋子 4, 恩里克·布兰科 5, Arantxa Golbano公司 1 2 三, 基里安·克雷斯皮-巴斯克斯 1 2 三, 阿莱德·帕里 6, 盖·斯莱特 4, 萨米思·萨马拉吉瓦 7, 桑德拉·佩罗 8, 卢西亚诺·迪克罗斯 5 9 10, 成田正史 4, 埃丝特·佩雷斯-纳瓦罗 1 2 三
附属公司

层粘连蛋白B1的神经元类型特异性增加与亨廷顿病的核功能障碍有关

拉斐尔·阿尔卡拉-维达等。 EMBO分子医学. .

摘要

层粘连蛋白是核功能的关键蛋白质。在这里，我们提供了新的证据表明，增加的层粘连蛋白B1水平有助于亨廷顿病（HD）的病理生理学，这是一种CAG重复相关的神经退行性疾病。通过荧光激活核悬浮成像，我们发现纹状体中等大小棘状神经元和CA1海马神经元的细胞核显示出增加的层粘连蛋白B1水平，这与核形态改变和核质转运中断有关。此外，ChIP序列分析显示海马细胞核中的层粘连相关染色质结构域发生改变，并伴有染色质可及性和转录失调的改变。支持层粘连蛋白B1的改变在突变体亨廷顿蛋白介导的神经退行性变中起到因果作用，通过白桦酸给药使R6/1 HD小鼠模型海马层粘连蛋白质B1水平药理学正常化，恢复了核内稳态，并预防了运动和认知功能障碍。总之，我们的工作点增加了层粘连蛋白B1水平，这是HD的一种新的致病机制，并为其干预提供了一个新的靶点。

关键词：小伙子；R6/1小鼠；染色质可及性；核形态；核渗透性。

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数字

图1
图1。在R6/1小鼠脑中，层粘连蛋白B1和层粘连蛋白质B2有不同程度的增加
通过Western blot分析R6/1小鼠在疾病进展的不同阶段（w:周）及其相应的对照组（WT:野生型室友）中的层粘连蛋白B1和层粘连蛋白质B2。

  1. 纹状体层粘连蛋白B1的定量和代表性免疫印迹（8周、12周和20周：N个两种基因型均为6；30瓦：N个=WT和R6/1小鼠分别为4和5），海马（8w:N个WT和R6/1小鼠分别为8和6；12周：N个WT和R6/1小鼠分别为7和6；20周：N个WT和R6/1小鼠分别为5和6；30周：N个=WT和R6/1小鼠分别为8和5）和皮层（8w:N个WT和R6/1小鼠分别为5和4；12周和20周：N个两种基因型均为6；30周：N个=WT和R6/1小鼠分别为6和5）。

  2. 纹状体层粘连蛋白B2的定量和代表性免疫印迹（8周、12周和20周：N个两种基因型均为6，30w：N个=5，两种基因型），海马（8w:N个WT和R6/1小鼠分别为8和6；12周：N个=WT和R6/1小鼠分别为6和7；20周：N个两种基因型均为5；30周：N个=WT和R6/1小鼠分别为8和5）和皮层（8w和12w：N个两种基因型均为6；20周：N个两种基因型均为5；30瓦：N个=WT和R6/1小鼠分别为8和5）。

数据信息：数据表示为控件的百分比。每个点对应于单个样本的值。条形代表平均值±SEM*P（P） < 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）与WT小鼠（双尾未配对Student’s吨‐测试）。采用Tubulin作为负荷控制。完全正确P（P）值见附录表S3。可在线获取此图的源数据。
图EV1
图EV1。R6/1小鼠大脑中的层粘连蛋白A和层粘连蛋白质C水平发生了不同的变化
通过Western blot分析R6/1小鼠在疾病进展不同阶段（W：周）及其相应对照组（WT：野生型室友）纹状体、海马和皮层中的层粘连蛋白A和层粘连蛋白质C的水平。每个点对应于单个样本的值。条形代表平均值±SEM*P（P）与WT小鼠（双尾未配对Student’s吨‐测试）。完全正确P（P）值见附录表S4。显示了具有代表性的免疫印迹。采用Tubulin作为负荷控制。纹状体：8周和12周：N个两种基因型均为6；20周：N个两种基因型均为5；30周：N个=6，对于WT和N个R6/1小鼠为5。海马：8周：N个=WT和N个=R6/1小鼠为6；12周：N个两种基因型均为7；20瓦：N个=WT为5，且N个=R6/1小鼠为6；30周：N个=WT和N个R6/1小鼠为5。层压板A皮层：8w：N个=5，对于两种基因型，层粘连蛋白CN个=WT和N个=R6/1小鼠为6；12周和20周：N个两种基因型均为6；30瓦：N个=6，对于WT和N个R6/1小鼠为4。可在线获取此图的源数据。
图EV2
图EV2。HD患者大脑中的层粘连蛋白B1和层粘连蛋白质B2有不同程度的增加
在疾病进展的不同阶段（I‐IV：Vonsattel分级）及其相应的对照组（CTL：未受影响个体），通过Western blot分析人类壳核、海马和皮层中的层粘连蛋白B1和层粘连蛋白质B2。

  1. 层粘连蛋白B1的定量和代表性免疫印迹。壳核：CTLN个 = 14; VS I‐IIN个 = 4; VS三‐四N个 = 7; 海马：CTLN个 = 9; VS I‐IIN个 = 4; VS三‐四N个 = 8; 皮层：CTLN个 = 8; VS I‐IIN个 = 4; VS三‐四N个 = 4.

  2. 层粘连蛋白B2的定量和代表性免疫印迹。壳核：CTLN个 = 15; VS I‐IIN个 = 4; VS三‐四N个 = 7; 海马：CTLN个 = 6; VS I‐IIN个 = 4; VS三‐四N个 = 4; 皮层：CTLN个 = 8; VS I‐IIN个 = 3; VS三‐四N个 = 4.

数据信息：数据表示为控件的百分比。每个点对应于单个样本的值*P（P） < 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）与CTL相比<0.001（双尾未配对学生吨‐测试）。采用Tubulin作为负荷控制。完全正确P（P）值见附录表S4。可在线获取此图的源数据。
图EV3
图EV3。PKCδ基因敲除增加纹状体细胞层粘连蛋白B1水平

  1. STHdh公司第7季度/第7季度细胞转染PKCδ或打乱siRNA，转染24小时后通过Western blot检测PKCδ水平。图中显示了量化（加扰N个=5和siRNA PKCδN个 = 5). 显示了一个具有代表性的免疫印迹。

  2. STHdh公司第7季度/第7季度转染细胞后24小时，用打乱或PKCδsiRNA加N‐mHtt‐CFP转染细胞，并用免疫细胞化学分析层粘连蛋白B1的强度。图中显示了量化(N个 = 3; 每个细胞培养和条件下平均检查20个细胞核）。

  3. STHdh中显示层粘连B1强度的代表性图像第7季度/第7季度与N‐mHtt‐CFP（绿色）和PKCδsiRNA或干扰siRNA共转染的细胞。比例尺10µm。

  4. 通过简单线性回归确定12周和30周龄WT（黑圈）和R6/1（暗方）小鼠纹状体和海马中PKCδ和层粘连蛋白B1蛋白水平之间的相关性。使用R‐平方进行分析。斜率显著非零，如下所示*P（P） < 0.05; ***P（P） < 0.01. 纹状体：12周：N个两种基因型均为6；30周：N个=4和N个WT和R6/1小鼠分别为5。海马：12周：两种基因型N=7；30周：N个=6和N个WT和R6/1小鼠分别为4。

数据信息：在图形中，每个点对应于单个样本的值。条形代表平均值±SEM*P（P）分别与（A）和（B）中的加扰或加扰+N‐mHtt‐CFP相比<0.05（双尾未配对学生吨‐测试）。完全正确P（P）值见附录表S4。可在线获取此图的源数据。
图2
图2。拉明B1在R6/1小鼠纹状体和HD患者壳核中的分布

  1. 通过结合抗层粘连蛋白B1（红色）和抗NeuN（绿色）抗体对小鼠脑组织进行免疫组织化学处理。显示30周龄野生型（WT）和R6/1小鼠纹状体中层粘连蛋白B1分布的代表性图像（最大Z投影）。黄色箭头表示层粘连B1和NeuN之间的共定位，白色箭头表示NeuN阴性层粘连B1-阳性细胞核。低倍率和高倍率的比例尺分别为50和25µm。

  2. 用免疫组织化学方法分析了壳核层蛋白B1的分布。将抗层粘连蛋白B1的抗体（红色）与DAPI Fluoromount‐G（蓝色）结合以标记细胞核。代表性图像显示了层粘连蛋白B1在疾病不同阶段的非受累个体（CTL）和HD患者壳核中的分布（VS II‐IV：Vonsatel分级）。黄色和白色箭头分别表示MSN和胶质细胞。低倍率和高倍率的比例尺分别为50和20µm。

  3. 应用免疫组织化学方法分析HD患者壳核层粘连蛋白B1的分布。抗层粘连蛋白B1抗体（红色）与抗GFAP抗体（绿色）结合，细胞核用DAPI荧光标记G（蓝色）。典型图像显示了Vonsattel III级层粘连蛋白B1的分布。黄色箭头表示MSN，白色箭头表示GFAP阳性细胞。比例尺10µm。

图EV4
图EV4。30周龄R6/1小鼠纹状体核形态的改变

  1. 使用ImageJ显示分析的不同步骤的代表性图像，从Z堆栈投影到核分割。

  2. 显示野生型（WT，N个=3）和R6/1(N个=3）小鼠纹状体细胞核。每个样本平均检查400个细胞核。条形代表平均值±SEM**P（P）<0.01和*P（P）与WT小鼠（双尾未配对Student’s吨‐测试）。完全正确P（P）值见附录表S4。

可在线获取此图的源数据。
图3
图3。拉明B1在R6/1小鼠海马的分布
30周龄野生型（WT）和R6/1小鼠的海马切片用抗层粘连蛋白B1抗体（红色）标记，抗GFAP抗体（绿色）标记，细胞核用DAPI荧光G（蓝色）标记。

  1. 显示层粘连蛋白B1分布的典型图像。在左侧，显示最大Z投影的图像。比例尺150µm。小图像对应CA1和DG放大图像，显示独立的DAPI、GFAP和层粘连B1通道，并合并代表性共焦Z叠加图像。比例尺50µm。

  2. 左侧代表性图像显示了层粘连蛋白B1在WT和R6/1小鼠CA-1海马神经元细胞核中沿不同Z轴平面的分布（1-6）。右侧是使用ImageJ生成的Z堆栈共焦图像的3D重建。比例尺20µm。

图4
图4。R6/1小鼠纹状体MSN和海马CA-1神经元的层粘连蛋白B1水平增加和核形态改变
分别用FANSI和免疫组织化学方法分析30周龄野生型（WT）和R6/1小鼠纹状体和海马的特定神经元核以及HD患者壳核中的层蛋白B1水平和形态。

  1. 图表显示了小鼠纹状体MSN细胞核（Ctip2+/NeuN+）中不同参数的量化。N个两种基因型均为4。每个样本平均分析5000个细胞核。显示了具有代表性的图像。比例尺7µm。

  2. 图表显示了小鼠纹状体中间神经元（Ctip2‐/NeuN+）不同参数的量化。N个两种基因型均为4。每个样本平均分析5000个细胞核。显示了具有代表性的图像。比例尺7µm。

  3. 图中显示了30周龄R6/1小鼠纹状体神经元核中含有（mHtt+）或不含（mHtt−）核内含物的层粘连蛋白B1强度和圆形度的量化。N个 = 6. 用EM48抗体标记mHtt包涵体。显示了具有代表性的图像。比例尺7µm。

  4. 显示HD患者在疾病不同阶段（VS:Vonsattel分级）壳核MSN细胞核中的层粘连B1强度和圆形度的图表以及相应的对照组（CTL：未受影响个体）。N个=CTL为6，N个VS I‐II=3，以及N个VS III‐IV=4。每个样本平均检查50个细胞核。显示了具有代表性的图像（最大Z投影）。比例尺7µm。

  5. 图表显示了海马CA1（Ctip2+/Prox1−）和DG（Ctip2+/Prox1+）神经元核中不同参数的量化。N个=每个基因型4个。显示了具有代表性的图像。比例尺7µm。

数据信息：每个点对应于单个样本的值。条形代表平均值±SEM。（A‐C）和（E）中的数据由双尾非配对学生的吨‐测试*P（P） < 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）与相应对照组相比<0.001。采用单因素方差分析（ANOVA）和Tukey’s分析（D）中的数据事后（post-hoc）测试*P（P）与CTL相比<0.05；# P（P）与VS I‐II相比，<0.05。完全正确P（P）值见附录表S3。可在线获取此图的源数据。
图5
图5。初级纹状体神经元Lamin B1过度表达改变核形态
用过度表达层粘连蛋白B1的载体（mApple‐LB1）或空载体（m苹果‐C1）转染初级纹状体神经元，转染24小时后通过免疫细胞化学对层粘连肽B1的强度和核循环进行检测。

  1. 图表显示了层粘连B1强度和圆度的量化。N个 = 3. 每个培养物中平均检测12个细胞核。数据表示为控件的百分比。条形代表平均值±SEM*P（P）<0.05和**P（P）与mApple‐C1对照神经元（双尾非配对Student’s吨‐测试）。完全正确P（P）值见附录表S3。

  2. 典型图像显示转染mApple‐C1或mApple∙Lamin B1的初级纹状体神经元均为红色。神经元细胞核用DAPI荧光染色-G（蓝色）。拉明B1显示为白色。比例尺10µm。

可在线获取此图的源数据。
图6
图6。R6/1小鼠纹状体MSN和海马CA1神经元核的核渗透性改变
  1. A类

    显示FRAP测量核渗透率所遵循的实验方法的方案。

  2. B–D类

    30周龄野生型（WT）和R6/1小鼠纹状体MSN、CA1和DG神经元核的核渗透性。（B和C）N个每种情况=4；（D）N个每种情况=5。每个样本平均分析25个细胞核。

数据信息：在图形中，每个点对应于单个样本的值。条形代表平均值±SEM*P（P）与WT小鼠（双尾未配对Student’s吨‐测试）。完全正确P（P）值见附录表S3。可在线获取此图的源数据。
图7
图7。野生型和R6/1小鼠海马中的层蛋白B1染色质结合

  1. UCSC基因组浏览器捕获野生型（WT LAD）和R6/1（R6/1 LAD）小鼠中发现的层粘连蛋白B1 ChIP‐seq信号（log（LB1/Input））和LAD，以及NPC层粘连肽B1 DamID（顶部）。黑色箭头突出显示了WT和R6/1小鼠ChIP‐seq数据之间已识别LAD的差异。LAD大小的箱形图（对数10（LAD大小+1））和LAD评分（log10（LAD得分+1）），由EDD（底部）从WT获得(N个=3）和R6/1(N个=3）层粘连蛋白B1 ChIP‐seq数据。臀部，海马。方框的底部和顶部是第一和第三个四分位数，其中的线表示中间值。晶须表示距离中值的四分位范围（IQR）的1.5倍以内的间隔。

  2. 野生型（WT，N个=3）和R6/1(N个=3）小鼠海马（顶部）。层粘连蛋白B1的Metaprofile和输入数据集表示WT和R6/1小鼠普通LAD内的读取密度（底部）。

  3. 在野生型（WT LADs）和R6/1（R6/1 LADs）小鼠中发现的层粘连蛋白B1 ChIP‐seq信号（log（LB1/Input））LADs的UCSC基因组浏览器捕获；EDD识别的常见（绿色）、野生型（WT）特定（WT规格LAD，红色）和R6/1特定（R6/1规格LAD、蓝色）LAD（顶部，WT(N个=3），R6/1(N个 = 3)). 黑色箭头突出显示了R6/1小鼠中未发现的WT特定LAD。平均大小的方框图（对数10（LAD大小+1））用于普通、WT特定和R6/1特定LAD（右）。方框的底部和顶部是第一和第三个四分位数，其中的线表示中间值。晶须表示距离中值的四分位范围（IQR）的1.5倍以内的间隔。

  4. 普通野生型（WT，N个=3）特定（规范）和R6/1(N个=3）特定LAD（对数10海马体（臀部；左侧）（LB1/输入读数+1）。重要柱状图（Benjamini调整后P（P）值<0.05）DAVID中的生物过程术语，用于常见和WT特异性LAD中的基因（右）。DAVID使用改进的Fisher精确检验和Benjamini多重校正检验估计基因期限富集。横线表示–log10（本杰米尼的调整P（P）价值）。完全正确P（P）值见附录表S3。

  5. 代表性免疫印迹显示30周龄野生型（WT，N个=7）和R6/1(N个=7）小鼠。TBP、TATA结合蛋白。

可在线获取此图的源数据。
图8
图8。R6/1小鼠海马染色质可及性和基因表达分析

  1. 显示ATAC‐seq技术主要步骤的方案。

  2. UCSC野生型（WT，N个=3）和R6/1(N个=3）小鼠海马ATAC‐seq数据，海马H3K9ac和未改变，在R6/1关闭，在R6/1可访问检测区域打开（左）Tuba1α,Gabra2α、和直径x2基因位点。蓝色箭头（在R6/1中闭合）和红色箭头（在R6/1中打开）表示不同的可访问区域。重要柱状图（Benjamini调整后P（P）‐value<0.05）DAVID中与染色质可及性区域减少（右上）或增加（右下）相关的基因的生物学过程术语。DAVID使用改进的Fisher精确检验和Benjamini多重校正检验估计基因长期富集。横线表示–log10（本杰米尼的调整P（P）价值）。完全正确P（P）值见附录表S3。

  3. 显示平均基因表达的方框图（log10（FPKMs+1）用于上调或下调基因（调整P（P）‐R6/1中的值<0.001，|FC |>2）(N个=9）与重量(N个=9）小鼠（左）。方框的底部和顶部是第一和第三个四分位数，其中的线表示中间值。晶须表示距离中值的四分位范围（IQR）的1.5倍以内的间隔。显示表达式配置文件的热图（log10（FPKMs+1））基因上调或下调（调整P‐值<0.001，|FC |>2，N个=9）在R6/1小鼠（中等）中。基因按表达程度排序。色阶中的数字表示基因表达值和颜色之间的对应关系。显示平均TSS染色质可及性的方框图（log10（ATAC读数为+1），N个=3）基因上调或下调（调整P（P）‐值<0.001，|FC |>2，N个=9）在R6/1与WT小鼠海马体中（右侧）。完全正确P（P）值见附录表S3。方框的底部和顶部是第一个和第三个四分位数，其中的线表示中位数。胡须表示距离中位数在四分位间距（IQR）1.5倍以内的间距。

  4. R6/1中与差异可及区域相关的基因的平均基因表达（封闭或开放区域FPKMs/不变区域FPKMs）(N个=9）与重量(N个=9）只小鼠（经调整P（P）‐值<0.05，N个 = 3). 每个点对应于单个样本的值。数据显示为平均值±SEM*P（P）与WT小鼠（双尾未配对Student’s吨‐测试）。完全正确P（P）值见附录表S3。

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图9
图9。染色质可及性、基因表达和层粘连B1染色质结合相互关系

  1. 平均表达式的方框图（log10（FPKMs+1）），用于野生型（WT，N个=3）小鼠（左）。WT小鼠中所有基因（中间）和LAD基因（右侧）生成的子列表（1-5）之间的基因分布饼图。方框的底部和顶部是第一和第三个四分位数，其中的线表示中间值。晶须表示距离中值的四分位范围（IQR）的1.5倍以内的间隔。

  2. 常见和野生型（WT，N个=3）WT的特定LAD(N个=9）和R6/1(N个=9）小鼠。每个点对应于单个样本的值。数据显示为平均值±SEM*P（P）与WT小鼠（双尾未配对Student’s吨‐测试）。完全正确P（P）值见附录表S3。

  3. 常见和野生型（WT，N个=3）WT的特定LAD(N个=3）和R6/1(N个=3）小鼠。每个点对应于单个样本的值。数据显示为平均值±SEM。采用Wilcoxon–Mann–Whitney检验进行统计分析。完全正确P（P）值见附录表S3。

  4. Venn图显示了在常见和野生型（WT）特异性LAD区域中发现的基因总数（左）。条形图显示了在常见和WT特异性LAD区域中发现的上调和下调基因的数量，仅根据调整P（P）‐值（调整后P（P）‐值<0.001）或额外的折叠变化（调整P‐值<0.001，|FC |>2），从deseq2差异表达分析中获得（参见方法）。

  5. UCSC野生型（WT，N个=3）和R6/1(N个=3）小鼠海马ATAC‐seq数据，层粘连蛋白B1 ChIP‐seqWT（log（Lb1 ChIP/输入））(N个=3）和R6/1(N个=3）小鼠海马、海马H3K9ac、CTCF和WT小鼠海马的H3K9 me3福斯轨迹（左）。增强区域（E1‐E5）用箭头表示。层粘连蛋白B1富集的方框图（对数10（Lb1 ChIP/输入）），用于R6/1染色质可及性不变、减少（R6/1关闭）和增加（R6/1打开）的区域(N个=3）小鼠海马*P（P）与WT相比<0.05(N个=3）小鼠（Wilcoxon–Mann–Whitney试验）。完全正确P（P）值见附录表S3。方框的底部和顶部是第一和第三个四分位数，其中的线表示中间值。晶须表示距离中值的四分位范围（IQR）的1.5倍以内的间隔。

数据信息：在所有图表中，条形代表平均值±SEM，每个点对应于单个样本的值。统计分析采用单向方差分析，然后采用Bonferroni的事后检验，但在（D）中，数据分析采用双向方差分析，随后采用Bonferoni的事后（post-hoc）测试。完全正确P（P）值见附录表S3。可在线获取此图的源数据。
图10
图10。白桦酸慢性治疗改善R6/1小鼠的认知功能并调节海马和皮层的层粘连蛋白B1水平
  1. A类

    对野生型（WT）和R6/1小鼠进行行为、生化和组织病理学分析的时间表，以评估白桦酸（BA）给药的效果。w、 周；AR，加速旋转。

  2. B、 C类

    图表显示了治疗5周后（B）NOLT和（C）NORT中探索每个物体的时间占总探索时间的百分比（Veh，载体；BA，白桦酸；WT，野生型）****P（P）与相应的旧位置/对象相比<0.0001。WT车辆N个 = 13; R6/1车辆N个 = 10; R6/1+BAN个 = 10.

  3. D类

    治疗7周后对加速旋转棒进行评估**P（P）<0.01和***P（P）与载体处理的野生型（WT）小鼠相比，<0.001；# P（P）与经溶媒处理的R6/1小鼠相比，<0.05。WT车辆N个 = 13; R6/1车辆N个 = 9; R6/1+BAN个 = 9.

  4. E类

    通过Western blot分析纹状体（WT vehN个 = 10; R6/1车辆N个 = 6; R6/1+BAN个=7），海马（WT车辆N个 = 12; R6/1车辆N个 = 8; R6/1+BAN个=7）和皮层（WT-vehN个 = 11; R6/1车辆N个 = 6; R6/1+BAN个=7）治疗12周后*P（P） < 0.05, **P（P）与经溶媒处理的野生型（WT）小鼠和# P（P）与经溶媒处理的R6/1小鼠相比，<0.05。显示了每个治疗组的层粘连蛋白B1和α微管蛋白（作为负荷控制）的代表性免疫印迹。

  5. F类

    治疗12周后，用FANSI分析野生型（WT）和R6/1小鼠海马CA1神经元核的层蛋白B1强度和核形态*P（P）与经溶媒处理的WT小鼠相比，<0.05*P（P）与经溶媒处理的WT小鼠相比，<0.05。拉明B1强度：WT车N个 = 6; R6/1车辆N个 = 5; R6/1+BAN个 = 4; 层压板B1圆度：WT车辆N个 = 6; R6/1车辆N个 = 5; R6/1+BAN个 = 5.

  6. G公司

    治疗12周后，用FRAP分析海马CA1神经元细胞核的通透性*P（P）与经溶媒处理的野生型（WT）小鼠相比，<0.05。WT车辆N个 = 4; R6/1车辆N个 = 5; R6/1+BAN个 = 6.

数据信息：在所有图表中，条形代表平均值±SEM，每个点对应于单个样本的值。统计分析采用单向方差分析，然后采用Bonferroni的事后检验，但在（D）中，数据分析采用双向方差分析，随后采用Bonferoni的事后（post-hoc）测试。完全正确P（P）值见附录表S3。可在线获取此图的源数据。
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物质