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.2020年1月；16(1):38-51.
doi:10.1080/15548627.2019.1635384。 Epub 2019年7月9日。

IBD自噬、肠道菌群和炎症反应之间相互作用的新见解

阿纳伊斯·拉拉比 1, 尼古拉斯·巴尼奇 1, Hang Thi Thu Nguyen先生 1
附属公司
审查

IBD中自噬、肠道微生物群和炎症反应之间相互作用的新见解

阿纳斯·拉拉比等。 自噬. 2020年1月.

摘要

炎症性肠病（IBD）研究的最大挑战之一是了解宿主基因组成和肠道微生物群之间共生关系的改变如何在特定环境因素的影响下导致慢性肠道炎症。全基因组关联研究以及随后的功能研究已经确定了许多自噬基因在IBD中的作用，尤其是在克罗恩病中。研究使用在体外和体内除人类临床研究外，模型显示自噬对于维持肠道内环境稳定、肠道生态调节、适当的肠道免疫反应和抗菌保护至关重要。本文综述了功能失调的自噬导致肠道上皮功能紊乱、肠道失调、Paneth细胞抗菌肽分泌缺陷、内质网应激反应和对病原菌异常免疫反应等机制的最新研究进展。更好地了解自噬在IBD发病机制中的作用，可以更好地对IBD表型进行亚分类，并为疾病管理提供新的方法。缩写：AIEC：粘附无创大肠杆菌; AMPK：AMP激活的蛋白激酶；ATF6：激活转录因子6；ATG：自噬相关；Atg16l1[ΔIEC]鼠标：鼠标附件16l1肠上皮细胞特异性耗竭；附件16l1[HM]小鼠：小鼠变形附件16l1表达；BCL2:B细胞白血病/淋巴瘤2；BECN1:beclin 1，自噬相关；CALCOC2:钙结合和卷曲-卷曲结构域2；CASP：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶；CD：克罗恩病；CGAS：环状GMP-AMP合成酶；CHUK/IKKA：保守的螺旋-环-螺旋普遍存在激酶；CLDN2：克劳丁2；DAPK1：死亡相关蛋白激酶1；DC：树突状细胞；DSS：右旋糖酐硫酸钠；EIF2A：真核翻译起始因子2A；EIF2AK：真核翻译起始因子2α激酶；ER：内质网；ERBIN：Erbb2相互作用蛋白；ERN1/IRE1A:ER至细胞核信号1；FNBP1L：甲酸结合蛋白1样；FOXP3：叉头箱P3；GPR65：G蛋白偶联受体65；GSK3B：糖原合成酶激酶3β；IBD：炎症性肠病；IECs：肠上皮细胞；干扰素：干扰素；IL：白细胞介素；IL10R：白细胞介素10受体；IRGM：免疫相关GTPase M；ISC：肠干细胞；LAMP1：溶酶体相关膜蛋白1；LAP：LC3-相关吞噬作用；MAP1LC3B：微管相关蛋白1轻链3β；LPS：脂多糖；LRRK2：富含亮氨酸重复激酶2；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；MHC：主要组织相容性复合体；MIF：巨噬细胞迁移抑制因子；MIR/miRNA:microRNA；MTMR3：肌管蛋白相关蛋白3；MTOR：雷帕霉素激酶的机制靶点；MYD88：髓系分化初级反应基因88；NLRP3:NLR家族，含吡啶结构域3；NOD2：含2的核苷酸结合寡聚结构域；NPC：尼曼病C型；NPC1:NPC细胞内胆固醇转运蛋白1；OMVs：外膜囊泡；OPTN：视神经蛋白；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PRR：模式识别受体；PTPN2：蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体2型；PTPN22：蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体22型（淋巴样）；PYCARD/ASC：包含PYD和CARD域；RAB2A:RAB2A，RAS癌基因家族成员；RELA：v-rel网状内皮增生症病毒致癌基因同源物A（禽）；RIPK2：受体（TNFRSF）-相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶2；ROS：活性氧物种；单核苷酸多态性；SQSTM1：隔离体1；TAX1BP1:Tax1结合蛋白1；Th:T助手1；TIRAP/TRIF:toll白细胞介素1受体（TIR）结构域包含衔接蛋白；TLR：toll样受体；TMEM173/STING：跨膜蛋白173；TMEM59：跨膜蛋白59；TNF/TNFA：肿瘤坏死因子；Treg：调节性T；TREM1：髓系细胞1上表达的触发受体；UC：溃疡性结肠炎；ULK1:unc-51样自噬激活激酶1；野生型：野生型；XBP1：X盒结合蛋白1；XIAP：细胞凋亡的X-连锁抑制剂。

关键词：自噬；免疫反应；炎症性肠病；肠内稳态；肠道菌群；微生物感染。

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数字

图1。
图1。
自噬在维持肠道内稳态中的作用以及缺陷自噬可能导致CD形成的潜在机制。在肠上皮：（A）自噬调节上皮屏障功能通过溶酶体介导的CLDN2降解。功能失调自噬导致CLDN2水平增加，并与肠通透性增加相关[10,11]。（B） 自噬缺陷导致肠道失调，IgA包被细菌数量增加[26,27,32]。（C） 通过促进线粒体内稳态，自噬保护IECs免受细胞死亡，并防止Paneth细胞丢失[15,16]。MIR346公司在内质网应激下诱导，增强GSK3B公司翻译，有利于BCL2和BECN1之间的分离。因此，这会激活有丝分裂，从而降低活性氧水平[41]。ROS介导的NLRP3炎性体激活导致CASP1激活，随后产生IL18和IL1B，也被EIF2AK4诱导的氨基酸饥饿时的有丝分裂抑制[63]。功能失调的自噬导致受损线粒体和活性氧的积累，增加炎症小体的激活和炎症[63]，并加重活性氧诱导的细胞死亡[41]。（D） NOD2在细菌进入位点的质膜上招募ATG16L1，启动自噬。IRGM与NOD2的结合促进了IRGM的泛素化和核心自噬机制的组装，促进了排他性[76]。自噬相关风险变体导致自噬缺陷和细胞内细菌清除受损。（E） IECs中NOD和TNF受体的刺激激活CHUK，CHUK磷酸化ATG16L1，导致其稳定，从而防止炎症期间内质网应激。CHUK失活无法稳定ATG16L1，因此被CASP3降解，增加内质网应激[47]。（F） 在Paneth细胞中，NOD2对共生菌的激活导致LRRK2、RIPK2和RAB2A向致密核心囊泡募集，这是一个分离和分泌溶菌酶和其他抗菌肽所需的过程。功能失调的NOD2或LRRK2导致溶酶体介导的溶菌酶降解[21,22]。（G） 在Paneth细胞感染侵袭性细菌期间，ER-Golgi分泌途径受损，溶菌酶分泌通过分泌性自噬。这一过程需要内质网应激介导的Paneth细胞中的EIF2AK3-EIF2A激活和DC中的TLR-MYD88激活，以促进3型固有淋巴细胞分泌IL22。自噬缺陷的Paneth细胞不能分泌溶菌酶通过分泌性自噬[23]。（H） 在Paneth细胞内质网应激期间，ERN1被招募到自噬体通过它与OPTN相互作用，因此被自噬降解。在内质网应激期间，由于自噬缺陷导致ERN1聚集物清除受损，从而导致小鼠内质网压力增加和自发性CD样跨壁性回肠炎[44]。（一） 在肠干细胞中，自噬限制活性氧的积累，抑制其分化，使上皮再生。自噬缺陷导致活性氧积聚和上皮再生受损[57]。（J） 在巨噬细胞中，对驱动TIRAP依赖性炎症的TLR4激活的反应是，自噬被激活以控制TIRAP的周转并限制IFNB1的产生。自噬缺陷导致TIRAP积累，随后增加IFNB1的产生[83]。作为对TLR4激活的反应，NFKB激活NLRP3、IL1B前体和SQSTM1的表达[67]。SQSTM1促进有丝分裂以防止NLRP3炎性体激活，从而抑制IL1B的产生[67]。IRGM还通过阻止NLRP3的组装和介导炎症小体成分的选择性自噬降解来限制NLRP3炎症小体的激活[68]。自噬缺陷导致功能失调的线粒体和活性氧的积累，增强NLRP3炎性体的激活，随后IL1B的产生。（K） 在树突状细胞中，自噬降解细胞内病原体并参与抗原向T细胞的递呈，以诱导适应性免疫反应。EIF2AK4诱导的有丝分裂抑制ROS介导的NLRP3炎性体激活，降低IL18和IL1B的产生[63]。自噬缺陷会导致细菌清除和抗原提呈受损，从而损害T细胞的活化[92]。T细胞活化由与LC3结合并诱导自噬的自噬受体TAX1BP1支持，提供关键氨基酸，激活MTORC1复合物并诱导活化T细胞的代谢转变[99]。自噬的改变损害T细胞的代谢转换和增殖，导致CD4数量减少+和CD8+T细胞，记忆受损CD8+T细胞发育，Treg细胞存活率降低，Th2和Th17反应增加[91,93–99]。（左）脆弱拟杆菌肠道微生物群通过DC识别的OMV分泌免疫调节分子通过TLR2，通过NOD2和ATG16L1激活LAP并诱导FOXP3+Treg细胞，产生IL10，从而限制CD4+T细胞介导的炎症反应[101102]。具有自噬相关风险变体的DC无法通过FOXP3诱导IL10的产生+Treg细胞对脆弱拟杆菌-衍生OMV[101102]。
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