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.2014年3月；137（第3部分）：834-48。
doi:10.1093/brain/awt367。 Epub 2014年1月28日。

在散发性帕金森病中，葡萄糖脑苷酶减少与α-突触核蛋白增加相关

凯伦·墨菲 1, 阿曼达·M·吉斯伯斯, 萨拉·K·阿伯特, 纳希德·塔耶比, Woojin S Kim先生, 埃伦·西德兰斯基, 安东尼·库珀, 布雷特·加纳, 格伦达·M·哈利迪
附属公司

在散发性帕金森病中，葡萄糖脑苷酶减少与α-突触核蛋白增加相关

凯伦·墨菲等。 大脑. 2014年3月.

摘要

GBA1（编码溶酶体葡萄糖脑苷酶的基因）的杂合突变是帕金森病最常见的已知遗传危险因素。在帕金森氏病的细胞模型中，葡萄糖脑苷酶的减少和α-突触核蛋白的积累直接相关。我们研究了无GBA1突变的散发性帕金森病患者脑组织中的帕金森病特异性葡萄糖脑苷酶缺陷、葡萄糖脑苷酸酶相关通路和α-突触核蛋白水平之间的关系。在来自散发性帕金森病（n=19）受试者和年龄和尸检延迟对照组（n=10）的尸检样本中，评估了α-突触核蛋白水平与帕金森病相关的脑区升高与否。通过western blotting检测葡萄糖脑苷酶、α-突触核蛋白及相关溶酶体和自噬蛋白的水平。用荧光法测定葡萄糖脑苷酶活性，用定量聚合酶链反应测定葡萄糖脑糖苷酶和α-突触核蛋白信使RNA的表达。采用质谱法分析了相关鞘磷脂。进行多变量统计分析以确定疾病组和地区之间的差异，并使用非参数相关性来确定变量之间的关系。在帕金森病早期，α-突触核蛋白水平升高的区域，尽管包涵体形成有限，但葡萄糖脑苷酶蛋白水平和酶活性选择性降低，而在帕金森氏病中，GBA1信使RNA表达非选择性降低。溶酶体葡萄糖脑苷酶的选择性丢失与溶酶体伴侣介导的自噬减少、α-突触核蛋白增加和神经酰胺减少直接相关。散发性帕金森病的葡萄糖脑苷酶缺陷与α-突触核蛋白的异常积累有关，并与溶酶体伴侣介导的自噬途径和脂质代谢的实质性改变有关。我们的数据表明，早期选择性帕金森病的变化可能是细胞膜蛋白重新分布的结果，导致易受帕金森病病理影响的大脑区域溶酶体功能慢性降低。

关键词：帕金森病；神经酰胺；伴侣介导的自噬；葡萄糖脑苷酶；α-突触核蛋白。

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数字

图1
图1
散发性帕金森病（PD）早期和晚期神经元丢失和α-突触核蛋白变化的特征。(A类)对照组、早期帕金森病和晚期帕金森病的前扣带回和枕叶皮质中NeuN蛋白的典型西方印迹。(B类)对照组NeuN蛋白水平的定量western blot数据(n个=10），早期帕金森病(n个=7）和晚期帕金森病(n个=12）例。在早期帕金森病患者的前扣带回和枕叶皮质中，NeuN没有显著差异(P（P）>0.92），而NeuN在晚期帕金森病中减少(P（P）= 0.014). 这证实了早期帕金森病患者缺乏实质性皮层神经元丢失。☆P（P）< 0.05. (C类)对照组、早期帕金森病和晚期帕金森病的前扣带回和枕叶皮质中SDS-和TBS-可溶性α-突触核蛋白的典型western blot。(D类)对照组SDS-可溶性α-突触核蛋白和α-突触核信使RNA水平的定量数据(n个=10），早期帕金森病(n个=7）和晚期帕金森病(n个=12）例。SDS可溶性α-突触核蛋白在早期帕金森病中选择性增加(P（P）<0.0001），在晚期帕金森氏病中进一步增加(P（P）<0.0001）前扣带皮质，枕皮质水平不变。早期帕金森病患者α-突触核蛋白信使RNA选择性增加至类似程度(P（P）=0.004）和晚期帕金森病(P（P）=0.004），枕皮质的水平不变。这些结果证实了帕金森病早期α-突触核蛋白异常积累的区域选择性。☆P（P）< 0.05. (E类)Braak分期与所有帕金森病样本中的NeuN蛋白水平显著相关（非参数Spearman rho=-0.47，P（P）=0.003），证实较低的NeuN水平与晚期帕金森病较高的Braak分期相关。(F类)SDS-可溶性α-突触核蛋白水平与NeuN水平显著相关（非参数Spearman的rho=-0.69，P（P）=0.001）。这表明，神经元丢失与帕金森病前扣带回皮质中膜相关α-突触核蛋白的大量积累有关。
图2
图2
散发性帕金森病中异常α-突触核蛋白积聚区域的葡萄糖脑苷酶蛋白水平和酶活性选择性降低。(A类)对照组、早期帕金森病和晚期帕金森病前扣带回中SDS-soluble和溶酶体葡萄糖脑苷酶（GCase）蛋白的典型western blots。(B类)对照组SDS可溶性和溶酶体葡糖脑苷酶蛋白和葡糖脑苷酶活性的定量数据(n个=10），早期帕金森氏病(n个=7）和晚期帕金森病(n个=12）例。SDS可溶性葡萄糖脑苷酶选择性降低(P（P）=0.006），溶酶体葡萄糖脑苷酶(P（P）=0.013）和葡萄糖脑苷酶活性(P（P）=0.003）。早期和晚期帕金森病患者的前扣带回皮质SDS-可溶性葡萄糖脑苷酶无差异(P（P）>0.21），溶酶体葡萄糖脑苷酶(P（P）>0.21），或葡萄糖脑苷酶活性(P（P）> 0.21). *P（P）< 0.05. (C类)在早期帕金森病患者的前扣带回皮层中观察到的SDS-可溶性α-突触核蛋白的增加量与SDS-固态葡萄糖脑苷酶蛋白的减少有关（非参数Spearman的rho=-0.66，P（P）= 0.01). (D类)尽管GBA1标准早期帕金森病患者的前扣带回或枕皮质信使RNA表达无明显改变(P（P）>0.25），前扣带回皮质似乎较少GBA1标准信使RNA(E类)溶酶体葡萄糖脑苷酶活性的降低与早期和晚期帕金森病前扣带回皮质SDS-可溶性α-突触核蛋白的增加显著相关（非参数Spearman的rho=-0.63，P（P）= 0.005).
图3
图3
在早期帕金森病（PD）中，SDS-soluble溶酶体膜蛋白LAMP2水平选择性降低，与异常α-突触核蛋白积聚区域的葡萄糖脑苷酶（GCase）降低相关。(A类)对照组和早期帕金森病患者前扣带回皮质SDS-可溶性溶酶体膜蛋白LAMP1、LAMP2、LAMP3和LIMP2的典型western blot。(B类)对照组SDS可溶性溶酶体膜蛋白的定量数据(n个= 10; 水平杆（100±15%）与早期帕金森病(n个=7）前扣带回皮质LAMP1无明显变化(P（P）=0.12），灯3(P（P）=0.76）和LIMP2(P（P）=0.68），但早期帕金森病患者LAMP2选择性降低(P（P）= 0.005). *P（P）< 0.05. (C类)SDS可溶性LAMP2蛋白的减少与SDS可溶性α-突触核蛋白的增加呈负相关（带实线的圆圈；非参数Spearman′s rho=-0.82，P（P）=0.023），并与葡萄糖脑苷酶活性降低呈正相关（虚线菱形；非参数Spearmanρ=0.89，P（P）=0.007）。
图4
图4
在帕金森病早期异常α-突触核蛋白积聚区域，伴侣介导的自噬和巨自噬相关蛋白以及总神经酰胺被选择性改变。(A类)对照组和早期帕金森病前扣带回皮质中TBS-可溶性溶酶体组织蛋白酶（Cath）的典型western blots。(B类)对照组TBS-可溶性溶酶体组织蛋白酶的定量数据(n个= 10; 水平杆（100±15%）与早期帕金森病(n个=7）前扣带回皮层显示，在早期帕金森病中，与伴侣介导的α-突触核蛋白自噬降解相关的组织蛋白酶显著增加（组织蛋白酶AP（P）= 0.004; 组织蛋白酶DP（P）=0.001），不改变GBA1标准-相关组织蛋白酶K水平(P（P）= 0.41). *P（P）< 0.05. (C类)对照组和早期帕金森病前扣带回皮质SDS-可溶性自噬体标记蛋白的典型western blots。(D类)对照组SDS-可溶性自噬体标记蛋白的定量数据(n个= 10; 水平杆（100±15%）与早期帕金森病(n个=7）前扣带回皮层显示，在早期帕金森氏病中，beclin1显著降低(P（P）<0.0001），而LC3-II水平保持在正常水平(P（P）= 0.91). *P（P）< 0.05. (E类)神经酰胺有选择性减少早期帕金森病前扣带回的趋势(P（P）= 0.059). 数据以早期帕金森病的百分比变化表示(n个=7）与对照组相比(n个= 10).
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中的注释

  • 回复：帕金森病溶酶体功能障碍。
    Halliday总经理，Murphy KE。 Halliday GM等人。 大脑。2015年4月；138（第4部分）：e340。doi:10.1093/brain/awu268。Epub 2014年9月11日。 大脑。2015. PMID：25212848 没有可用的摘要。
  • 帕金森病患者的溶酶体功能障碍。
    麦克尼尔A。 麦克尼尔A。 大脑。2015年4月；138（第4部分）：e339。doi:10.1093/brain/awu266。Epub 2014年9月11日。 大脑。2015. PMID：25212849 没有可用的摘要。

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