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.2011年6月；10(6):453-71.
doi:10.1038/nrd3403。

对抗血管疾病中的氧化应激：NADPH氧化酶作为治疗靶点

格兰特·德拉蒙德 1, 塞莱米迪斯体育场, 凯西·格里恩德林, 克里斯托弗·索比
附属公司
审查

对抗血管疾病中的氧化应激：NADPH氧化酶作为治疗靶点

格兰特·德拉蒙德等。 Nat Rev药物发现. 2011年6月.

摘要

NADPH氧化酶是一类产生活性氧物种（ROS）的酶。NOX1（NADPH氧化酶1）和NOX2氧化酶是高血压、高胆固醇血症、糖尿病和衰老等疾病中动脉壁ROS的主要来源，因此它们是导致动脉重塑和动脉粥样硬化的氧化应激、内皮功能障碍和血管炎症的重要因素。在这篇综述中，我们提出了一个概念，即与使用传统抗氧化剂相比，抑制NOX1和NOX2氧化酶是对抗氧化应激的一种优越方法。我们简要介绍一些常见的和新兴的NADPH氧化酶抑制剂。此外，我们强调了NADPH氧化酶调节亚单位p47phox在血管NOX1和NOX2氧化酶活性中的关键作用，并建议如何更好地了解其特定的分子相互作用，从而开发新的异构体选择性药物来预防或治疗心血管疾病。

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数字

图1
图1。七种哺乳动物NADPH氧化酶亚型的亚单位组成
酶的催化核心亚单位（NADPH氧化酶1（NOX1）–NOX5、双氧化酶1（DUOX1）和DUOX2）以绿色显示；NOX和DUOX成熟和稳定伙伴（p22phox、DUOX激活剂1（DUOXA1）和DUOXA2）显示为红色；细胞溶质组织者（p40phox、NOX组织者1（NOXO1）和p47phox）以橙色显示；细胞溶质活化剂（p67phox和NOX活化剂1（NOXA1））以绿色显示；和小GTP酶（RAC1和RAC2）以蓝色显示。图中还显示了聚合酶δ相互作用蛋白2（POLDIP2）（粉红色），该蛋白被认为可以调节NOX4活性，并通过该亚型将活性氧的产生与细胞骨架组织联系起来。还显示了EF手部图案（黄色圆圈），其与Ca结合2+从而调节NOX5、DUOX1和DUOX2氧化酶的活性。图中还显示了DUOX1和DUOX2上假定的额外氨基末端跨膜结构域和细胞外过氧化物酶样区域（以紫色显示）。尽管组织蛋白和激活蛋白的表达增强了NOX3氧化酶的活性，但在不存在组织蛋白和激活蛋白的情况下，该酶显示出组成活性。
图2
图2。血管壁NADPH氧化酶亚型的细胞和亚细胞表达
一|显示NADPH氧化酶亚型（NOX1氧化酶、NOX2氧化酶、NOX4氧化酶和NOX5氧化酶）通过动脉横截面的细胞定位（内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和T细胞）的示意图。b条|假设细胞的示意图，其中所有的血管NADPH氧化酶亚型（从左栏的NOX1氧化酶开始，到右栏的NOX5氧化酶结束）都在其可能的亚细胞位置表达。H（H）2O（运行）2，过氧化氢；NOXA1，NADPH氧化酶激活剂1；O（运行）2•−，超氧化物；p22，p22phox；p40，p40phox；p47，p47phox；p67，p67phox；POLDIP2，聚合酶δ相互作用蛋白2。
图3
图3。示意图显示p47phox是血管NOX1和NOX2氧化酶的中心组织者
一|该图显示了静息细胞中p47phox的构象，其中该蛋白通过其羧基末端脯氨酸富集区（PRR）和两种潜在激活蛋白之一的Src同源3（SH3）结构域p67phox或NADPH氧化酶激活剂1（NOXA1）之间的相互作用，与其他胞质调节亚单位形成复合物亚单位（位点1）。在静息状态下，p47phox采用闭合构象，其串联重复SH3和phox同源（PX）结构域位于其中，无法与膜组件相互作用。这种构象在很大程度上是通过多元性自抑制区（AIR）和PX结构域与串联重复SH3结构域（位点2）的分子内相互作用实现的。b条|AIR中关键半胱氨酸残基上巯基（SH）的磷酸化破坏了这些分子内相互作用的稳定性，并导致p47phox展开。这暴露了p47phox的串联重复SH3结构域，从而使其与膜结合p22phox（位点3）氨基末端上的PRR结合，并与包括磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸（PtdIns（3,4）P）在内的膜磷脂相互作用的p47phix的PX结构域结合2)和磷脂酸（PA）（位置4）。p47phox和NOX2亚基（位点5）之间的直接蛋白-蛋白质相互作用进一步稳定了细胞溶质复合体与膜亚基的联系。目前尚不清楚p47phox是否与NOX1亚单位发生类似的蛋白-蛋白质相互作用。还显示了常规NADPH氧化酶抑制剂的可能靶点。蛋白激酶C。
图4
图4。p47phox tandem-repeat SH3结构域作为潜在药物靶点
p47phox串联重复序列Src同源性（SH3）结构域形成的p22phox富含脯氨酸区域（PRR）结合域的核磁共振溶液结构(一)以及之后(b条)旋转其核心内假定的动态色氨酸残基（Trp193）的分子模型。请注意，Trp193的旋转导致两个较小的口袋（红色和橙色）结合形成一个可能可药用的大口袋。
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