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.2011年2月；12(2):90-103.
doi:10.1038/nrm3047。

MRE11综合体：从末端开始

Travis H Stracker公司 1, 约翰·H·J·佩特里尼
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MRE11综合体：从末端开始

Travis H Stracker公司等。 Nat Rev Mol细胞生物学. 2011年2月.

摘要

基因组稳定性的维持依赖于DNA损伤反应（DDR），DDR是一个由信号转导、细胞周期调控和DNA修复组成的功能网络。由DDR控制的DNA双链断裂的代谢对于预防基因组改变和散发性癌症非常重要，而这种反应中的遗传缺陷会导致衰弱的人类病理，包括发育缺陷和癌症。MRE11复合体由减数分裂重组11（MRE11）、RAD50和奈梅亨断裂综合征1（NBS1；也称为尼伯林）蛋白组成，是DDR的核心蛋白，最近对其结构和功能的研究已从体外结构分析和DDR反应不足的动物模型研究中获得。

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数字

图1
图1。MRE11复合物调节哺乳动物DNA损伤反应
双标记DNA（dsDNA）断裂由MRE11复合物识别，该复合物催化共济失调-扩张突变（ATM）与其他蛋白质（如tat-interactive protein 60 kDa（TIP60；也称为KAT5）乙酰转移酶和p53结合蛋白1（53BP1））的激活,ATM激活促进细胞周期检查点诱导，影响DNA修复，并可在某些细胞环境中激活凋亡和衰老。根据细胞周期相和末端结合复合物或末端修饰，断裂可定向进入两种主要修复途径：同源定向修复（HDR）或非同源末端连接（NHEJ；也称为经典（C）-NHEJ）。一|HDR需要对dsDNA进行5′–3′切除，以生成单链DNA（ssDNA）–dsDNA连接。这是由MRE11复合物和CtBP相互作用蛋白（CtIP）启动的，进一步的大量切除是由核酸外切酶1（EXO1）、BLM和DNA2进行的（参考文献10，，–163）。切除产生的3′ssDNA尾部与复制蛋白A（RPA）结合，复制蛋白A通过ATR相互作用蛋白（ATRIP）结合激活ATR，影响检查点反应。这些3′末端的RPA被交换为RAD51，以促进链侵入、HDR修复和修复中间体的分解。b条|NHEJ结合DNA-依赖性蛋白激酶催化亚单位（DNA-PKcs）、Artemis核酸酶和DNA连接酶4，在末端修饰、间隙填充和连接等其他因素的帮助下，可以修复由Ku70–Ku80异二聚体结合的末端。NHEJ途径独立于MRE11复合物。c（c）|MRE11复合物与CtIP结合，也调节定义不明确的替代NHEJ（A-NHEJ）途径，其特征是大量缺失和频繁使用短的微同源性–,–该途径依赖于切除，并且需要几种酶活性来进行切除、皮瓣修剪、合成和结扎。细胞分裂蛋白激酶；DSB，双绞线断裂。
图2
图2。MRE11复合物由球状结构域和扩展的卷曲线圈组成
一|MRE11复合物由一个大的球状结构域组成，其中减数分裂重组11（MRE11）和奈梅亨断裂综合征1（NBS1；也称为尼伯林）与RAD50和DNA相关，以及RAD50的延伸卷曲-线圈结构域，其中线圈的氨基末端和羧基末端区域以反平行方式相关。在RAD50线圈的顶点，N端子和C端子区域折叠起来，形成“RAD50挂钩”域（图像不按比例）。RAD50钩状结构域介导MRE11复杂组装体的形成。b条|扫描力显微镜和示意图显示了不含DNA的二聚体MRE11复合体（左侧面板；白色条表示水平面上的刻度，而右侧的颜色梯度表示垂直面上的尺寸）。RAD50钩子域坐标系与锌原子的结合。在DNA结合时，线圈-线圈结构域采用刚性平行结构，以约1000º的距离连接两条DNA链（右侧面板）。A、 步行者A；B、 步行者B；BRCT、BRCA1 C端子；FHA，叉车相关。面板中的图像b条经许可，转载自参考37©（2005）Macmillan Publishers Ltd.。保留所有权利。
图3
图3。MRE11复合物控制端粒内稳态
在功能性端粒（绿色区域，左），MRE11复合体识别新合成的端粒末端，并促进其切除，以形成3′悬垂，这是形成t-loop的先决条件，t-loop是一种类似于同源定向修复（HDR）期间链侵入形成的d-loop的DNA结构。t环对端粒的正常保护和维持至关重要。MRE11复合体还识别功能失调的端粒（右侧红色区域），通过非同源末端连接（NHEJ；也称为经典（C）-NHEJ）激活共济失调-扩张突变（ATM）和端粒的“修复”（即融合）；这最终排除了染色体分离并导致细胞死亡。MRE11复合物也可能影响融合过程之前或期间3′悬垂的降解。MRE11复合物低形态损伤ATM激活，从而大幅降低NHEJ介导的端粒融合频率；这也会导致主导链和滞后链上的端粒末端处理受损，从而导致残余融合仅限于被主导链复制且钝的端粒。
图4
图4。人类疾病和小鼠模型中的MRE11复合物
一|MRE11复合体的域结构。图示了奈梅亨断裂综合征1（NBS1；也称为尼伯林）、减数分裂重组11（MRE11）和人类MRE11复合体的RAD50成分。结构域以名称表示，并显示相应的氨基酸编号。人类疾病突变以绿色表示。小鼠等位基因用红色表示，“人源化”小鼠等位基因用蓝色表示。这个数字是按比例绘制的。b条|MRE11复合物在双链断裂（DSB）暴露后激活细胞凋亡中具有多种作用。该复合物激活共济失调-扩张突变（ATM）并促进选择性ATM底物的磷酸化，包括CHK2和BH3-相互作用域死亡激动剂（BID），通过NBS1的羧基末端促进p53依赖性凋亡。CHK2信号平行，可能被DNA-依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）激活。小鼠等位基因影响信号通路的各个步骤。红色等位基因损害造血和神经系统的凋亡，绿色等位基因影响造血，但不影响神经系统。c（c）|小鼠MRE11复合等位基因之间的遗传相互作用。用于遗传分析的MRE11复合等位基因以绿色显示，非同源末端连接（NHEJ；也称为经典（C）-NHEJ）机制的组成部分以蓝色显示，其他DNA损伤或细胞周期调节器以红色显示。连接线表示已分析过遗传杂交。蓝线表示未发现合成相互作用，绿线表示已发现合成相互作用，红线表示合成致死性。虚线表示合成致命性的外显不完全。相互作用的等位基因按其DNA损伤反应的主要功能分类，尽管它们可能影响反应的其他方面。ATLD，共济失调-扩张样疾病；BRCT、BRCA1 C端子；FHA，叉车相关；小时人性化；米，鼠标；NBSLD、NBS样障碍；PIKK，PI3K相关蛋白激酶。
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