Androgens inhibit androgen receptor promoter activation in motor neurons

doi:10.1016/j.nbd.2008.11.007

.2009年3月；33(3):395-404.

doi:10.1016/j.nbd.2008.11.007。 Epub 2008年12月6日。

雄激素抑制运动神经元雄激素受体启动子激活

古列尔莫·维斯马拉¹, 弗朗西丝卡·西蒙尼, 伊丽莎·奥涅斯托, 玛塔·比格纳米尼, 维罗妮卡·米切利, 卢西亚诺·马提尼, 安吉洛·波莱蒂

附属公司

PMID： 19100835
内政部： 2016年10月10日/j.nbd.2008.11.007

雄激素抑制运动神经元中雄激素受体启动子的激活

古列尔莫·维斯马拉等人。神经生物学疾病. 2009年3月.

.2009年3月；33(3):395-404.

doi:10.1016/j.nbd.2008.11.007。 Epub 2008年12月6日。

作者

古列尔莫·维斯马拉¹, 弗朗西丝卡·西蒙尼, 伊丽莎·奥涅斯托, 玛塔·比格纳米尼, 维罗妮卡·米切利, 卢西亚诺·马提尼, 安吉洛·波莱蒂

附属

¹米兰维亚·巴尔扎雷蒂大学神经退行性疾病内分泌、病理生理学和应用生物学卓越中心系9，20133，意大利。

PMID： 19100835
内政部： 2016年10月10日/j.nbd.2008.11.007

摘要

雄激素受体（AR）是一种配体激活的转录因子，已在几种人类疾病中发现突变。虽然一些突变减少，但其他突变增强AR功能，产生不同的内分泌功能障碍。一种特殊的AR突变，即编码AR-聚谷氨酰胺（polyQ）束的CAG-重复扩增，在该突变AR（ARpolyQ。这导致运动神经元疾病脊髓和延髓肌萎缩（SBMA），其中转录AR下调可能会产生有益的影响。因此，我们分析了AR-promoter/5'-UTR激活和雄激素调节，证明其在运动神经元（NSC34）中的组成活性相当高。睾酮，二氢睾酮（DHT），而不是雌二醇，抑制AR启动子激活。因此，AR对其自身功能建立了一个阴性对照，与AR基因的经典雄激素应答元件（ARE）的描述相反。这种作用需要AR/DNA相互作用，因为DHT在缺乏DNA结合活性的AR（AR_DeltaPhe581）存在时不会抑制AR表达。最小抑制区跨度为-740/+570 bp，其中“电子”分析显示可能存在AR结合位点；缺失研究排除了ARE可能参与这种抑制。在转染AR的AR阴性前列腺癌DU145细胞系中也观察到DHT的类似作用。此外，雄激素下调AR阳性前列腺癌LNCaP细胞系中内源性AR基因的表达。有趣的是，在永生化运动神经元中，ARpolyQ对经典ARE的雄激素阳性控制作用远不如wtAR，而ARpolyQ和wtAR对AR启动子/5'-UTR激活具有类似的抑制作用。这强烈表明，在运动神经元中，AR基因的两种雄激素调节涉及不同的机制。因此，通过作用于AR启动子，有可能降低运动神经元中的AR水平，从而提供治疗SBMA的新方法。

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