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Adv Drug Deliv修订版。作者手稿；PMC 2018年11月1日发布。
以最终编辑形式发布为：
2017年11月1日高级药物交付修订版；121: 27–42.
2017年5月12日在线发布。 数字对象标识：10.1016/j.地址2017.05.007
预防性维修识别码：项目经理5682243
NIHMSID公司：NIHMS876450型
PMID：28506744

肝星状细胞是肝纤维化的关键靶点

东高崎,1,2 斯科特·弗里德曼,1和宇津浩士达（Yujin Hoshida）1
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

慢性病毒性和代谢性疾病导致的进行性肝纤维化每年因肝硬化的发展导致100多万人死亡，尽管迄今为止尚未批准抗纤维化治疗。肝星状细胞的转分化（或“激活”）是基质蛋白分泌肌成纤维细胞的主要细胞来源，是肝纤维化的主要驱动因素。来自受损上皮细胞、纤维化组织微环境、免疫和系统代谢失调、肠道失调和肝炎病毒产物的旁分泌信号可直接或间接诱导星状细胞活化。细胞内信号转导失调、表观遗传变化和细胞应激反应是通过诱导星状细胞回复失活状态、细胞衰老、凋亡和/或免疫细胞清除而使星状细胞失活的候选靶点。细胞类型和靶向特异性药物干预以治疗性诱导失活将使精确抗纤维化治疗更有效、毒性更低。

关键词：肌成纤维细胞、肝硬化、肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、非酒精型脂肪性肝炎

图形摘要

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1.简介

慢性组织损伤导致持续的瘢痕反应，逐渐破坏正常的细胞功能单位，最终导致肝、肺和肾等多个上皮器官衰竭，估计占全球死亡人数的三分之一[1]. 慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性肝炎（NASH）以及其他相对罕见的疾病，如自身免疫性肝炎、血色素沉着症、威尔逊氏病、，原发性/继发性胆管炎。肝硬化是进行性肝纤维化的晚期，估计影响全球1%至2%的人口，每年导致全球100多万人死亡[2,3].

肝硬化的致命并发症包括功能性肝衰竭、门脉高压引起的静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、全身细菌感染和肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）[3]. 仅在美国，每年治疗肝硬化的直接和间接费用就超过120亿美元[4]. 尽管目前仍缺乏直接针对和逆转晚期纤维化的批准治疗方法，但临床研究表明，针对原发性疾病病因的治疗干预可以使肝纤维化甚至肝硬化逆转[5]. 在这篇综述中，我们总结了与直接靶向肝脏中主要纤维生成细胞类型即激活的肝星状细胞（HSC）作为抗纤维化策略相关的最新研究结果。

2.产生基质的肌成纤维细胞的细胞来源

2.1. 肌成纤维细胞：多器官组织纤维化的驱动因素

在慢性纤维增生性疾病中，影响多个器官，如肺、肾和肝，肌成纤维细胞的存在是一个关键的共同特征[6]. 肌成纤维细胞是一种具有收缩特性的成纤维细胞样细胞，通常是通过转分化（通常称为“激活”）从间充质系细胞中衍生而来。增殖的肌成纤维细胞是过量细胞外基质（ECM）分子的关键来源，例如I型和III型胶原以及构成病理性纤维组织的其他蛋白质[7]. 血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGFβ）和结缔组织生长因子（CTGF）等旁分泌因子与其他生长因子和细胞因子/趋化因子一起激活细胞增殖、迁移、ECM蛋白分泌、，以及促进前体间充质细胞（例如周细胞和常驻成纤维细胞）转分化为成纤维肌成纤维细胞并保持其激活状态的收缩性[7]. PDGF受体β（PDGFRβ）和其他跨膜蛋白（如整合素）在肌成纤维细胞和前体表面诱导形成正反馈环，以使其永久激活。

2.2. 肝星状细胞：肌成纤维细胞的前体

HSC是常驻间充质细胞，保留了常驻成纤维细胞（嵌入正常基质基质）和周细胞（附着毛细血管内皮细胞）的特征，约占正常人肝脏中非实质细胞的三分之一，占常驻细胞总数的15%[7]. HSC位于肝细胞基底外侧表面和有窗窦内皮细胞层（Disse空间）的反腔侧之间的一个虚拟内皮下空间，其中充满了薄的可渗透结缔组织，在胃肠道的门脉血流和肝细胞之间发生生物分子交换。通过可溶性介质和细胞因子/趋化因子的细胞间通讯可以在相邻的细胞类型之间发生，例如肝细胞、胆道上皮细胞、肝祖细胞（卵圆细胞）、枯否细胞（肝常驻巨噬细胞）、骨髓源性巨噬细胞、肝窦内皮细胞（LSEC）、浸润性免疫细胞、，和神经细胞[7,8]. 在纤维化肝脏中，静止的HSC转分化为增殖、迁移和收缩的肌成纤维细胞，表现出促纤维化转录和分泌特性（所谓的“细胞激活”），分泌细胞外基质分子，在椎间盘间隙积聚并形成瘢痕组织，导致以内皮孔缺失为特征的窦状毛细血管化[7](图1). 维生素A（维甲酸）在细胞质液滴中的储存是静止HSC的一个独特特征，在转分化过程中逐渐消失，尽管其与HSC激活的因果关系尚不明确[7,9]. 内皮素-1（ET-1）是一种有效的血管收缩剂，由活化的HSC分泌，促进细胞增殖、纤维生成和收缩，这可能与肝硬化门脉高压有关[10].

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HSC活化的细胞外调节

肝驻留细胞、ECM和循环细胞通过旁分泌因子促进（尖锐箭头）或抑制（阻塞箭头）HSC活化。红色和蓝色字体分别表示HSC激活的正调节器和负调节器。括号中显示了对每个候选目标的药理学干预。

许多HSC特异性标记基因和蛋白，包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经生长因子受体（p75）、结蛋白、卵磷脂-视黄醇酰基转移酶（LRAT）、整合素αvβ3、甘露糖6-磷酸/胰岛素样生长因子II受体（M6P/IGF-IIR）、I型胶原、VI型胶原受体（CVIR）、，α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）、PDGFRβ、波形蛋白和细胞球蛋白已被用于组织学检测、基因靶向、细胞命运追踪、治疗靶向和成像[7,11–14]. 此外，通过使用全基因组转录组分析，已确定HSC特异性122-基因和194-基因特征与患者预后较差相关[15,16].

广泛使用的实验培养模型是原代人和啮齿动物HSC，通过不连续梯度超速离心（有或没有基于细胞表面标记物的分选）分离，这些HSC在硬塑料盘上生长时会发生自发纤维生成激活[17,18]. 尽管在体外和体内条件下，转录组失调存在某些明显差异，但与其他细胞类型（如Kupffer细胞）共同培养可以部分恢复更多的生理分子失调[19]. 建立了人（LX-2和TWNT-4）、小鼠（JS-1、GRX和CoI-GFP）、大鼠（HSC-T6和CFSC）HSC和大鼠门静脉肌成纤维细胞（RGF和RGF-N2）的永生细胞系，并用于抗纤维化靶点和治疗的机理分析[20–27].

2.3. 作为肌成纤维细胞主要来源的常驻间充质细胞

基于啮齿动物的研究阐明了肌成纤维细胞的几种潜在来源。细胞命运追踪，使用LRAT对参与细胞质脂质滴形成的HSC进行基因标记，结果表明82%至96%的肌成纤维细胞来自四氯化碳（CCl）处理的小鼠HSC4)、胆管结扎术（BDL）、3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢collidin饮食，以及Mdr2公司-敲除小鼠[28]. 另一项研究，使用第1a1列小鼠的启动子，报告称HSC是化学损伤（CCl）中肌成纤维细胞（>87%）的主要来源4)而在胆汁淤积性损伤（BDL）早期，门静脉成纤维细胞是主要来源（>70%）[29]. 这些研究共同表明，肝脏间充质细胞，尤其是HSC，是纤维原性肌成纤维细胞的主要来源，尽管这些啮齿动物来源的、基于单基因标记的发现需要在人类中验证。此外，尚不清楚来源细胞是否与抗纤维化治疗反应有关。

2.4. 肌成纤维细胞的其他潜在细胞来源

尽管相对贡献可能很小或可以忽略不计，但除HSC和门静脉成纤维细胞外，其他类型的细胞被提议作为肌成纤维细胞的替代来源。不同于HSC的胶原生成纤维细胞是从BDL小鼠的骨髓中招募的[30,31]. 间充质干细胞也被认为是另一种骨髓来源的肌成纤维细胞[32].重量1-表达间皮细胞（约占细胞总数的15%）可能是CCl中通过间皮-间充质转化（MMT）在肝表面附近形成肌成纤维细胞的来源4老鼠[33]. 肝实质细胞（即肝细胞和胆管细胞）的上皮-间充质转化（EMT）不太可能是肌成纤维细胞的来源，尽管实质细胞可以表达一些间充质基因而不分泌ECM蛋白[32,34–36]. Hedgehog信号通路参与小鼠肝再生过程中HSC衍生肌成纤维细胞亚群向肝祖细胞的间质-上皮转化（MET）[37].

3.HSC激活机制

3.1. 促进HSC活化的细胞外事件

已知损伤/炎症肝组织微环境中的几个细胞事件以及肝外因素以病因特异性或独立的方式直接诱导HSC活化[38](图1).

3.1.1. 上皮细胞损伤

进行性纤维化肝病伴有实质上皮细胞的慢性损伤，即肝细胞和胆管细胞（胆道上皮细胞）。根据肝病病因（病毒感染、肝毒素、代谢紊乱和自身免疫性疾病），各种细胞死亡模式（如凋亡、坏死、坏死和自噬细胞死亡）触发细胞死亡反应[39]. 免疫细胞介导的肝细胞杀伤是HBV和HCV相关肝纤维化的共同主题，涉及促纤维化炎症性趋化因子及其受体，如C-C基序趋化因子配体2（CCL2）、CCL21、白细胞介素-8（IL-8）、IL-17、IL-22、C-X-C基序嗜化因子配子9（CXCL9）、CXCL10、CXCL11、，和C-X-C基序趋化因子受体1（CXCR1）[8]. 肝核因子κB（NF-κB）诱导激酶（NIK）激活骨髓源性巨噬细胞，增加肝损伤，促进HSC活化和纤维化[40]. 死亡或垂死的上皮细胞以及吞噬细胞的白细胞会释放炎症介质、损伤相关分子模式（DAMP）或危险信号，从而引发并维持非传染性的“无菌”炎症反应。在这些介质中，肿瘤坏死因子（TNF）、IL-6、IL-1β、活性氧物种（ROS）、刺猬配体和核苷酸有助于HSC激活的启动[8,41,42]. 来自受损肝细胞的此类宿主生物分子“警报蛋白”包括高迁移率组蛋白B1（HMGB1）和IL-33[43,44]. IL-33诱导II型肝脏固有淋巴细胞产生IL-13，通过IL-4Rα和HSC中的信号转导子和转录激活子6（STAT6）增强TGFβ信号传导，并促进纤维化[45]. ROS生成酶NADPH氧化酶1（NOX1）、NOX2或NOX4的缺失可减轻CCl肝细胞损伤和肝纤维化4和BDL小鼠[46,47]. NOX1/NOX4抑制剂GKT137831减少CCl肝细胞凋亡和纤维化4和BDL小鼠[48]. 循环细胞角蛋白作为生物标记物可监测肝细胞和胆管细胞死亡的特定模式[49]. 旨在减少肝细胞死亡的凋亡抑制剂，如泛酶抑制剂埃米卡散（IDN-6556），正在移植后HCV和NASH患者的临床试验中进行评估（ClinicalTrials.gov：NCT02138253号,NCT02686762号,NCT02960204号; ENCORE试验）。凋亡信号调节激酶1（ASK1）是一种有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAP3K），可激活c-Jun N末端激酶（JNK）和p38 MAPK，以应对各种细胞应激。ASK1抑制剂selonsertib（GS-4997）的第2阶段试验使43%的NASH患者肝纤维化改善超过1个阶段(NCT02466516号).

3.1.2. 细胞外基质改变

细胞外基质蛋白在椎间盘空间的逐渐沉积导致细胞外基质密度和硬度增加。此外，基质成分从IV型胶原、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和层粘连蛋白转变为I型和III型纤维性胶原。这些变化作为机械刺激，至少部分通过整合素信号通路激活HSC，形成正反馈环[50,51]. LX-2细胞在压力为12 kPa的丙烯酰胺凝胶上培养，模拟纤维化肝组织硬度增加，通过RHOA公司上调，被c-Src抑制[52]. 在水凝胶中培养的原代HSC随着时间的推移在原位变硬或变软，在培养激活和回归过程中分别显示了时间进程的动态转录变化[53,54]. 扩张的ECM还通过结合生长因子（如PDGF、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子（EGF）和血管内皮生长因子（VEGF））作为贮存器，促进HSC增殖[6,55]. 减少的基质细胞蛋白CCN3/NOV增强原代HSC和CFSC细胞中纤维生成基因的表达[56]. 赖氨酸氧化酶样-2（LOXL2）是HSC表达的一种基质酶，催化胶原蛋白和弹性蛋白的交联，单克隆抗体（AB0023）对其的抑制可减轻实验模型中的肝和肺纤维化[57]. 人源化单克隆LOXL2抗体simtuzumab（GS-6624）已在HCV患者的2期试验中进行了测试(NCT01707472号)，原发性硬化性胆管炎(NCT01672853号)和纤维化(编号01672866)或肝硬化(编号01672879)纳什。

3.1.3. 免疫调节

巨噬细胞代表一个异质群体（占肝细胞的10-15%），通过旁分泌调节HSC的活化，它可以同时具有促纤维生成和抗纤维生成作用[41,58]. 小鼠模型中的巨噬细胞耗竭揭示了它们的促纤维化作用[59]. 巨噬细胞的极化和塑性激活传统上分为经典的M1激活和选择性M2激活，分别与辅助性T（Th）1（TNFα、IL-1、IL-12和诱导性一氧化氮合酶[iNOS]）和Th2（IL-4、IL-10和IL-13）反应相关[60]. 小鼠HSC中p53缺失导致M2激活，通过影响肿瘤微环境促进HCC增殖[61]. 淋巴细胞抗原6复合物（LY6C）你好单核细胞源性巨噬细胞以C-C基序趋化因子受体2（CCR2）依赖性方式招募，并分泌促成纤维介质，如TGFβ、PDGF、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7和CCL8[8,62]. 半乳糖凝集素-3是一种巨噬细胞衍生凝集素，可促进HSC活化，并可被GR-MD-02药物抑制，目前正在NASH患者中进行第2阶段试验(NCT02462967号)[63,64]. 相反，LY6C洛巨噬细胞是一种在纤维化消退过程中扩张的纤维溶解亚群[62]. C-X3-C基序趋化因子受体1（CX3CR1）诱导分化为LY6C洛促进活化的HSC凋亡并分泌基质金属肽酶12（MMP-12）和MMP-13以促进ECM降解的细胞[65,66].

Th17细胞分泌IL-17A和IL-22，在慢性肝病的肝脏和循环中增加[67]. IL-17受体在巨噬细胞和HSC表面表达，该信号通过激活小鼠STAT3信号诱导HSC中的促炎细胞因子如TNF、IL-1β、IL-6和IL-17A以及胶原蛋白1的表达[68]. IL-22转基因小鼠受到CCl的保护4-通过与HSC受体IL-10R2和IL-22R1结合，上调STAT3和增加p53表达，通过增加HSC衰老诱导纤维化[69]. 重组IL-22还可减弱HSC活化和纤维化[70]. 另一方面，IL-22可能对HBV感染产生不利影响[71]. 慢性丙型肝炎患者肝内产生IL-8的Foxp3+CD4+调节性T细胞（Tregs）激活HSC并促进纤维化[72]. γδT细胞通过CCR6依赖性诱导HSC凋亡抑制肝纤维化[73].

B细胞占肝脏淋巴细胞的一半，有助于CCl的纤维化4老鼠[74]. HSC介导的MyD88依赖性固有B细胞激活促进肝纤维化[75].

自然杀伤（NK）细胞杀死衰老的HSC并产生干扰素γ（IFNγ），诱导HSC凋亡和细胞周期阻滞[76]. IL-15增加NK细胞并支持其杀死HSC[77]. 调节性CD4+T细胞可以抑制NK细胞，从而支持活化HSC的生存[78]. 自然杀伤T（NKT）细胞也分泌IFNγ并杀死活化的HSC，而一部分NKT细胞产生IL-4、IL-13、骨桥蛋白和刺猬配体，并通过CXCR6-CXCL16轴促进慢性肝病（包括NASH）中HSC活化和肝纤维化[79–81].

3.1.4. 其他单元格类型

肝窦内皮细胞（LSEC）维持HSC静止，从而抑制肝内血管收缩和纤维化的发展[82]. 在病理条件下，LSEC因失去窗孔而毛细血管化，失去保肝功能，并促进血管生成和血管收缩。可溶性鸟苷酸环化酶激活剂BAY 60-2770可逆转毛细血管化，恢复HSC静止，而不直接影响HSC，并减少硫代乙酰胺（TAA）治疗的肝硬化大鼠的纤维化[83].

肝前体细胞和肝干细胞之间的紧密联系常见于导管反应部位，导管反应是纤维化肝病的病理特征，可能通过肝干细胞对前体细胞池的贡献而在肝干细胞激活和/或肝再生中具有功能意义[84,85].

骨桥蛋白是一种多功能分泌型磷蛋白，通过影响胆管上皮细胞和促进导管反应，诱导HSC中I型胶原的表达[86,87]. 血小板是促成纤维细胞因子和生长因子（如PDGF、TGFβ和EGF）的来源，它们还可以通过HGF-Met信号通路抑制胶原蛋白的表达[7,88].

3.1.5. 代谢失调和肠道失调

所谓的西方饮食可以改变肠道微生物组（肠道微生态失调），并导致病原体相关分子模式（PAMP）的释放和暴露增加，这些分子模式可以通过toll样受体（TLRs）激活HSC[89]. 高脂肪饮食增加了肠道革兰氏阴性内毒素产生菌的比例，导致细菌移位率增加，并通过增强CCl中HSC的活化加速了纤维化的发生4和BDL小鼠[90]. 移植成纤维微生物组来控制饮食喂养的小鼠会加剧肝损伤和纤维化，这表明微生物组在成纤维HSC激活中的因果作用。相反，共生菌群具有肝保护作用，并通过减轻小鼠HSC活化来预防肝纤维化[91]. 在NASH小鼠模型中，细胞内游离胆固醇积聚引起的脂毒性使HSC对TGFβ诱导的活化敏感[92].

3.1.6. 肝炎病毒慢性感染

嗜肝病毒（HBV和HCV）的慢性感染已成为全球纤维化肝病的主要危险因素之一[93]. 鉴于尽管开发了高效抗病毒药物，但在未来几十年内仍无法实现人群水平的病毒根除，因此无论病毒清除率如何，直接针对纤维化途径仍是可行的抗纤维化策略。病毒基因和蛋白质可以直接或间接促进HSC活化。HBV e抗原通过TGFβ途径在体外直接诱导大鼠HSC的激活和增殖，核心蛋白和X蛋白通过PDGFβ信号通路同样激活人类LX-2细胞[94,95]. 尽管HCV不能感染HSC，但病毒核心蛋白和非结构蛋白直接诱导HSC中的炎症和致纤维化途径[96,97]. HCV核心蛋白可能通过TGFβ信号通路促进感染肝细胞的EMT[98]. HCV核心还增加ECM蛋白、血小板反应蛋白-1（TSP-1）和转录因子，从而增加生物利用度和转化生长因子β的表达[99,100]. HCV感染肝细胞IL-34和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的高表达刺激外周单核细胞成熟为巨噬细胞，这通过增强TGFβ和PDGFβ信号传导、阻断抗纤维化NK细胞源性IFNγ和诱导MMP-1促进HSC活化[101]. 临床上已知人类免疫缺陷病毒（HIV）联合感染会加速HCV感染者的纤维化进程，并且通过抗逆转录病毒治疗可以减缓这种进程[102,103]. HIV可以直接感染HSC，病毒包膜蛋白gp120通过CXCR4促进I型胶原的表达[104,105]. 在肝细胞/LX-2共培养报告细胞模型中，HIV暴露诱导TGFβ、ROS和NF-κB[106].

3.2. 活化HSC中的分子失调

功能研究阐明了HSC/肌成纤维细胞分子通路的复杂失调，通过多种信号通路和其他机制使其永久激活，如下所述(图2).

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HSC激活和失活的细胞信号通路

HSC激活的多种细胞表面受体、核受体和细胞内信号传递介导机制已被确定。细胞内稳态和表观遗传修饰的失调也调节HSC的激活。HSC失活可通过特定靶点诱导。红色和蓝色字体分别表示HSC激活的正调节器和负调节器。黑色字体表示促纤维生成和抗纤维生成功能的参与取决于生物学背景或HSC激活中的未知作用。括号中显示了对每个候选目标的药理学干预。

3.2.1. 膜受体信号通路

3.2.1.1. 转化生长因子β

激活的HSC分泌潜在的TGFβ以应对肝损伤，形成一个自分泌正反馈环，通过SMAD2/SMAD3驱动纤维形成，而SMAD7抑制激活[7,107,108]. 凋亡的巨噬细胞产生TGFβ并激活HSC[30,109–111]. 肝靶向TGFβ1表达诱导小鼠纤维化和化学致癌[112,113]. 由于全身TGFβ拮抗剂（包括炎症和癌症）的不利影响，治疗策略一直具有挑战性，例如阻断循环TGFβ1、拮抗其受体或阻断其在细胞表面的激活[6,7,114]. 敲低瞬时受体电位melastatin7（TRPM7）可减弱TGFβ1诱导的肌成纤维细胞标志物的表达，增加MMPs/金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的比例，并降低SMAD2/SMAD3相关胶原的产生[115,116]. Ca（2+）/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）介导TGFβ诱导的HSC增殖，但不介导胶原生成[117]. 由TGFβ诱导的CUG-结合蛋白1（CUGBP1）结合抗纤维化IFNγmRNA的3′-非翻译区（UTR）并促进其降解[118].

3.2.1.2. PDGF公司

细胞增殖/炎症细胞因子，PDGF、FGF、TGFα、p38 MAPK和JNK，汇聚于MAPK/细胞外信号调节激酶（ERK）通路激活[6,119]. PDGF是HSC和肌成纤维细胞的有效化学吸引剂[7]. PDGFβ受体（PDGFRβ）的表达在HSC激活的起始阶段诱导，并通过ERK、AKT和NF-κB通路增强化学损伤的炎症和纤维生成反应，而不影响小鼠肝癌的发生[120,121]. 小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括伊马替尼、索拉非尼、尼罗替尼和舒尼替尼，抑制纤维化人类肝组织器官型体外培养中活化HSC的增殖和成纤维特性[122–125]. CD248/endosialin是慢性肝损伤期间HSC增殖的PDGF下游调节因子[126]. 酪氨酸磷酸酶SHP-1通过PDGF信号抑制活化HSC的增殖[127]. 敲除蛋白酪氨酸磷酸酶受体O型（PTPRO）可以通过降低小鼠ERK和AKT的磷酸化来抑制PDGFβ诱导的HSC增殖和激活[128]. PDGF-C转基因小鼠表现出HSC激活，尽管肝细胞损伤有限，缺乏广泛纤维化，但仍会发生肝脂肪变性、纤维化和癌症[129]. 色素上皮衍生因子（PEDF）衍生的34米肽（Asp44-Asn77）下调PDGF受体表达并阻断HSC激活[130].

3.2.1.3. CTGF公司

CTGF/CCN2是TGFβ途径的中心成纤维效应器，其敲除抑制CCl的成纤维4-治疗小鼠[131]. 一种抗CTGF的人单克隆抗体FG-3019在HBV纤维化患者中进行了测试，尽管由于抗HBV药物恩替卡韦的显著疗效，其作为抗纤维化治疗的临床实用性尚不明确(NCT01217632型)[132,133].

3.2.1.4. 表皮生长因子

EGF受体在活化的HSC中过度表达和磷酸化，其药物抑制可减少啮齿动物模型中的肝纤维化和HCC结节，尽管EGF受体的表达并不局限于HSC[134]. 巨噬细胞EGF受体基因敲除减少小鼠肝癌的发生[135].

3.2.1.5. Rho激酶（岩石）

ROCK和家族蛋白，包括Rac1，促进活性氧（ROS）的产生并增强HSC的收缩力，HSC的这种收缩力可被激酶抑制剂和其他措施（如腺苷）抑制[136–139]. HSC特异性抑制Rho激酶可降低肝硬化大鼠的门静脉压力，且无严重毒性[140].

3.2.1.6. 整合素家族

整合素是由α/β亚单位组成的异二聚体跨膜蛋白，可感知细胞粘附，传递ECM信号，并通过激活潜在的TGFβ促进纤维生成[6,7]. 活化HSC中整合素αv的基因缺失及其被小分子CWHM 12的药理阻断可降低CCl4-诱导肝纤维化，而整合素β3、β5、β6和β8没有观察到这种作用[51]. 整合素β1诱导肌成纤维细胞PAK蛋白和YAP信号转导并促进肝纤维化[141]. 整合素α1β6通过Rac1-NADPH氧化酶1复合物诱导HSC内ROS积累[142].

3.2.1.7. 肾素-血管紧张素系统

由HSC分泌的血管紧张素II与血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）结合，并通过JAK2促进肝纤维化，JAK2与门脉高压相关[143,144]. 实验和临床研究表明，通过血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）（如氯沙坦）阻断肾素-血管紧张素系统可能是一种有效的抗纤维化治疗[145,146]. AT1R通路在HSC激活期间通过受体异二聚体与大麻素信号具有协同作用，这表明ACE/ARB和CB1受体拮抗剂的联合可能是抗纤维化治疗的一种选择[147]. Swertiamarin（Swe）是龙胆的提取物，通过AT1R显著抑制血管紧张素II诱导的HSC增殖和活化[148].

3.2.1.8. Wnt/β-catenin信号

Wnt通路调节多种细胞过程，如发育、分化和增殖，并对HSC具有激活和抑制作用[149]. siRNA-介导的β-catenin敲除降低胶原I和III的表达，抑制细胞增殖，并诱导HSC凋亡[150]. Dickkopf-1（DKK1）对Wnt信号的抑制可消除表观遗传抑制，恢复过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）活性，并减少纤维化[151]. 相反，HSC衍生的δ样同源物1（DLK1）通过表观遗传PPARγ阻遏激活HSC并促进肝再生[152]. cAMP反应元件结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白相互作用的选择性抑制剂PRI-724抑制小鼠HSC活化并减轻肝纤维化[153]. 相反，β-连环蛋白依赖的典型Wnt激活需要维持体外HSC的静止状态[154]. 屋顶板特异性响应蛋白（RSPO）蛋白是有效的Wnt途径激动剂，可抑制HSC的激活，而DKK1可削弱HSC的活化[155]. 在活化的大鼠HSC中，非标准Wnt通路激活主导并赋予HSC生存，同时伴有Wnt5a过度表达[156]. 一种天然Wnt5a抑制剂，分泌的卷曲相关蛋白5（Sfrp5），减少HSC活化和肝纤维化[157]. 这些发现共同表明，Wnt通路参与HSC激活是高度复杂的，并且与生物环境相关。

3.2.1.9. 刺猬（Hh）信号

在啮齿类动物模型中，肝细胞Hh配体表达诱导HSC活化并促进肝纤维化和肝癌发生[158,159]. Smoothed（Smo）是Hh信号通路中的一种专性中间体，不仅是HSC的纤维化激活所必需的，也是小鼠上皮再生所必需的[37]. 通过激活的Smo转导的Hh信号被传递到诱导靶基因表达的Gli转录因子[160]. 组织损伤后，Gli1阳性血管周围间充质细胞产生39%的αSMA阳性肌成纤维细胞[161]. Forskolin是一种刺猬信号抑制剂，可减弱CCl4-大鼠诱导性肝纤维化[162]. vismodegib（GDC-0449）对Hh信号的药理抑制可减轻BDL和NASH模型中的肝纤维化[163,164]. 抑制肌成纤维细胞中的Notch或Hh信号导致小鼠间质-上皮样转分化，减少纤维化[165].

3.2.1.10. 神经化学受体

大麻素系统参与神经/免疫调节功能，并有两个G蛋白偶联受体，CB1（促纤维化）和CB2（肝保护）[166]. 如利莫那班试验中所见，CB1的系统性拮抗可引起严重的精神不良反应。基于CB1的晶体结构，已经开发出了新一代具有改进的靶向特异性和有限的中枢神经系统穿透性的拮抗剂，如AM4113和AM6545[167,168]. 种系遗传变异中国2在慢性丙型肝炎患者中，CB2-63QQ基因（编码CB2）与更严重的坏死性炎症相关[169]. 选择性CB 2激动剂JWH-133通过诱导HSC静止/凋亡和减少Th17细胞产生IL-17来减少纤维化[166,170]. 营养产品，如姜黄素（二氟氯甲烷），一种姜黄的生物活性多酚成分，可能具有抑制CB1以及几乎所有参与HSC激活的细胞途径的潜力[171,172]. 血清素受体5-羟色胺2B受体（5-HT2B）拮抗HSC减轻纤维化并促进肝再生[173]. 抑制5-HT2A同样抑制HSC中纤维生成基因的表达并诱导细胞凋亡[174].

3.2.1.11。Toll样受体（TLR）

TLR是模式识别受体（PRR），用于检测微生物感染和PAMP暴露，包括细菌蛋白产物、转录物和基因组DNA[8]. 肝脏持续暴露于胃肠道和口腔微生物群中的PAMP，众所周知，肝硬化患者的血浆和门静脉内毒素水平，如脂多糖（LPS），一种革兰氏阴性菌成分，由于细菌失调、过度生长以及肠道渗漏而升高[175]. 肝硬化患者肠道微生物组的组成在不同人群中具有高度可比性，表明其通过TLR对纤维化肝病发病机制的影响[176]. HSC表达TLR4和TLR9，TLR2由TLR4诱导，通过促炎症和促纤维化途径和细胞因子激活，包括NF-κB、JNK、TGFβ、IL-6、IL-8、CCL2（MCP-1）、MIP-2、细胞间黏附分子1（ICAM1）、血管细胞黏附分子一（VCAM1）和E-选择素[177]. LPS诱导的TLR4激活下调Bambi（一种TGFβ假受体），使静止的HSC对MyD88-NF-κB途径介导的TGFβ激活敏感，并增强CCl肝纤维化4和BDL小鼠[178]. 促肝癌需要TLR4激活，但在小鼠中不需要启动[179]. TLR9感测凋亡肝细胞的DNA，以阻止死亡肝细胞的趋化作用并刺激胶原合成[180]. 细菌DNA激活常驻和招募巨噬细胞上的TLR9以释放IL-1β，从而激活HSC并增强肝细胞中的脂质积聚、胰岛素抵抗和损伤，并共同促进纤维化和肝脏炎症[181]. TLR2刺激肠单核细胞产生TNFα，激活肠上皮细胞中的RhoA通路，增加肠通透性和细菌向肝脏的移位[182]. TLR2缺乏导致胆碱缺乏氨基酸定义（CDAA）饮食喂养的NASH小鼠肝纤维化减轻[183]. 外体介导的HSC TLR3激活通过诱导小鼠γδT细胞产生IL-17A促进肝纤维化[184].

3.2.1.12. 溶血磷脂途径

溶血磷脂酸（LPA）是一种多效性生长因子样溶血磷脂，参与脂质稳态。肝细胞衍生的自体taxin（ATX）催化LPA的产生，激活HSC上的LPA受体1（LPAR1），在各种慢性肝病中ATX的增加与预后不良和癌症风险有关[185,186]. 在啮齿类动物模型中，ATX和/或LPAR1的药理和/或基因抑制可减弱HSC激活并减少肝纤维化和癌症[185,186].

3.2.1.13. 脂肪因子

脂肪因子，如瘦素和脂联素，是脂肪组织分泌的可溶性因子，通过其促炎或抗炎特性，有助于肥胖和代谢紊乱相关并发症的发病机制[187]. 瘦素和脂联素分别通过其在HSC上的受体发挥促纤维生成和抗纤维生成功能[188,189]. 瘦素通过参与β-catenin途径降低固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达并激活HSC[190]. 脂联素通过脂肪R2-AMP活化蛋白激酶（AMPK）-JNK/ErK1/2-NF-κB通路和TIMP-1诱导一氧化氮（NO）生成，减轻肝纤维化，抑制活化HSC的增殖和迁移[191,192]. 脂联素诱导水甘油孔蛋白的表达（已知与肥胖相关的下调）并使HSC失活[193]. 脂联素衍生的合成短肽ADP355抑制小鼠黏着斑激酶（FAK）活性和TGFβ1/SMAD2信号传导，促进AMPK和STAT3信号传导，并使HSC失活[194,195].

3.2.1.14. 血管黏附蛋白1（VAP-1）

VAP-1（编码人AOC3型)是一种由LSEC表达的膜唾液糖蛋白，可促进淋巴细胞募集[196]. VAP-1也在活化的HSC上表达，并与NASH患者和小鼠模型的肝脏炎症和纤维化相关[197]. 选择性VAP-1抑制剂PXS-4728A在一期研究中进行了测试。

3.2.1.15. 肿瘤坏死因子样弱细胞凋亡诱导剂（TWEAK）

TWEAK（编码人TNFSF12型)在肝损伤时由巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞分泌，并通过其受体FGF诱导型14（Fn14）发出信号，激活肝脏固有祖细胞，而在慢性肝病中肝细胞复制受损[198]. TWEAK还通过直接促进HSC增殖而导致肝纤维化进展。TWEAK，并通过增强SIRT1公司表达和减少p53乙酰化，这可能抑制HSC衰老[199,200].

3.2.1.16. G蛋白偶联受体91（GPR91）

Sirtuin 3（SIRT3）是NAFLD中一种NAD（+）依赖性蛋白脱乙酰酶，在蛋氨酸和胆碱缺乏（MCD）饮食喂养的NAFLD小鼠HSC上通过GPR91抑制αSMA的表达[201].

3.2.1.17. Axl/生长抑制特定6（Gas6）

Axl是一种受体酪氨酸激酶，由其配体Gas6激活。随着酒精性肝病或慢性丙型肝炎的进展，血清Gas6水平升高[202]. Axl基因敲除和BGB324的抑制导致CCl中HSC活化减弱和纤维化减轻4老鼠。

3.2.2. 核受体信号通路

3.2.2.1. 类法尼糖-X受体（FXR）

胆汁酸激活的FXR信号增强胰岛素敏感性和脂肪酸β氧化，并减少肝细胞中的糖异生和脂肪生成[89]. 一种合成的亲脂胆汁酸，obeticholic acid（OCA），具有比化学上类似的熊去氧胆酸更强的FXR激动活性，并在第2阶段试验中减轻非肝硬化NASH患者的肝纤维化（FLINT试验）[203]. OCA目前正在纤维化NASH患者的3期试验中进行评估（REGENERATE试验，NCT02548351号). 此外，以下靶向FXR信号的药物正在临床试验中进行评估：GS-9674，合成非甾体FXR激动剂；INT-767、胆汁酸类似物苦恼FXR和TGR5（跨膜G蛋白胆汁酸受体在窦状细胞和胆管上皮细胞上表达）[89,204]. 虽然FXR表达和OCA反应在HSC中有限，但在啮齿类动物模型中，双氢青蒿素（DHA）诱导FXR信号并由此抑制鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2）信号，限制HSC收缩和纤维化，改善门脉高压[205–207].

3.2.2.2. 购电协议

PPAR由α、β/δ和γ亚型组成，它们共享共同的靶DNA序列，但具有不同的配体选择性和组织分布，是多种脂肪酸和衍生物的受体；它们通过转录调节各种代谢过程来维持脂质和能量的稳态[208]. PPARγ已被广泛研究为HSC潜在的抗纤维化靶点[209]. PPARγ通过β-catenin途径抑制HSC血管生成性PDGFRβ信号和TGFβ1[210,211]. 脂质诱导的肝细胞源性细胞外囊泡通过靶向PPARγ的miR-128-3p调节HSC[212]. 组蛋白H3K9脱甲基酶JMJD1A通过PPARγ的表观遗传调节调节HSC活化[213]. 瘦素通过GATA结合蛋白2抑制HSC PPARγ表达[214,215]. 脂联素通过PPARγ依赖和独立机制调节HSC活化[216]. 姜黄素通过AMPK途径调节HSC PPARγ辅活化因子-1α的表达[217]. 姜黄素诱导HSC衰老需要激活PPARγ/p53信号[218]. 噻唑烷二酮类（TZDs）、合成胰岛素增敏PPARγ激动剂，如吡格列酮和罗格列酮，改善非肝硬化NASH患者的脂肪变性和小叶炎症，但不改善纤维化（PIVENS试验）[219]. 关于TZD的安全性问题，如罗格列酮的心血管毒性和由于体脂再分配导致的体重增加，导致这些药物作为NASH治疗的接受度不理想[89]. 在第2阶段试验中，一种双PPARα/δ激动剂Elabibranor（GFT-505）改善了非肝硬化NASH患者的组织学NASH，但没有恶化纤维化，这可能意味着间接抑制肝细胞脂毒性驱动的纤维化形成（GOLDEN-505试验）[220]. 一项3期随访试验目前正在招募患有纤维性NASH的患者(NCT02704403号). 一种双重PPARα/γ激动剂，即沙洛格利他扎尔，正在进行一项3期试验，以评估其在NASH患者中没有恶化的纤维化（印度试验注册中心，CTRI/2015/10/006236）。新型选择性激动剂PPARα（pemafibrate，K-877）、PPARγ（INT-131）、PPORδ（HPP-593）、PPERα/γ（DSP-8658）和pan-PPAR激动剂（IVA337）正在评估中。

3.2.2.3. 肝脏X受体（LXRs）

LXR是参与胆固醇转运、脂肪生成和抗炎信号传导的脂质活化核受体。LXR激活抑制小鼠HSC激活[221]. 瘦素诱导的p38 MAPK激活导致LXR活性抑制和SREBP-1c表达下调，并增加HSC中I型胶原的表达[222]. LXR激动剂的治疗益处可能因该机制诱导新生脂肪生成而受到限制[5].

3.2.2.4. 维生素D受体（VDR）

在HSC中，TGFβ1通过染色质重塑导致SMAD3前纤维化靶基因的全基因组VDR结合位点（VDR池蛋白）重新分布，VDR配体减少TGFβ/SMAD3靶基因表达并抑制纤维化[223]. p62/SQSTM1通过促进VDR信号传导抑制纤维化和致癌HSC激活，而VDR信号转导在小鼠中被VDR基因敲除消除[224]. 在人类原发性造血干细胞中，维生素D治疗同样抑制了转化生长因子β诱导的纤维化转录，但VDR基因内的A1012G单核苷酸多态性（G等位基因）降低了VDR的表达并消除了维生素D的作用[225].

3.2.2.5. 维甲酸受体

维甲酸是维生素A的活性代谢物，通过维甲酸受体（RAR）和维甲酸X受体（RXR）调节各种生理过程，如代谢活性细胞中的能量代谢，这些受体形成同型/异二聚体[226]. 肝细胞中的维甲酸受体信号与肝癌的发生有关，合成的无环维甲酸，培哚酸，已被评估为一种潜在的癌症化学预防措施[227,228]. 在HSC中，全反式维甲酸（ATRA）（一种RAR配体）适度抑制前胶原I、III、IV、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、αSMA、TGFβ和IL-6的表达，但对细胞增殖无影响，而9-cis（RXR配体[229,230]. 这些受体与PPARγ信号一起对HSC激活具有额外的抑制作用[231,232]. RXR可以与VDR形成异二聚体，在HSC中传递来自p62的信号，促进纤维化和炎症，支持致癌[224].

3.2.2.6. Rev-Erb受体

Rev-Erbs由Rev-Erbα和Rev-Erb-β组成，是血红素敏感受体，参与新陈代谢、发育、免疫和昼夜节律的调节，具有潜在的药物敏感性[233]. Rev-Erbα在活化的HSC的细胞核和细胞质中上调，与收缩力增加和成纤维基因表达相关，可被合成配体SR6452拮抗[234]. 另一种合成的Rev-Erbα配体SR9009同样降低了HSC中纤维生成基因的表达和增殖，并伴有自噬体形成的减少[235].

3.2.3. 转录因子

3.2.3.1。性别决定区Y-box 9（SOX9）

SOX9与肝祖细胞和器官发育的控制有关[236]. 最近的一项研究报告称，瘦素刺激SOX9的表达，SOX9通过结合其启动子区域来抑制PPARγ的表达，从而刺激HSC的激活[237]. SOX9诱导骨桥蛋白并导致人类肝纤维化[238].

3.2.3.2. GATA结合蛋白4（GATA4）

肝间充质细胞中锌指转录因子GATA4的条件性敲除或单倍体不足通过直接调节抗纤维生成转录因子，导致纤维生成性HSC激活，长x2，加速小鼠的纤维化，人肝硬化中GATA4的表达降低[239,240].

3.2.3.3. 肌钙蛋白相关转录因子A（MRTF-A）

MRTF-A诱导组蛋白H3K4二甲基化/三甲基化，募集组蛋白甲基转移酶复合物（COMPASS），募集表观遗传调控因子，包括ASH2、WDR5和SET1，并与之相互作用，激活纤维化基因的表达，包括TGFβ靶基因，这些基因可被雌二醇抑制[241,242].

3.2.3.4. 核受体亚家族4组A成员1/2（NR4A1/2）

NR4A1和NR4A2是孤儿核受体家族成员，作为转录因子，调节细胞分化、增殖和凋亡。NR4A1抑制TGFβ靶基因，其小分子激动剂Csn-B减少小鼠纤维化[243]. NR4A2在纤维化肝中的表达降低，其在HSC中的基因敲除通过MAPK途径促进ECM的产生和细胞增殖[217]. NR4A2过表达抑制ECM的产生和侵袭能力，并在体外诱导细胞周期阻滞和凋亡。此外，经二甲基亚硝胺（DMN）治疗的纤维化大鼠通过腺病毒感染进行递送可显著降低肝纤维化[244].

3.2.3.5. 类克鲁珀因子（KLF）

锌指转录因子和肿瘤抑制因子KLF6直接抑制I型胶原和PDGFRβ的表达，增加HSC的凋亡，KLF6单倍体不足增加大鼠的纤维化[245]. 他汀类药物通过KLF2-一氧化氮鸟苷酸环化酶介导的旁分泌机制上调窦内皮细胞中KLF2的表达，诱导血管保护基因的表达和HSC的静止[246].

3.2.3.6. 芳香烃受体（AhR）

AhR是一种配体激活的转录因子，参与调节细胞色素P450等外源性代谢酶，AhR缺乏小鼠发生肝纤维化[247]. AhR缺失诱导的HSC活化，即TGFβ活化、PPARγ减少和胶原分泌增加，需要小鼠体内的维生素A[248]. 在LX-2人HSC细胞系中，2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英（TCDD）抑制脂滴储存，增强细胞增殖和αSMA表达，但不增强I型胶原表达[249].

3.2.3.7. Gα相互作用囊泡相关蛋白（GIV）

GIV/Girdin是一个细胞中枢，可传递来自PDGF和TGFβ等多种受体的信号，促进促纤维生成信号传导并抑制抗纤维生成途径[250].

3.2.3.8. 是相关蛋白（YAP）

YAP是一种转录共激活物，下游受Hippo途径抑制。YAP还可从肌成纤维细胞中的整合素β1传递信号，并促进纤维化[141]. YAP敲除抑制HSC激活，YAP的药理抑制抑制小鼠纤维化[251]. YAP在小鼠NASH模型中触发反应性导管细胞的积聚，增加肌成纤维细胞，并诱导纤维化[252].

3.2.3.9. 胚胎干细胞表达的RAS（ERAS）

ERAS是一种RAS家族GTPase，在维持静止HSC中发挥重要作用，AKT、STAT3、mTORC2和Hippo信号通路的相关激活以及FOXO1和YAP的失活。[253].

3.2.4. 表观遗传转录失调

HSC中的全局表观基因和局部表观基因转录调控异常可作为对环境和/或病因应激源的反应或适应发生，并与HSC的纤维化激活有关[254].

3.2.4.1. 基因组DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑

大鼠和人类HSC激活期间胞嘧啶-磷鸟嘌呤二核苷酸（CpGs）的DNA甲基化（5-mC）和羟甲基化（5-hmC）的全基因组特征揭示了调节酶的调节，例如DNA甲基转移酶（DNMT）3a/b的诱导和十级甲基胞嘧啶双加氧酶（TET）易位的抑制2和3，伴随5-hmC水平下降[255]. DNMT1抑制剂（如5-Aza-2′-脱氧胞苷）和zeste 2多梳抑制复合物2亚单位（EZH2）增强子（一种催化组蛋白3赖氨酸27（H3K27me3）三甲基化的多梳群蛋白复合物）（如3-二氮杂脱氧胞嘧啶）可抑制HSC活化，支持其在活化中的调节作用[256–258]. DNMT1介导的磷酸酶和张力同源物（PTEN）的DNA超甲基化导致HSC活化[259]. 由miR-132翻译抑制释放的甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）通过结合PPARγ基因启动子诱导HSC活化和肝纤维化，并抑制其表达[256]. 同时，MeCP2刺激EZH2表达和H3K27甲基化，在PPARγ的3′外显子中形成抑制性染色质结构，这可以被药物抑制。ASH1是一种由MeCP2诱导的转录抑制因子，在活化的HSC中结合αSMA、I型胶原、TIMP1和TGFβ1的调节区，ASH1的缺失抑制纤维化基因/蛋白的表达[260]. 组蛋白H3K9脱甲基酶JMJD1A通过PPARγ基因启动子中的H3K9me2标记抑制HSC激活和肝纤维化[213]. 低分子量成纤维细胞生长因子2（FGF2（lmw））通过表观遗传下调Delta-like1减轻肝纤维化[261]. 含溴腺苷蛋白4（BRD4）是溴腺苷和末端外（BET）蛋白的一个成员，高度富集于促生基因的增强子，可被其抑制剂JQ1通过药物抑制以抑制HSC激活[262]. 在血浆无细胞循环DNA中检测到的PPARγ启动子甲基化可将NAFLD和酒精性肝病患者的轻度和重度纤维化分层，尽管它与肝细胞甲基化比肌成纤维细胞甲基化更相关[263].

3.2.4.2. 饮食因素

乙醇诱导H3K4甲基转移酶、赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A），并转录激活包括弹性蛋白在内的多种ECM基因的启动子[264]. 乙醇还可以以时间和剂量依赖的方式诱导HSC中的H3K9乙酰化[265]

3.2.4.3. 遗传表观遗传适应

肝损伤的祖先史与表观遗传抑制适应相关，后者导致子代大鼠PPARγ表达增加，肌成纤维细胞减少，促纤维化因子（如TGFβ）表达降低[266].

3.2.4.4。非编码RNA

最近的研究阐明了非编码RNA，特别是microRNAs（miRs）的失调，通过转录后mRNA降解和翻译调节参与HSC激活和失活。高通量miRNA分析和其他技术已确定在活化的HSC中过度表达的促成纤维miRNA，包括miR-9a-5p、miR-17-5p、miR-21、miR-27、miR-31、miR-33a、miR-34a/c、miR-125、miR-126、miR-130a/b、miR-181b、miR214-5p、miR-195、miR-199a/b、miR-221和miR-222，每一种都能诱导增殖，胶原分泌和/或通过多种途径的迁移，以及抗纤维化miRNA，包括miR-16、miR-19b、miR-29、miR-30、miR-101、miR-122、miR-133a、miR-144、miR-146a、miR150、miR-155、miR192、miR195、miR-335、miR-454和miR-483，尽管变化的方向可能取决于生物和/或实验环境[267–269]. miR-378最近被证明通过抑制Gli3来限制HSC的激活[270]. miR-145通过Wnt/β-catenin途径靶向锌指E-box-binding同源异型盒2（ZEB2）抑制HSC活化和增殖[271]. 干扰素诱导的miR-195下调细胞周期蛋白E1并抑制HSC增殖[272]. miR-200a过表达通过β-catenin、SIRT1/Notch1和NRF2/KEAP1途径抑制αSMA表达并抑制TGFβ诱导的增殖[273–275]. miR-214通过外显子传递到HSC，结合CTGF基因的3′-UTR并抑制其表达[130]. 与miRNAs相比，长非编码RNA（lncRNAs）的作用研究较少。lncRNA，H19可被MeCP2沉默，抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的表达并抑制HSC增殖[276]. 循环中的无细胞miRNA，如miR-122、miR-138、miR-143和miR-185，已被评估为主要受HBV或HCV影响的患者HSC活化、肝纤维化和/或预后的潜在非侵入性生物标志物[277–279].

3.2.5. 细胞内稳态和应激的失调

3.2.5.1. 自噬、内质网（ER）应激

在HSC激活过程中，细胞内能量平衡失调，以满足能量需求。自噬是一种由慢性肝损伤诱导的高度调节的应激反应途径，通过提供关键的ATP底物刺激HSC活化[280,281]. 抑制自噬抑制HSC激活和增殖[282]. 慢性肝损伤引起的氧化应激和内质网应激可诱导HSC自噬[283]. 未折叠蛋白反应（UPR）是一种高度保守的内质网应激效应器途径，通过蛋白激酶R-like ER激酶（PERK）和肌醇需要酶1（IRE1）/X-box转录因子（XBP1）途径传递信号，这些途径将内质网胁迫、UPR、，以不同的方式激活纤维原性HSC：在HSC激活期间，TGFβ途径在PERK介导的UPR中受到刺激，而不是IRE1/XBP1介导的[284–286]. 晚期糖基化终产物（AGE）诱导的HSC激活需要HCV相关纤维化中的自噬[287]. 瞬时受体电位香草醛4通过诱导自噬抑制大鼠HSC-T6细胞凋亡[288]. Rev-Erb激活合成配体SR9009和TGFβ类似地影响自噬，但不同地调节HSC[235]. Rev-Erbα和LXR以及PPARγ对维持HSC的成脂表型至关重要[221,234]. 胶原蛋白特异性分子伴侣热休克蛋白47（Hsp47）的缺失导致内质网应激介导的HSC凋亡[289]. 载有Hsp47靶向siRNA的维生素A偶联脂质体纳米粒ND-L02-s0201可在啮齿类动物模型中解决纤维化问题，目前正在1b/2期临床试验中进行评估(NCT02227459号)[290]. 与ER相关的网状4B（RTN4B，Nogo-B）在激活的HSC中过度表达[291,292]. 低氧诱导因子-1α（HIF1α）调节自噬激活HSC[293]. α-酮戊二酸二甲酯降低CCl4-通过抑制HSC自噬诱导肝纤维化[294]. 通过拮抗IL-17A抑制肝细胞自噬通过恢复BDL和TAA治疗小鼠的IL-10/STAT3通路抑制肝纤维化[295]. 细胞外ATP对HSC激活的增强依赖于P2X7R介导的NLRP3炎症小体激活[296].

3.2.5.2。类维生素A/维生素A

活化的HSC中细胞质类视黄醇的丢失与视黄醇酯水解有关，视黄醇酯类水解产生脂肪酸，作为自噬反应的一部分，尽管视黄醇代谢和HSC活化之间的因果关系尚未确定[282]. 维甲酸通过激活HSC中潜在的TGFβ而加重大鼠肝纤维化[297]. 视黄醇转化为视黄酸通过乙醇脱氢酶3导致TGFβ和胶原表达，HSC释放的视黄醇抑制NK细胞并有助于HSC存活[298]. AhR缺乏介导的小鼠HSC激活需要维生素A[248]. 由于LRAT基因敲除而缺乏维甲酸滴的小鼠HSC可以被激活，这表明维甲酸滴并非激活所必需的[299]. 维持HSC静止需要维生素A和胰岛素[300]. 维甲酸受体β2激动剂降低NAFLD患者HSC活化[301]. Perilipin 2、脂肪TG脂肪酶（ATGL）和比较基因鉴定-58（CGI-58）是大鼠HSC系HSC-T6的脂滴相关蛋白[302]. LXR通过Rab18（一种视黄醇反应性脂滴蛋白）平衡HSC中的脂质储存[303]. 自噬通过ROS依赖性Rab25激活HSC调节脂滴的周转[304]. 乙醇脱氢酶（ADHs）将视黄醇氧化为视黄醛，然后代谢为视黄酸。ADH3的缺失增强了CCl中NK细胞的活化和IFNγ的产生，增加了HSC的凋亡，并减轻了肝纤维化4和BDL小鼠[298]. 含有3的类Patatin磷脂酶结构域（PNPLA3）在HSC和肝细胞中高度表达，并在视黄醇可用性的影响下，将视黄醇棕榈酸酯水解为视黄醇和棕榈酸，其过度表达与细胞质脂滴减少有关。PNPLA3基因I148M中的单核苷酸多态性（SNP）与其表达减少、NAFLD纤维化进展和HCC有关，并可能与HSC激活有关[305].

3.2.5.3. 蛋白质泛素化

泛素化是一种翻译后修饰，将泛素连接到底物蛋白以调节其降解、亚细胞定位以及与其他蛋白质的相互作用。泛素C末端水解酶1（UCHL1）是一种氘化酶，在HSC激活后上调，并促进其在CCl中的增殖4和BDL小鼠[306]. 小分子UCHL1抑制剂LDN-57444通过调节细胞周期调节因子视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化来减弱PDGF诱导的HSC增殖。

3.2.5.4。骨形态发生蛋白6（BMP6）

BMP6是一种铁稳态调节器。在MCD加高脂肪饮食喂养的小鼠中，BMP6决定促进肝脏炎症和纤维化，但在其他非NASH模型中没有，重组BMP6蛋白抑制HSC激活[307].

4.纤维源性HSC的失活和消除

慢性肝损伤的终止导致肝纤维化的消退，伴随着富含细胞因子的炎症组织微环境的消退以及活化的HSC的减少或丢失[5]. 这些观察结果表明，无论肝损伤的原因如何，失活和/或减少纤维化HSC可能是一种抗纤维化策略。

4.1. 诱导非纤维形成状态

4.1.1. 逆转、转分化

小鼠的遗传细胞谱系追踪研究表明，激活的HSC在退出致病菌后可以恢复到静止状态，尽管通过暴露于纤维原性刺激，恢复的细胞对重新激活敏感[308,309]. 最近的研究表明，在体内通过异位表达的转录重编程FOXA3公司,GATA4协议,HNF1A型、和HNF4A型将活化的HSC转分化为肝细胞样非成纤维细胞，即诱导肝细胞（iHeps），并减少肝纤维化[310].

4.1.2. 衰老

细胞衰老是一种遗传控制的生理机制，它将细胞分裂限制在有限的增殖能力内，以防止遗传损伤细胞的积累。p53/p21途径介导的衰老限制活化HSC的增殖，并减少小鼠肝纤维化[311,312]. 因此，诱导HSC衰老可能是一种抗纤维化的策略。CCN家族基质细胞蛋白富含半胱氨酸蛋白61（CCN1/CYR61）减弱TGFβ信号传导并诱导活化HSC的衰老和凋亡[142,313,314]. 蛋白质组学分析表明，CYR61和Wnt5a是从人类HSC株LX-2分泌的几种基质蛋白之一[315]. 塞来昔布衍生物OSU-03012通过诱导衰老抑制HSC的增殖和激活[316]. 日本血吸虫可溶性卵抗原（SEA）通过激活FoxO3a/SKP2/p27通路诱导活化HSC衰老[317]. 植物化学物质如姜黄素也可以通过激活PPARγ/p53信号来诱导HSC衰老[218]. RAR/RXR和PPARγ可能作为抗纤维化治疗在诱导HSC衰老中起作用[318].

4.2. 诱导HSC死亡或死亡

活化的HSC通过NF-κB通路激活生存信号并诱导抗凋亡蛋白（如Bcl-2），从而抵抗细胞死亡刺激[5]. 治疗性诱导对细胞死亡信号的敏感性可能会减少产生ECM的转分化HSC的数量，并作为抗纤维化治疗的一种选择。事实上，NF-κB抑制剂BAY 11-7082以及蛋白酶体抑制剂硼替佐米和MG132都可以通过NFκB靶基因在体内减少肝纤维化A1类[319]. 抑制CB1和5HT等神经化学受体也可以诱导HSC凋亡。干扰素γ是活化的NK和NKT细胞的标志，可杀死衰老的HSC并限制肝脏炎症和纤维化[8,320]. 通过PDGFRβ介导的摄取特异性靶向活化HSC的IFNγ递送抑制HSC并减少肝纤维化[321]. 尼罗替尼通过抑制组蛋白脱乙酰化酶诱导活化HSC凋亡和自噬细胞死亡[322]. 多激酶抑制剂索拉非尼同样通过JNK和Akt信号通路诱导HSC自噬细胞死亡和凋亡[323].

5.总结和未来方向

如本综述所述，HSC分子失调的综合表征及其在工程动物模型中的功能评估阐明了多种候选治疗靶点和策略，其中许多目前正在慢性肝病患者中进行评估[324]. 然而，纤维化发生和纤维化消退都涉及高度异质性和不断进化的细胞群体，其相互作用尚未完全确定。单细胞/分子再溶全基因组分子表征，结合实验扰动和特殊重建，可以克服目前依赖于单基因/蛋白质标记的细胞类型测定的策略的局限性[325–327]. 新出现的实验系统，如多细胞类型和/或3D培养，将能够对纤维化分子失调进行更多的生理建模[328]. 基于化学、外科和/或基因干预的动物模型因其与生理和/或临床无关而受到批评[329]. 然而，基于经济学的无偏见表征可以识别出重述特定的感兴趣的分子失调的模型[186]. 除了这些进步之外，将基于实验模型的研究结果转化为人类纤维化肝脏疾病中具有临床意义的长期结果的系统策略将大大增加候选抗纤维化疗法临床评估的成功机会[186].

鸣谢

这项工作得到了日本科学促进会（Japan Society for the Promotion of Science）、推进战略国际网络计划（Program for advanced strategic international networks to accelerate the circuity of the transportation of tainful research）、NIH/NIDDK099558、欧盟ERC-2014-AdG-671231HEPCIR、Irma T.Hirschl Trust和美国国防部W81XWH-16-1-0363（to Y.H.）的支持。图中的一些细胞和细胞器图像来自多哥图片库，生命科学数据库中心（DBCLS）（根据creative commons 4.0授权）。

缩写

5-羟色胺（2B）5-羟色胺2B受体
王牌血管紧张素转换酶
AMPK公司AMP活化蛋白激酶
ARB公司AT1R阻滞剂
ASK1凋亡信号调节激酶1
AT1R系统血管紧张素Ⅱ1型受体
自动变速箱自动滑行素
巴西存托凭证胆管结扎术
CB（断路器）大麻素
CCL公司C-C基序趋化因子配体
CCl4号机组四氯化碳
中央控制室C-C基序趋化因子受体
CpG公司胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤二核苷酸
CVCR公司C-X-C基序趋化因子受体
CXCL公司C-X-C基序趋化因子配体
DAMP公司损伤相关分子模式
DKK1（丹麦克朗）迪克科夫-1
挪威船级社DNA甲基转移酶
发动机控制模块细胞外基质
表皮生长因子表皮生长因子
急诊室内质网
ERK公司细胞外信号调节激酶
EZH2型zeste-2多梳抑制复合物2亚单位增强子
功能梯度函数成纤维细胞生长因子
外汇储备法尼类X受体
乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒
HGF公司肝细胞生长因子
小时刺猬
HMGB1标准高迁移率族蛋白B1
HSC公司肝星状细胞
伊利诺伊州白细胞介素
iNOS系统诱导型一氧化氮合酶
JNK公司c-Jun N-末端激酶
液化石油气溶血磷脂酸
轻轨自动列车卵磷脂视黄醇酰基转移酶
LSEC公司肝窦内皮细胞
LY6C型淋巴细胞抗原6复合物
MeCP2型甲基-CpG结合蛋白2
基质金属蛋白酶基质金属肽酶
NAFLD公司非酒精性脂肪肝
美国国立卫生研究院非酒精性脂肪性肝炎
核转录因子核因子kBNK，自然杀手
否一氧化氮
亚欧理事会咖啡酸
PAMP公司病原相关分子模式
PDGF公司血小板衍生生长因子
PPAR（购电协议）过氧化物酶体增殖物激活受体
项目风险审查模式识别受体
风险调整比率维甲酸受体
ROS公司活性氧
RXR公司维甲酸X受体
SREBP公司固醇调节元件结合蛋白
斯达信号转导子和转录激活子
TGF公司转化生长因子
Th（第个）助手T
TLR公司toll样受体
TNF公司肿瘤坏死因子
扭肿瘤坏死因子样弱诱导细胞凋亡
TZD公司噻唑烷二酮
UPR（不间断电源）未折叠蛋白反应
UTR公司非翻译区域
VAP-1型血管粘附蛋白1
视频数据记录器维生素D受体
血管内皮生长因子血管内皮生长因子

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

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