国际免疫学。2009年4月；21(4): 317–337.
TLR、RLR和NLR在病原体识别中的作用
1,2和
1,2 塔罗·卡瓦伊
1宿主防御实验室，世界一流国际研究中心，免疫学前沿研究中心
2大阪大学微生物疾病研究所宿主防御部，日本大阪市住田山田町3-1号，邮编：565-0871
石佐·阿基拉（Shizuo Akira）
1世界卓越国际研究中心、免疫学前沿研究中心宿主防御实验室
2大阪大学微生物疾病研究所宿主防御部，日本大阪市住田山田町3-1号，邮编：565-0871
1世界卓越国际研究中心、免疫学前沿研究中心宿主防御实验室
2大阪大学微生物疾病研究所宿主防御部，日本大阪市住田山田町3-1号，邮编：565-0871
通讯作者。 收到日期：2009年1月27日；2009年1月30日接受。
版权©日本免疫学学会。2009。保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oxfordjournals/org 摘要
哺乳动物的先天免疫系统通过种系编码的模式识别受体（PRRs）检测微生物感染的存在。Toll样受体、维甲酸诱导的基因I样受体和核苷酸结合寡聚化域样受体作为识别不同但重叠的微生物成分的PRR。它们在不同的细胞隔室中表达，如细胞表面、内体、溶酶体或细胞质，并激活特定的信号通路，从而导致基因表达，使免疫反应适应特定微生物。本文综述了近年来通过这些PRR及其信号通路对病原体进行传感的研究进展。
关键词：先天免疫、NOD样受体、RIG-I样受体、信号转导、Toll样受体
介绍
哺乳动物的免疫系统由两个不同的臂组成——先天免疫和适应性免疫，这两个臂的协同作用是消除感染性病原体的最高效率所必需的。先天免疫系统是一个进化上保守的系统，提供抵抗入侵微生物病原体的第一道防线，并由巨噬细胞和树突状细胞（DC）等吞噬细胞介导(1–4). 这些细胞感知微生物感染，吞噬并诱导炎症反应。相反，适应性免疫具有高度的特异性和持久性，并具有免疫记忆，但最初是在感染的晚期发展起来的。
适应性免疫的特异性依赖于T和B淋巴细胞表面表达的抗原特异性受体，这些受体是基因重排的结果。二十年前，Janeway提出了一个假设，即先天免疫系统通过主要表达在前哨细胞上的受体（称为“模式识别受体（PRRs）”）来感知微生物感染，这种受体识别被称为“病原体相关分子模式（PAMPs）”的分子特征(5). 由于PAMP在病原体中广泛表达，但在宿主细胞中不表达，因此PRR区分自我和非自我。1996年，霍夫曼小组的一项研究支持了这一假设，该研究表明果蝇属由于抗真菌肽诱导缺陷，携带名为“Toll”受体突变的人对真菌感染的敏感性很高(6).
随后，发现了Toll（hToll）的人类同源物，即现在已知的Toll样受体（TLR）4，并证明了其诱导先天性反应的能力，包括产生炎性细胞因子和表达共刺激分子(7). 随后在无法促进对细菌脂多糖的先天免疫反应的小鼠菌株中发现hToll小鼠同源物的功能丧失突变(8–9). 这些早期的研究确定了一个膜结合TLR家族（TLR1–TLR13），小鼠遗传学研究表明，TLR通常作为PRR来识别广泛的PAMP，包括脂质、脂蛋白、蛋白质、聚糖和核酸，并在启动先天免疫反应中发挥中心作用() (2).
表1。
| PRR（结构） | 适配器（结构） | PAMPs/活化剂 | 物种 |
| TLR公司 | TLR1–TLR2（LRR–TIR） | MyD88（TIR–DD）、TIRAP（TIR） | 三酰脂肽 | 细菌 |
| TLR2–TLR6（LRR–TIR） | MyD88 TIRAP公司 | 二酰基脂肽 | 支原体 |
| 长期协议 | 细菌 |
| 酵母菌聚糖 | 真菌 |
| TLR2（LRR–TIR） | MyD88，TIRAP公司 | PGN公司 | 细菌 |
| 脂阿拉比诺曼南 | 分枝杆菌属 |
| 孔蛋白类 | 细菌(内塞里亚) |
| tGPI-粘蛋白 | 寄生虫(锥虫) |
| HA蛋白 | 病毒（麻疹病毒） |
| TLR3（LRR–TIR） | 配平（TIR） | dsRNA | 病毒 |
| TLR4（LRR–TIR） | MyD88、TIRAP、TRIF、TRAM（TIR） | 液化石油气 | 细菌 |
| 包膜蛋白 | 病毒（RSV、MMTV） |
| TLR5（LRR–TIR） | 我的D88 | 弗拉盖林 | 细菌 |
| TLR7（LRR–TIR） | 我的D88 | ssRNA | RNA病毒 |
| hTLR8（LRR–TIR） | 我的D88 | ssRNA | RNA病毒 |
| TLR9（LRR–TIR） | 我的D88 | CpG DNA | 细菌 |
| DNA | DNA病毒 |
| 疟疾嗜血杆菌素 | 寄生虫 |
| mTLR11（LRR–TIR） | 我的D88 | 未确定 | 细菌（尿致病菌） |
| 类Profilin分子 | 寄生虫(弓形虫） |
| RLR公司 | 钻机-I（CARDx2–解旋酶） | IPS-1（卡） | RNA（5'-PPP ssRNA，短dsRNA） | 病毒 |
| MDA5（CARDx2–解旋酶） | IPS-1型 | RNA（多聚IC，长dsRNA） | 病毒 |
| LGP2（解旋酶） | | 核糖核酸 | 病毒 |
| 荷兰卢比 | NOD1/NLRC1（卡–下一个工作日–LRR） | 瑞克（卡片），卡片9（卡片） | iE-DAP公司 | 细菌 |
| 节点2/NLRC2（卡2–NBD–LRR） | 瑞克，卡9 | MDP公司 | 细菌 |
| NALP3/NLRP3（PYD–NBD–LRR） | ASC（PYD–卡）基本（PYD-FIND） | MDP公司 | 细菌 |
| 核糖核酸 | 细菌、病毒 |
| 列车自动防护系统 | 细菌？主持人？ |
| 毒素类 | 细菌 |
| 尿酸、CPPD、淀粉样β | 主机 |
| NALP1/NLRP1（卡片–查找–下一个工作日–LRR-PYD） | ASC公司 | 炭疽致死毒素 | 细菌 |
| IPAF/NLRC4（卡片–下一个工作日–LRR） | | 弗拉盖林 | 细菌 |
| NAIP5（BIRx3–下一个工作日–LRR） | | 弗拉盖林 | 细菌 |
| CLR（清除） | Dectin-1（凝集素-ITAM） | | β-葡聚糖 | 真菌 |
尽管TLR家族在细胞表面或细胞内小泡（如内胚体或溶酶体）的内腔检测PAMP，但最近的研究表明存在细胞内PAMP的细胞溶质检测系统。这些细胞溶质PRR包括维甲酸诱导的基因-I（RIG-I）样受体（RLR）和核苷酸结合寡聚化域（NOD）样受体。RLR属于RNA解旋酶家族，专门检测来自细胞质中病毒的RNA物种()并通过I型干扰素诱导来协调抗病毒程序(10). NLRs构成了一个细胞内PRRs的大家族，其中一些如NOD1、NOD2和NALP3{NACHT[神经元凋亡抑制蛋白（NAIP）、CIITA、HET-E和TP-1]、LRR（富含亮氨酸的重复序列）和PYD（pyrin结构域）结构域含有蛋白3}-具有良好的特征() (11).
NOD1和NOD2识别细胞内细菌细胞产物，NALP3对多种刺激作出反应，形成多蛋白复合物，称为NALP3炎性体，促进IL-1家族细胞因子的释放(12–17). 此外，DNA病毒或细菌释放的细胞内双链DNA（dsDNA）起到PAMP的作用，通过未鉴定的途径诱导I型IFN(18,19). 除PAMP外，先天免疫还可能对宿主细胞因坏死、病原体感染、损伤、损伤和某些病理条件而释放的内源性分子作出反应，这些内源性分子是TLR、NLR、RLR或as-yet-undefined传感器直接或间接识别的。PRR对内源性分子的识别与自身免疫性和炎症性疾病的发病机制密切相关。
在这篇综述中，我们重点介绍了通过TLR、RLR、细胞溶质DNA传感器和NLR了解PAMP天然免疫识别的最新进展。接下来我们描述这些PRR的信号通路。最后，我们讨论适应性免疫反应和自身免疫的含义。
TLR的结构及其与配体的相互作用
TLR是由三个主要结构域组成的I型跨膜蛋白（即N末端位于膜外），其特征是外结构域中的LRR，它们介导对各自PAMP的识别；还有一个跨膜结构域和一个与IL-1R同源的细胞内结构域，称为Toll/IL-1R（TIR）结构域，它是启动下游信号通路所必需的。到目前为止，哺乳动物TLR家族由12个成员组成(2). 虽然TLR1–TLR9在人和小鼠之间保守，但由于逆转录病毒的插入，TLR10在小鼠中没有功能，TLR11、TLR12和TLR13在人类基因组中丢失。大多数TLR的配体是通过产生缺乏单个TLR的小鼠来确定的。
LRR结构域由19–25个LRR基序串联拷贝组成，长度为20–30个氨基酸，包含“xLxxxLxLxx”基序以及“xΦxxΦxxxxΦxxxx（Φ：疏水）”序列。最近的研究揭示了TLR1、TLR2、TLR3和TLR4的晶体结构，并提出了它们识别同源配体的机制(20). LRR结构域包含由环连接的β链和α螺旋，这导致LRR具有马蹄形结构。病毒双链RNA（dsRNA）是TLR3配体，与TLR3凸面侧面的N端和C端位点相互作用() (21). 与dsRNA糖-磷酸骨干的离子键和氢键已被证明有助于TLR3相互作用。另一方面，细菌脂肽，TLR1–TLR2异二聚体的配体，与内部蛋白质袋相互作用，疏水性相互作用负责配体的识别(22) ().
由TLR3、TLR4和TLR1–TLR2触发的信号通路。（A） TLR4–MD-2复合物通过LBP和CD14与细胞表面的LPS结合（数据未显示），然后招募TIR域包含适配器复合物，包括TIRAP和MyD88。TLR4–MD-2–LPS复合物随后被输送到内体，并在那里招募TRAM和TRIF适配器。（B） TIRAP–MyD88招募IRAK家族成员和TRAF6激活TAK1。（C） TAK1复合物激活由IKKα、IKKβ和NEMO（IKKγ）组成的IKK复合物，后者催化IκB蛋白的磷酸化。磷酸化IκB蛋白被降解，使NF-κB转移到细胞核。（D） TAK1同时激活MAPK通路。NF-κB和MAPK的激活导致炎症细胞因子基因的诱导（MyD88依赖性途径）。TRAM–TRIF招募（E）TRAF6和RIP-1激活TAK1，以及（F）TRAF3激活磷酸化并激活IRF3的TBK1–IKKi。虽然NF-κB和MAPK在这两种途径中调节炎症细胞因子基因的表达，但IRF3仅在TRIF依赖性途径中调节I型IFN的表达。（G） TLR3位于内体并识别dsRNA。它招募TRIF来激活TRIF依赖的途径。（H） TLR1–TLR2识别细菌三酰化脂肽，并在质膜上招募TIRAP和MyD88，以激活MyD88依赖性通路。
TLR4参与细菌脂多糖的识别。TLR4与另一种称为MD-2的LRR蛋白形成复合物，这是由两个带相反电荷的斑块中的离子键和氢键介导的(23,24). TLR4和LPS之间没有直接交互，但MD-2在TLR4–MD-2复合体中充当LPS绑定组件(). 重要的是，所有这些TLR配体诱导TLR的同二聚体或异二聚体（TLR3–TLR3、TLR4–TLR4、TLR1–TLR2），所有这些都显示出类似的“m”形络合物。这种二聚化对于通过招募TIR结构域包含的适配蛋白复合物来触发下游信号传导是必要的。
就细胞定位而言，TLR家族成员可以方便地分为两个亚群。一方面，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR11仅在细胞表面表达，并识别微生物膜成分，如脂质、脂蛋白和蛋白质。另一方面，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9定位于细胞内小泡，如内体或溶酶体和内质网（ER），主要识别微生物核酸种类。
细胞表面TLRs的表达和配体
TLR4对脂多糖反应至关重要，脂多糖是革兰氏阴性菌外膜的主要成分，是一种有效的免疫刺激分子，可引起感染性休克。TLR4与细胞表面的MD-2紧密相关，这种复合物是强烈诱导炎症细胞因子所必需的(25). 此外，LPS结合蛋白（LBP）和CD14也参与了对LPS的反应。LBP以可溶性蛋白或质膜蛋白的形式存在，并与LPS结合。CD14是一种含有LRR的糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接蛋白，结合LBP并将LPS–LBP传递到TLR4–MD-2复合物(25). ‘光滑LPS由多糖O-抗原侧链组成，具有完整的核心寡糖，而粗糙LPS缺乏O-抗原，核心寡糖更短；这两种形式都含有脂类A，一种LPS的生物活性成分。缺乏CD14的细胞对光滑LPS无反应；然而，它们仍然对粗糙的LPS或脂质A有反应。已知TLR4激活两条信号通路：髓样分化初级反应基因88（MyD88）依赖的通路和TIR包含的适配器诱导IFNβ（TRIF）依赖的途径()-而在缺乏CD14的情况下，脂质A只能通过MyD88依赖性途径发出信号(26). 这些结果表明，细菌物种之间LPS结构的多样性可能影响这些途径的选择性激活。除了检测革兰氏阴性菌的成分外，TLR4还参与检测呼吸道合胞病毒（RSV）和小鼠乳腺肿瘤病毒等病毒的包膜蛋白(2).
TLR2可识别多种来源于各种病原体的PAMP，包括细菌、真菌、寄生虫和病毒(2). 这些配体包括细菌和分枝杆菌的三酰基脂肽、支原体的二酰基脂肽类、革兰氏阳性细菌的肽聚糖（PGN）和脂磷壁酸（LTA）、奈瑟菌属、来自分枝杆菌的阿拉伯脂蛋白聚糖、来自真菌的酵母聚糖（含有β-葡聚糖、甘露聚糖、甲壳素、脂质和蛋白质），锥虫麻疹病毒的GPI-粘蛋白（tGPI-黏蛋白）和血凝素蛋白。TLR2通常与TLR1、TLR6或非TLR分子如CD36、CD14和dectin-1形成异二聚体，以区分配体的分子结构。TLR2–TLR6识别分枝杆菌的二酰化脂肽、LTA和酵母多糖，而TLR2–TLR1识别细菌的三酰化脂肽类。CD36是天然免疫细胞表面表达的II类清道夫受体的一个成员，在感应一些但不是所有TLR2配体（包括TLR2–TLR6配体）方面至关重要(27). CD14参与识别二酰化脂肽和阿拉伯脂蛋白聚糖。Dectin-1是一种免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM），包含C型凝集素受体，结合β-葡聚糖并诱导其内化；然后dectin-1与TLR2协作，引发炎症反应(28).
TLR5识别鞭毛蛋白，一种细菌鞭毛的蛋白质成分(29). 它识别鞭毛蛋白的一个高度保守的中心位点，这是原丝形成和细菌运动所必需的。TLR5在肠上皮细胞的基底外侧表面表达，但在巨噬细胞或脾树突状细胞上不表达，这表明TLR5对检测肠道中侵袭性鞭毛细菌有一定作用。随后，证明CD11c+CD11b型+小肠固有层树突状细胞（LPDCs）优先表达TLR5(30). LPDC具有促进T分化的能力小时17和T小时1细胞以及将原始B细胞分化为浆细胞以通过TLR5产生IgA。值得注意的是，LPDC（而非脾DC）具有独特的特性来生成维甲酸，维甲酸控制这些体液和细胞免疫反应(31). 因此，LPDC上的TLR5在调节肠道的先天性和适应性免疫反应中起着关键作用。
与TLR5相对的小鼠TLR11在肾脏和膀胱中高度表达。因此，TLR11缺陷小鼠易受尿路致病细菌感染。因此，TLR11可能会感应到尿致病性细菌产物，尽管尚未确定配体(32). TLR11还识别寄生虫成分。可溶部分弓形虫速殖子含有一种有效的IL-12诱导剂，称为可溶性弓形虫抗原。活性成分是一种类似profilin的分子，已知其功能为肌动蛋白结合蛋白，与寄生虫的运动或入侵有关(33). 小鼠TLR11识别profilin-like分子(34).
在细胞表面TLR中，TLR2和TLR4也与内源性分子的识别有关。其中包括热休克蛋白（HSP60、HSP70、gp96和HSP22）、纤维蛋白原、纤维连接蛋白的额外结构域A、透明质酸、硫酸乙酰肝素、脂肪酸、高迁移率族蛋白1（HMGB1）、修饰的低密度脂蛋白和β-防御素2，其中大多数在炎症或组织损伤期间或由坏死细胞释放。这些内源性配体触发巨噬细胞产生TNFα、IL-12和一氧化氮。这些TLR的作用可能是作为危险信号的传感器(25).
细胞内TLR的表达和配体
TLR3、TLR7、TLR8和TLR9由细胞内的隔室表达，如内体、溶酶体或内质网(35,36) (和). 这些细胞内TLR似乎是外源核酸的传感器，通过产生I型IFN和炎症细胞因子触发抗病毒固有免疫反应。
通过TLR、RLR和细胞溶质DNA传感器识别病毒核酸。（A） 在pDC中，TLR7和TLR9位于内质网并与UNC93B相互作用，并被转运到内体以分别识别病毒ssRNA和DNA。这些TLR募集MyD88、IRAK4和TRAF6，进而激活TAK1、IRF5和TRAF3。TAK1介导NF-κB和MAPK的激活，从而导致炎症细胞因子基因的诱导。IRF5还介导炎症细胞因子的表达。TRAF3激活IRAK1和IKKα，后者催化IRF7的磷酸化并诱导I型干扰素基因。OPN参与IRF7的激活。IRF8促进NF-κB和IRF7活化。（B） 此外，pDC表现出结构性自噬诱导，将病毒RNA传递到TLR7表达的内体或溶酶体。（C） 在cDC、巨噬细胞和成纤维细胞中，病毒RNA物种优先被RLR识别。RIG-I和MDA5通过CARD招募适配器IPS-1。IPS-1定位于线粒体，并招募TRADD，TRADD与FADD、caspase-8和caspase-10形成复合物来激活NF-κB。TRADD还招募TRAF3激活TBK1–IKKi–IRF3轴。FADD也与IRF3激活有关。STING（也称为MITA）定位于（D）线粒体或（E）ER；在线粒体中，STING（MITA）与IPS-1和RIG-I相互作用，激活NF-κB和IRF3。（F） 细胞质dsDNA被认为是由一个未定义的宿主DNA传感器检测的。在内质网中，STING（MITA）在对dsDNA的反应中起着重要作用。DsDNA分别通过IKK复合体（数据未显示）和TBK1–IKKi激活NF-κB和IRF3。
TLR3识别dsRNA多肌苷多囊酰酸（poly-IC）的合成类似物、从呼肠孤病毒等dsRNA病毒纯化的基因组RNA以及RSV、脑心肌炎病毒（EMCV）和西尼罗河病毒（WNV）等单链RNA（ssRNA）病毒复制过程中产生的dsRNA(37,38). 在识别这些RNA物种后，TLR3通过产生I型干扰素和炎性细胞因子参与触发抗病毒免疫反应。因此，TLR3缺陷小鼠在感染小鼠巨细胞病毒（MCMV）后死亡时间早于野生型小鼠，并且TLR3缺乏与人类对单纯疱疹病毒（HSV-1）感染的易感性有关(39,40). 然而，有充分的证据表明对病毒的非TLR3依赖性反应。TLR3缺陷小鼠CD4水平升高+和CD8+T细胞对MCMV、水疱性口炎病毒（VSV）、淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）和呼肠孤病毒的反应与野生型小鼠相似，并且对这些病毒的感染敏感性相当(41); 此外，研究表明，在甲型流感病毒或西尼罗河病毒的情况下，TLR3介导的识别有助于发病机制，而不是保护作用(38,42). 总的来说，尽管TLR3识别dsRNA，但它不足以产生抗病毒反应体内.
TLR3信使RNA（mRNA）在常规树突状细胞（cDC）和巨噬细胞以及包括成纤维细胞和上皮细胞在内的非免疫细胞中检测到，TLR3在CD8α+对病毒感染或dsRNA负载细胞凋亡小体具有高吞噬活性的DC。这允许dsRNA在细胞内获得TLR3，并激活信号级联以产生IL-12 p40和IFNβ，表明TLR3在触发交叉呈递中的作用，交叉呈递在MHC I类途径中处理外源性抗原(43).
TLR3也参与识别小干扰RNA（siRNA）。TLR3以序列诱导依赖的方式识别siRNA，并诱导产生IL-12和IFNγ，这有效抑制了小鼠脉络膜新生血管模型中的血管生成，表明siRNA诱导的TLR3介导的先天免疫反应，而不是抑制基因表达，对抑制血管生成很重要(44).
TLR7最初被鉴定为识别咪唑喹啉衍生物，如咪喹莫特和resiquimod（R-848）和鸟嘌呤类似物，如洛索里尼，所有这些都具有抗病毒和抗肿瘤特性(45). 来自HIV或流感病毒的富含鸟苷和尿苷的ssRNA、合成的多尿苷ssRNA和某些siRNA随后被鉴定为TLR7的配体(46,47). TLR7在浆细胞样树突状细胞（pDCs）上高度表达，这是一种浆细胞样形态的DC子集，其独特的能力是快速分泌大量的I型干扰素以应对病毒感染(48). 因此，在TLR7缺乏的pDC中，因流感病毒或VSV感染而产生的I型干扰素被消除(46,49). 研究表明，pDC诱导I型干扰素的发生与包膜病毒（包括流感和疱疹病毒）的复制无关。这些病毒很可能被内吞并滞留在内胚体隔室中，病毒颗粒随后在这里降解，从而使病毒RNA与TLR7结合。
TLR8在进化上与TLR7最为相似。人类TLR8优先识别来自HIV、VSV和流感A病毒的R-848、细菌RNA和ssRNA，尽管TLR8缺陷小鼠对这些分子反应正常，表明TLR8具有物种特异性功能(47). TLR8在各种组织中表达，在单核细胞中表达最高，并在细菌感染时上调。
TLR9最初被鉴定为识别非甲基化的2′-脱氧核糖胞苷-磷酸-鸟苷（CpG）DNA基序，这些基序经常存在于细菌中，但在脊椎动物中很少见(50). 合成的CpG寡核苷酸（ODN）作为TLR9配体发挥作用，TLR9对DNA的识别独立于碱基序列。DNA的糖骨架2′-脱氧核糖足以传递信号(51). 鉴于pDC产生大量I型干扰素以应对DNA病毒感染或某些CpG ODN，pDC表达的TLR9可能是病毒感染的传感器。一直以来，感染MCMV、HSV-1和HSV-2等DNA病毒后IFNα的产生完全依赖pDC中的TLR9(52–54). 除DNA外，血殖素（Hz）来源于恶性疟原虫通过TLR9有效激活巨噬细胞和树突状细胞产生炎性细胞因子和趋化因子(55–57). Hz是寄生虫消化宿主血红蛋白后解毒过程中产生的一种不溶性晶体。TLR9缺陷小鼠对啮齿动物疟疾寄生虫的致命感染具有部分抵抗力约氏疟原虫由于调节性T细胞激活减少(58). 因此，疟疾寄生虫可能将TLR9作为逃避机制。
细胞内TLR的贩运
细胞内TLR，包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，在静息细胞的内质网上表达，并在PAMP介导的刺激下被转运至内质小室。这种细胞内定位对病毒核酸的识别非常重要，病毒核酸通过内胚体途径传递到表达TLR的细胞内小泡；此外，这对于区分自身和非自身核酸也很重要，因为巨噬细胞表面TLR9的异位表达导致其对来自自身的DNA产生反应(59).
核酸敏感TLR的细胞内定位由UNC93B（一种跨越12膜的内质网蛋白）控制。编码UNC93B的基因发生单一错义突变的小鼠在细胞因子产生以及对TLR3、TLR7和TLR9配体的共同刺激分子上调方面存在缺陷(60). UNC93B与内质网中TLR3、TLR7和TLR9的跨膜区域相互作用，并协助TLR7与TLR9从内质网运输到内体(61,62) (). 最近有人提出TLR9在溶酶体间室中的蛋白水解对于强大的先天免疫反应至关重要(63,64). TLR9的胞外域被组织蛋白酶切割，切割的产物可以激活下游信号传导。
如上所述，TLR7在内体中对病毒ssRNA的传感是不依赖复制的。然而，它也可以感知进入细胞质的复制性VSV。研究表明，自噬是细胞器或病原体溶酶体降解的过程，它介导细胞溶质病毒复制中间体传递到溶酶体，在溶酶体中TLR7介导的识别发生(). 因此，来自缺乏自噬相关5同源物（ATG5）的小鼠的pDC在VSV感染后不能产生IFNα，ATG5是自噬体形成所必需的(65); 此外，自噬体的形成在pDCs中组成性地发生。这些发现表明，自噬是pDC中检测RNA病毒的基本机制。ATG5在促进巨噬细胞天然免疫反应中的作用也被提出。当被巨噬细胞吞噬时，TLR配体结合颗粒以依赖ATG5的方式触发轻链3（LC3）（自噬体标记物）向吞噬体的募集，从而导致快速酸化和增强巨噬细胞杀伤活性(66); 然而，在成纤维细胞中，ATG5通过抑制RLR信号在抑制抗病毒天然免疫反应中发挥作用(67). 还需要进一步的工作来揭示ATG5在宿主防御中细胞类型特异性功能的机制。
RLR家族的结构和配体
一旦病毒进入细胞质并在复制过程中生成dsRNA，受感染的宿主细胞就能感应到它们，从而激活固有的抗病毒信号通路。这种感应发生在免疫细胞和非免疫细胞的细胞质中，并且独立于TLR，TLR可以检测内体中存在的RNA物种(68). 在这方面，据报道，RLR家族有三个成员，即RIG-I、黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）和遗传学和生理学实验室2（LGP2），能够识别细胞质中的病毒RNA(2,10) ().
RIG-I是RLR家族的一个原型成员，在其N末端包含串联半胱天冬酶募集域（CARD）样区域，该区域作为与其他含CARD蛋白的相互作用域发挥作用，中心是具有ATP结合基序的DExD/H解旋酶域。RIG-I还有一个C末端阻遏物结构域（RD），它与RNA结合(69,70). 在静息细胞中，RIG-I作为单体是不活跃的，但病毒感染和RNA结合会触发构象变化以促进自我结合，从而促进CARD与下游信号分子的相互作用。MDA5包含串联的CARD样区域和DExD/H解旋酶结构域，但尚不清楚MDA5的C端区域是否真的起RD的作用。LGP2包含DExD/H解旋酶结构域和RD，但缺乏CARD样区域。LGP2被认为是RNA病毒诱导反应的负调控因子，因为LGP2 RD与RIG-I结合，并通过干扰RIG-I的自结合来抑制信号传导(10).
通过对每种RLR缺陷小鼠的分析，阐明了RLR在RNA病毒检测中的作用(71,72). RIG-I对于识别各种ssRNA病毒至关重要，包括副粘病毒、甲型流感病毒、VSV和日本脑炎病毒。MDA5是识别其他RNA病毒所必需的，包括小RNA病毒，如EMCV、Mengo病毒和Theiler病毒；此外，MDA5参与了对多晶IC的识别。缺乏RIG-I和MDA5的小鼠始终比野生型小鼠更容易感染相应的病毒。
这些发现表明，RIG-I和MDA5在检测RNA病毒时具有特异性，可能是通过识别病毒RNA的不同结构。这可能是因为RIG-I在转染在体外转录RNA，而MDA5被多聚IC激活。RIG-I被证明能识别含有5′-三磷酸部分的ssRNA(73,74). 因此，感染甲型流感病毒后诱导的抗病毒反应由RIG-I控制，其中包含5′-三磷酸结构，但产生的dsRNA很少。值得注意的是，在自我RNA的情况下，5′-三磷酸结构被帽状结构移除或掩盖，这表明了自我和非自我RNA之间的区别机制；然而，5′-三磷酸结构对于RIG-I识别是必要的，但还不够。相反，RIG-I的识别是由同聚核糖核苷酸组成，如丙型肝炎病毒（HCV）基因组3′非翻译区的聚尿苷基序、线性RNA结构和RNA长度决定的(75); 此外，研究表明，RIG-I可以识别21到27个核苷酸范围内的小dsRNA物种，而没有3′悬垂(76)RIG-I和MDA5通过大小区分dsRNA；RIG-I结合短dsRNA，而MDA5结合长dsRNA(77).
尽管LGP2缺乏小鼠最初被认为是负调节因子，但其表现出复杂的表型(78). 它们显示I型干扰素水平升高，以应对poly-IC和VSV，但在EMCV感染后I型干干扰素降低，这表明LGP2对RIG-I和MDA5的反应具有负或正调节作用，这取决于RNA病毒的类型。
一种尚未确定的胞质DNA传感器
当dsDNA释放到细胞质中时，它还具有促进抗病毒和炎症反应的特性。这种反应发生在通过TLR9非依赖性和RLR非依赖性途径感染DNA病毒或某些细菌后(18,19). 与RLR类似，这种识别发生在包括免疫和非免疫细胞在内的多种细胞类型的细胞质中，并通过TBK1[TNFR-associated factor（TRAF）家族成员相关核因子κB（NF-κB）激活剂（TANK）结合激酶1]触发I型IFN反应，磷酸化转录因子IFN调节因子（IRF）3的蛋白激酶() (79,80). 这与内切体放大TLR9形成对比，后者在DC和B细胞中发挥作用，触发I型IFN而不需要TBK1(81). 而右侧B型dsDNA在细胞因子诱导方面表现出较高的免疫刺激活性，而左侧Z型dsDNA或ssDNA则表现出较低或无活性(79).
虽然对细胞质DNA的识别机制知之甚少，但DNA-依赖性IRF激活剂（DAI，也称为Z-DNA结合蛋白1和DLM1）已被分离出来，作为一种具有DNA-结合和TBK1-激活特性的DNA传感器(82); 然而，小鼠对dsDNA的反应不受DAI缺乏的影响，这表明DAI具有多余或非必要的作用(83).
最近，干扰素基因刺激因子（STING）是一种主要在内质网中表达的膜蛋白，已被确定为一种过度表达显著激活干扰素β启动子的分子(84) (). STING过表达上调I型干扰素基因并抑制病毒复制。STING缺陷细胞在胞浆dsDNA刺激或感染单核细胞增生李斯特菌或HSV-1，其中DNA负责激活宿主的先天反应。STING已被证明与β-信号序列受体基因[SSR2，也称为转位相关蛋白（TRAP）β]发生物理相互作用，后者是TRAP复合体的一个亚单位，介导新生多肽移位到内质网腔。这种相互作用是STING诱导I型IFN的能力所必需的(84). 总之，这些发现表明STING可能将DNA传感器与TRAP复合物偶联，这是激活IFNβ启动子的先决条件。另外，STING可能参与内质网应激反应，这可能发生在DNA刺激后，尽管内质网压力是否与抗病毒反应有关尚不清楚。
NLR家族的结构和系统发育
NLR家族检测胞质溶胶中PAMP和内源性分子的存在(12–17). NLR由三个结构域组成，其特征是N端蛋白质相互作用结构域、中心核苷酸结合结构域和C端LRR。NLR家族成员根据其N端结构分为至少五个亚家族。这些包括NLRA（包含酸性反式激活域）、NLRB（包含杆状病毒凋亡蛋白重复序列抑制剂[BIR]）、NLRC（包含CARD）、NLRP（包含Pyrin域）和NLRX（包含未知域）。到目前为止，已鉴定出至少23个人类和34个小鼠NLR基因，尽管大多数NLR的生理功能尚不清楚(11).
NLR同源基因存在于植物R基因中。在缺乏适应性免疫的植物中，宿主的防御完全依赖先天免疫系统，而病原体的检测是由数百个R蛋白介导的。值得注意的是，植物中的病原体检测是通过一种间接的相互作用进行的，其中R蛋白与在感染过程中被修饰的宿主细胞中间产物相互作用（这是“防护假说”的一部分）(85). 这表明NLR间接感应PAMP的可能性；此外，具有R蛋白和哺乳动物NLR特征的核苷酸结合位点-LRR序列构成类似的蛋白质复合体。R蛋白与G抑制剂形成复合物2S相激酶相关蛋白1（SGT1）和HSP90的等位基因是R蛋白稳定和信号激活所必需的，实际上，包括NOD2、IL-1β-转化酶蛋白酶激活因子（IPAF）、NALP3和Monarch-1（NLRP12(86,87).
NOD1和NOD2的配体
NOD1（被归类为NLRC1）和NOD2（NLRC2）是NLR家族中特征鲜明的成员，它们识别来自PGN的不同结构基序。NOD1识别g-D类-谷氨酰-中-二氨基庚二酸（iE-DAP），存在于所有革兰氏阴性菌以及一些革兰氏阳性菌的PGN结构中，如枯草芽孢杆菌和单核细胞增生李斯特菌(88,89). 相反，NOD2识别胞壁二肽（MDP），这是PGN基序的最大成分，也存在于所有革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中(90,91) ().
通过NOD1、NOD2、dectin-1和TLR感应PAMP。（A） NOD1和NOD2分别感测细胞内iE-DAP和MDP，并招募CARD蛋白RICK和CARD9。RICK通过TAK1激活MAPK和NF-κB；CARD9激活MAPK。（B） Dectin-1感测真菌感染并招募Syk，从而通过CARD9–Bcl-10–MALT1复合物激活NF-κB。（C） CARD9也参与TLR介导的MAPK激活。NF-κB和MAPK的激活导致炎症细胞因子基因的诱导。
NOD1与多种致病细菌的细胞内识别有关，如肠侵袭性细菌大肠杆菌,福氏志贺氏菌,铜绿假单胞菌,衣原体种类,空肠弯曲菌,流感嗜血杆菌和幽门螺杆菌(16). NOD2参与传感肺炎链球菌和结核分枝杆菌(16).单核细胞增生李斯特菌激活NOD1和NOD2。通过NOD1和NOD2的信号传递导致炎症细胞因子和其他抗菌基因的诱导，这有助于宿主防御(92,93). PGN进入胞浆以获得NOD1和NOD2的机制尚不清楚。结果表明幽门螺杆菌利用iE-DAP的IV型分泌系统将其引入胞浆；iE-DAP依次与NOD1啮合(92).
炎症小体的类型
某些NLR对许多PAMP产生反应，并通过形成“炎症小体”（涉及半胱氨酸蛋白酶-1），释放IL-1家族炎症细胞因子，包括IL-1β、IL-18和IL-33(13–17). 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1介导这些细胞因子的原形式转化为成熟形式，从而导致生物活性细胞因子的分泌。根据所涉及的NLR蛋白，炎症小体可分为三种主要类型：NALP3炎症小体（也称为NLRP3炎症小体）、NALP1（NLRP1）炎症小体和IPAF（NLRC4）炎症小体(). 这些炎性体涉及一种包含CARD（ASC）的适配器凋亡相关斑点样蛋白，该蛋白将这些NLR与caspase-1联系起来。此外，CARDINAL（CARD8、DACAR、NDPP1和TUCAN）参与NALR3炎症小体().
炎症小体和其他途径激活IL-1β。此处显示的三种类型的炎症小体可以招募半胱氨酸蛋白酶-1，半胱氨酸酶-1将前IL-1β转化为成熟形式IL-1β。（A） MDP、R837、R848、细菌RNA、DNA病毒和一些细胞内细菌激活NALP3炎性体。NALP3与适配器ASC和CARDINAL形成复合物以招募caspase-1。（B） 细胞外ATP激活P2X7嘌呤受体，从而帮助pannexin-1受体引起K+外排，增强NALP3（和NALP1）炎症小体的激活。（C） 一些微生物毒素和（D）痛风相关尿酸晶体、二水焦磷酸钙晶体（CPPD）、UV-B辐射、明矾、二氧化硅、石棉和淀粉样β也可诱导NALP3炎症小体的激活。这些刺激在溶酶体破裂期间诱导活性氧的产生或组织蛋白酶的释放。（E） Flagellin激活IPAF和NAIP5。IPAF炎症组招募ASC和caspase-1。（F） NALP1炎性体感觉炭疽杆菌LT并通过ASC激活caspase-1。（G） TLR配体还诱导前IL-1β的合成。
NALP3炎症组的触发因素
NALP3炎性体的形成由具有不同结构的各种PAMP触发。当与细胞外ATP一起刺激时，NALP3是胱天蛋白酶-1激活所必需的，以响应TLR配体，如LPS、dsRNA、PGN和LTAs(94–97). 细菌RNA或合成的咪唑喹啉类化合物（R837或R848）本身就足以通过NALP3激活caspase-1，但ATP的共同刺激会增强这种激活(96) ().
因此，这些PAMP启动细胞以诱导pro-IL-1β的合成，随后暴露于ATP有效地触发胱天蛋白酶-1激活，以促进pro-IL-1β的加工和IL-1β的释放。由病原体、坏死受损细胞或TLR配体刺激的单核细胞释放的ATP(98,99)激活嘌呤能P2X7受体，激活半通道蛋白pannexin-1，后者通过NALP3激活caspase-1(100–102) (). 尽管pannexin-1触发NALP3炎性小体激活的机制尚不清楚，但有人提出，P2X7依赖的pannexin-1激活介导PAMP进入细胞质，在细胞质中形成NALP3炎症小体；然而，PAMP与NALP3之间没有直接的相互作用，这表明PAMP通过NALP3的识别是间接的，类似于植物R蛋白中的识别。结果表明，用ATP刺激P2X7受体可诱导K+外排，这对NALP3（和NALP1）炎症小体激活很重要(103,104) (). 黑色素等毒素(吸水链霉菌)、溶血素(嗜水气单胞菌)、麦芽毒素(滨海甲藻)，禾谷镰刀菌素(短芽孢杆菌)和α-毒素(金黄色葡萄球菌)可能通过K有效激活NALP3+流出，流出(94,105) ().
此外，NALP3炎性体是释放IL-1β所必需的，以响应MDP、病原体（DNA病毒、RNA病毒、细胞内细菌）、非PAMP晶体[二氧化硅、石棉、铝盐（明矾）]、内源性分子（痛风相关尿酸晶体、焦磷酸钙二水合物晶体、纤维肽淀粉样蛋白-β）和应力（UV-B辐射）(94,106–113) (). 有人提出，ATP激活P2X7受体会导致活性氧（ROS）的产生，从而激活炎症小体(). 因此，ROS抑制剂可消除由石棉、二氧化硅和明矾形成的NALP3炎症小体的活化(108,114). 同样，暴露于二氧化硅、明矾或淀粉样β后，溶酶体中组织蛋白酶B的释放可激活NALP3炎性体(110,112) (). 总之，炎症小体激活是由应激诱导或感染诱导的中间产物触发的，包括K+外排、活性氧物种和组织蛋白酶，因此，炎症小体可能是细胞应激的一般传感器。
NALP1炎性体的触发和抑制剂
炭疽杆菌致死毒素（LT）是一种诱导巨噬细胞死亡的强效毒素。LT由保护性抗原和致死因子组成。保护性抗原与细胞表面受体结合，介导致命因子传递到受感染细胞的胞浆。LT诱导的巨噬细胞死亡需要caspase-1(). NALP1b等位基因在LT易感性位点中被鉴定(115); 此外，B.炭疽-诱导的IL-1β释放依赖于LT，这表明NALP1炎症小体对B.炭疽-诱导IL-1β的产生。此外，对于B.炭疽-在单个炎症小体中发现了诱导的IL-1β释放和NOD2–NALP1蛋白复合物对感染的反应(116).
NALP1与抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤（Bcl）-2和Bcl-XL形成复合物，阻止NALP1介导的caspase-1活化，表明Bcl-2家族成员在抑制LT诱导的细胞毒性中起作用(117).
IPAF炎症小体的触发因素
IPAF炎性体被鞭毛蛋白激活，鞭毛蛋白被输送到细胞溶质(118,119) (). 缺乏IPAF的巨噬细胞无法激活caspase-1并释放IL-1β以响应细胞内细菌，如鼠伤寒沙门菌和嗜肺军团菌这些细菌的鞭毛蛋白缺失突变体无法激活IPAF炎症小体(94,118–121).
当鞭毛蛋白通过诸如李斯特菌溶血素O等成孔毒素或转染试剂传递到细胞质时，它促进了IPAF炎性体；此外，在感染鼠伤寒沙门氏菌和嗜肺军团菌，caspase-1的激活分别依赖于功能性III型和IV型分泌系统，表明渗入细胞质的鞭毛蛋白负责IPAF炎症小体的激活。缺乏IPAF和caspase-1的巨噬细胞在融合嗜肺军团菌-含有带有溶酶体的吞噬体，更容易感染，表明IPAF炎性体在宿主防御中的重要性(122); 然而，有人认为，IPAF感应PAMP而不是鞭毛蛋白，因为鞭毛蛋白缺陷细菌或形成孔的毒素仍然能够通过IPAF激活caspase-1(97,105,119). 考虑到ATP和K+IPAF介导的caspase-1激活的触发不需要外排，IPAF除了通过III型和IV型分泌系统或通过膜孔渗入细胞质的鞭毛蛋白外，还可以感应多种PAMP。
神经细胞凋亡抑制蛋白5[NAIP5，也称为BIR-containing 1e（Birc1e）and NLRB]也参与识别来自嗜肺军团菌(121–123) (). IPAF和NAIP5相互结合，表明这些蛋白质可能协同作用，检测鞭毛蛋白的存在并引发有效的免疫反应(122). 最近有研究表明，鞭毛蛋白C末端的35个氨基酸区与TLR5识别位点不同，对IPAF依赖性胱天蛋白酶1的激活和IL-1β的释放至关重要。NAIP5缺陷小鼠不能对鞭毛蛋白的35氨基酸序列产生反应，也不能激活casapse-1，因此，表现出增加嗜肺军团菌复制(124). 这些结果表明，IPAF可能与许多不同的蛋白质形成炎症小体，以识别多种PAMP，而IPAF–NAIP5仅限于鞭毛蛋白识别。
TLRs、RLRs和几个NLRs的信号通路均汇聚于NF-κB和有丝分裂原活化蛋白激酶
通过TLR、RLR、NOD1和NOD2的信号通路最终激活NF-κB和/或丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），其调节许多免疫和炎症基因的表达(2,68,125). NF-κB家族由五个成员组成，可作为二聚体存在，由RelA和p50组成的异二聚体被认为是PRR信号传导过程中最频繁激活的。NF-κB的转录激活受多种核蛋白控制。akirin2是进化上保守的akirin蛋白的一个成员，可能通过修饰染色质重塑蛋白，参与了某些NF-κB靶向炎症基因的诱导(126). κB（IκB）蛋白的核抑制剂IκB-ζ以MyD88依赖性方式诱导，与NF-κB的p50亚单位发生物理相互作用，并加速IL-6的转录(127). MAPK包括细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、p38和c-jun N末端激酶（JNKs），它们磷酸化转录因子激活蛋白1家族以调节炎症细胞因子基因的转录或mRNA稳定性。
一些识别病毒性PAMP的TLR和RLR也激活转录因子IRF家族的成员，这些转录因子诱导I型IFN和炎症基因的表达(68). 下面，我们详细介绍了参与IRF激活的分子，但首先，我们描述了TLR下游的适配器和激酶；我们关注近年来定义的许多新组件和监管机制。
TLR信令中适配器的功能特性
TLR信号由TLR的外结构域介导的二聚化启动，然后促进含TIR域的细胞溶质适配器分子的招募，其中包括四个特别的分子：MyD88、TIRAP（也称为类似MyD88适配器的[MAL]）、TRIF（也称为TIR域适配器分子（TICAM）1]和TRIF相关的适配器分子（TRAM，也称为TICAM-2）-连接到受体复合物(2,128) (和). 这些适配器被选择性地招募到各自的TLR中，根据PAMP的类型引发适当的响应。除TLR3外，所有TLR均使用MyD88，并驱动NF-κB和MAPK激活以控制炎症反应。TIRAP被招募到TLR2和TLR4，并充当招募MyD88的排序适配器。相反，TRIF被TLR3和TLR4使用，并启动一种替代途径，导致IRF3、NF-κB和MAPK诱导I型IFN和炎性细胞因子。TRAM选择性地将TRIF连接到TLR4，但不连接TLR3().
因此，TLR4招募了两个适配器复合体；TIRAP–MyD88促进炎症细胞因子的诱导，TRAM–TRIF诱导I型干扰素和炎症细胞因子(). 值得注意的是，TIRAP–MyD88途径的激活早于TRAM–TRIF途径。TIRAP含有一个磷脂酰肌醇4,5-二磷酸结合结构域，该结构域是保持在质膜上所必需的。TLR4与细胞表面的TIRAP结合，随后促进MyD88的传递以启动信号传导，导致NF-κB和MAPK活化(129) (). TLR4随后被内化并运输至内体，在内体中通过TRAM–TRIF途径促进IRF3活化和第二相NF-κB和MAPK活化(130,131) (). TRAM通过其N-末端肉豆蔻酰化位点定位于质膜，并被蛋白激酶Cϵ磷酸化，进而触发TRIF途径(132). TRAM磷酸化可能是TLR4信号复合物内质体转运所必需的。
TIRAP–MyD88（TLR2和TLR4信号）和TRAM–TRIF（TLR4信令）通过TRAF家族成员TRAF6的募集诱导炎症反应。相反，TRAF3被MyD88招募用于TLR7或TLR9信号传导，被TRIF招募用于TLR 3信号传导；在每种情况下，都会诱发I型干扰素(133,134). TRAF3也参与RLR介导的I型干扰素诱导(135). 这表明TRAF3是细胞内PRR的通用信号转导子，专门驱动I型IFN反应，而TRAF6主要介导细胞表面和细胞内PRR-信号通路中的炎症反应。
TLR信号转导过程中IL-1R相关激酶和Tak1的激活
MyD88招募IL-1R相关激酶（IRAK）家族蛋白激酶IRAK4、IRAK1和IRAK2(). IRAK4最初被激活，IRAK1和IRAK2被依次激活，以分别诱导快速和持续的NF-κB激活，至少在TLR2信号方面(136). IRAK的激活导致TRAF6的激活。TRAF6与E2泛素结合酶复合物Ubc13和Uev1A形成复合物，以促进赖氨酸63连接的多泛素链与自身或其他底物的合成，进而激活转化生长因子β活化激酶1（TAK1）。TAK1与TAK1结合蛋白（TAB1）、TAB2和TAB3形成复合物，随后激活涉及IκB激酶（IKK）复合物或MAPK的两条不同途径。IKK复合物由催化亚单位IKKα和IKKβ以及调节亚单位NF-κB基本修饰物（NEMO，也称为IKKγ）组成，催化IκB蛋白的磷酸化，触发IκBs的降解以及随后的NFκB的核转位(2,128). 遗传学研究表明，Ubc13在MAPK激活中起关键作用，而不是NF-κB激活，而TAK1对MAPK和NF-κ的B激活都是必需的(137–139).
TRIF通过不同的结构域结合TRAF6和受体相互作用蛋白（RIP）1(). RIP-1可诱导泛素化，并促进与TAK1的相互作用。缺乏TNFR-associated death domain（TRADD）的小鼠RIP-1泛素化被消除，TRADD是一种适配器。TRADD通过其死亡域与RIP-1结合，TRADD缺陷至少在胚胎成纤维细胞中消除了TLR3-和TLR4-介导的NF-κB和MAPK活化。因此，TRIF招募TRAF6、RIP-1和TRADD共同促进TAK1激活(140,141).
TLR信号发送期间激活IRF
如前所述，一些参与病毒性PAMP识别的TLR能够通过激活IRF家族成员触发I型IFN。在IRF家族的九个成员中，IRF1、IRF3、IRF5、IRF7和IRF8参与TLR信号传递。TLR3和TLR4刺激将两个非规范的IKKs-TBK1[也称为TRAF2-相关激酶（T2K）或NF-κB激活激酶和IKKi（也称为IKKϵ）-招募到TRIF，后者催化IRF3的磷酸化() (142,143). 磷酸化IRF3形成二聚体并转位到细胞核以诱导包括IFNβ在内的靶基因的表达。IRF7在结构上与IRF3最为相似，在pDC的TLR7和TLR9信号传导过程中充当I型IFN诱导的主调节器() (144). 在pDC中，IRF7存在于细胞质中，与MyD88、IRAK4、IRAK1、IKKα、TRAF6、TRAF3和骨桥蛋白（OPN）形成信号复合物(81,133,134,145–148). IRAK1和IKKα促进IRF7的磷酸化和核移位。在人类pDC中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）与IRF7磷酸化有关(149). MyD88、IRAK4、TRAF6和在某种程度上IKKα是NF-κB和IRF7激活所必需的，而IRAK1、TRAF3和OPN选择性参与IRF7的激活(). IRF7在pDC上高度表达，表明它们有能力快速产生大量I型IFN。CpG-DNA–TLR9信号复合物在内体中的保留为pDC产生强大的I型IFN应答提供了一种替代机制(150). IRF7在许多细胞的RLR信号传导中对I型IFN的产生也是必不可少的(144). 在这种情况下，TBK1和IKKi而不是IRAK1和IKKα可能介导IRF7磷酸化和活化。
IRF5和IRF1也被招募到MyD88(151–153). IRF5被磷酸化并转位到细胞核，在那里与炎症细胞因子基因的IFN刺激反应元件结合(). IRF1被招募到MyD88以响应cDC中的TLR9，从而诱导IFNβ。IRF8是一种核蛋白，在pDC和其他DC群体中高度表达。在IRF8缺乏小鼠中，pDCs表现出TLR9介导的I型IFN和炎症细胞因子诱导的缺失，同时伴有NF-κB DNA结合的减少(154). 在pDC和其他DC中的病毒诱导干扰素的第二个扩增阶段也需要IRF8(155). IRF8与干扰素诱导的Ro52/TRIM21相互作用，Ro52/TRIM21是三分基序家族的一员，包含真正有趣的新基因（RING）指（RNF）、B盒/线圈和splA/ryanodine受体（SPRY）域，是系统性红斑狼疮（SLE）或舍格伦综合征患者的自身抗原(156). Ro52靶向IRF8进行泛素化并增强IRF8的转录活性，从而增加IL-12 p40诱导。同时，IRF8可以与其他转录因子如IRF7和NF-κB协同促进靶基因表达().
RLR信号通路
RLR信号导致NF-κB、MAPK和IRF的激活，以诱导I型干扰素和炎症细胞因子。干扰素β启动子刺激器1[IPS-1，也称为线粒体抗病毒信号转导（MAVS），CARD适配器诱导IFNβ（Cardif）或病毒诱导信号转导适配器（VISA）]是RIG-I和MDA5的适配器() (157–160). IPS-1包含一个负责与RLR相互作用的N末端CARD样结构域和一个位于C末端的跨膜结构域，这是线粒体靶向以及触发抗病毒反应所必需的。HCV中的NS3/4A丝氨酸蛋白酶以IPS-1为靶点，在Cys-508处进行切割，从而去除跨膜区域，这表明HCV利用NS3/4A作为逃避宿主抗病毒反应的策略(159).
IPS-1下游有TBK1–IKKi和IKK复合物(). IPS-1招募TRADD，TRADD依次组装Fas相关死亡域蛋白（FADD）和RIP-1(157,161). Caspase-8和Caspase-10随后被招募到FADD，在那里它们被处理并激活NF-κB(162). TRADD与TRAF3同时形成复合物，诱导TBK1–IKKi依赖的IRF3激活。TBK1–IKKi还与RNA解旋酶、DEAD盒多肽3X连接（DDX3）相互作用，该多肽增强了细胞溶质RNA和DNA介导的IFNβ诱导，尽管该蛋白的功能尚不清楚(163,164). FADD也与IRF3激活有关(165).
STING除了在DNA传感器信号传递中发挥作用外，还参与RIG-I信号传递() (84). STING与RIG-I相互作用，但不与MDA5相互作用，缺乏STING的细胞在VSV感染后表现出I型IFN诱导减弱。相反，STING缺乏并未影响TLR配体的反应(84). 最近，IRF3激活介体（MITA）在屏幕上被识别；它可以激活IFN启动子，并被发现与STING相同(166). 与STING不同，MITA最初显示位于内质网，MITA定位于线粒体外膜，与IPS-1相互作用并招募IRF3。STING和MITA细胞定位差异的机制基础尚不清楚。
TRIM25参与RIG-I信号的调节。TRIM25直接与RIG-I结合，促进RIG-I CARD的Lys-63连接泛素化，促进IPS-1的招募以激活信号。TRIM25-空细胞持续显示RIG-I泛素缺失以及抗病毒反应受损(167).
dectin-1信号通路
β-葡聚糖与真菌和酵母等病原体结合，以宿主dectin-1，诱导吞噬作用和ROS生成，并通过dectin1的ITAM基序招募脾酪氨酸激酶（Syk）(168,169). Syk通过CARD9激活下游信号传导，然后招募Bcl-10–MALT1（粘膜相关淋巴组织1）并激活NF-κB(170–172) (). 该途径触发T细胞向T细胞的优先分化小时17个细胞，这是宿主防御真菌感染所必需的(173–175). 此外，CARD9与TLR、NOD1和NOD2介导的MAPK激活有关。这些发现表明CARD9作为TLR、dectin-1、NOD1和NOD2信号传导的组成部分发挥作用() (170–172).
NOD1和NOD2信号通路
NOD1和NOD2信号导致NF-κB和MAPK激活(). PAMP刺激诱导NOD1和NOD2的自寡聚，允许含CARD的丝氨酸/苏氨酸激酶RICK（RIP-like interacting caspase like apoptosis regulatory protein kinase，也称为RIP-2）的募集。RICK随后通过Lys63连接的泛素化激活TAK1，最终激活NF-κB和MAPK(176–178). 通过NOD2激活MAPK需要CARD9() (172).
PRR反应的负调控
PRR引发的先天免疫反应似乎是宿主防御的关键因素；然而，PRR反应的异常激活与各种疾病密切相关，包括炎症、自身免疫性疾病和肿瘤的发展。因此，PRR反应的负调控对维持体内平衡至关重要，事实上，有多种机制通过限制PRR反应来抑制细胞因子的有害诱导。这些包括信号分子的降解和隔离、转录抑制和来自某些受体的抑制信号，这些受体拮抗PRR信号。其中包括辐射防护性105-kDa（RP105）、ST2L、单个免疫球蛋白IL-1R相关蛋白（SIGIRR）、两个环指和双环指链3A（Triad3A）、细胞因子信号抑制因子（SOCS）1、无菌α和HEAT/Armadillo基序（SARM）、IRAK-M、IRAK1、IRAK2和MyD88的剪接变体、TRAF4、β-抑制素、FLN29、A20、，肽基脯氨酸顺式/反式-异构酶，NIMA-interacting 1（PIN-1），IKK-ϵ（SIKE）抑制剂，CYLD，PI3K，IRF4和激活转录因子（ATF）3。由于TLR信号的负调控已在其他地方进行了审查(128,179)，我们在这里描述了最近的发现。
两种酪氨酸磷酸酶src同源2结构域含酪氨酸磷酸酶（SHP）1和SHP2被证明对TLR和RLR信号通路具有负调控作用。SHP1通过抑制NF-κB和MAPK活化降低TLR介导的炎症细胞因子诱导(180); 然而，它同时促进I型干扰素的诱导。SHP2以TBK1为靶点，抑制TLR3诱导的炎症细胞因子和I型干扰素的产生(181).
RLR信号被多种机制负调控。E3泛素连接酶RNF125促进RIG-I的泛素化和蛋白酶体降解，而二氢丙酮激酶（DAK）与MDA5结合并抑制下游信号传导(182,183). TRAF3介导的抗病毒反应由去泛素酶A（DUBA）负调控，该酶裂解Lys-63连接的多泛素链，并导致TRAF3从TBK1–IKKi中分离(184).
NLRX1是NLR家族的一员，含有线粒体靶向序列，定位于线粒体的外膜。NLRX1干扰RLR和IPS-1之间的相互作用，导致NF-κB和IRF活化降低(185); 然而，NLRX1也参与增强活性氧的诱导和NF-κB和JNK的激活(186). NLRX1介导的增强也需要线粒体定位。因此，NLRX1可以防止IPS-1和RLR在稳态下的相互作用；然而，作为对感染的反应，它可能通过诱导活性氧转化为炎症的阳性调节物。
最近的研究表明，ATG16L1与克罗恩病有关(187)，负向控制LPS诱导的炎症小体激活(188). ATG16L1缺陷细胞表现出严重的自噬体形成障碍和长效蛋白降解，这些小鼠产生的巨噬细胞对脂多糖的反应表现出caspase-1激活增加和大量IL-1β和IL-18的产生。ATG16L1-deficient小鼠对右旋糖酐硫酸钠诱导的急性结肠炎高度敏感，而抗IL-1β和抗IL-18抗体可以阻断这种炎症；此外，来自ATG16L1缺陷小鼠的Paneth细胞显示与肠道损伤反应相关的基因表达增加，患有克罗恩病并携带ATG16L突变的患者也表现出类似的Panetth细胞异常(189). 因此，ATG16L1对抑制肠道炎症至关重要。
转录因子的激活也受到负调控。Ro52与IRF3结合以促进泛素化和降解，而增加IRF8活性(190). PDLIM2[PSD95，DlgA，zo-1（PDZ）和Lin11，Isl-1，Mec-3（LIM）结构域2]通过破坏核RelA抑制某些NF-κB依赖性基因的诱导(191). 丝裂原和应激活化激酶（MSK）1和MSK2是p38和ERK1/2的下游激酶，磷酸化环腺苷3′，5′-单磷酸反应元件结合蛋白（CREB）和ATF诱导抗炎细胞因子IL-10和双特异性磷酸酶1（DUSP1）抑制炎症(192).
TLR介导的反应被来自其他受体的信号抑制。TAM（Tyro3、Axl、Mer）受体是酪氨酸激酶的受体，其失活导致自身免疫，激活信号转导子和转录激活子1（STAT1）诱导SOCS1和SOCS3，阻断TLR信号(193). 在人类pDC中，ITAM介导的B细胞抗原受体（BCR）样信号通路有效抑制TLR7和TLR9介导的I型干扰素诱导(48).
PRR对形成适应性免疫反应的贡献
PAMP的先天免疫识别是指导适应性免疫反应的基本要素(4). 不同类别的PRR在不同细胞类型或相同细胞类型中共享PAMP进行识别。例如，RNA病毒由pDC上的TLR7和其他细胞类型中的RLR检测。DNA病毒由TLR9和细胞溶质DNA传感器感应，鞭毛蛋白由TLR5和IPAF–NAIP5感应。然而，目前尚不清楚这些PRR如何促进适应性免疫反应的产生。
LCMV是一种已知能刺激CD8的双义ssRNA病毒+T细胞以I型干扰素依赖性方式激活。病毒特异性CD8的产生+LCMV感染后的T细胞在缺乏TLR信号的情况下被清除，但在缺乏RLR信号的小鼠中是正常的(194). 在缺乏TLR信号的情况下，I型干扰素的产生受到损害。LCMV感染后IFNα的来源可能是pDC，这表明pDC对LCMV的TLR识别在有效开发抗病毒适应性免疫反应中起着重要作用。
来自甲型流感病毒的RNA被TLR7或RIG-I以细胞类型特异的方式识别。pDC对该病毒的识别优先依赖于TLR7，而其他细胞类型，如肺泡巨噬细胞、cDC和成纤维细胞，则利用RIG-I(195,196); 然而，在肺中，这两种途径对I型干扰素的强力诱导很重要。在体内情况、甲型流感病毒和CD4特异性抗体的产生+鼻腔感染后的T细胞反应由TLR而非RLR控制。因此，在缺乏TLR信号的情况下，接种灭活的甲型流感病毒无法预防由此产生的感染。这表明TLR而非RLR有助于诱导有效的抗病毒适应性免疫反应(195); 然而，TLR或RLR途径缺陷的小鼠产生了正常的抗原特异性CD8+T细胞对甲型流感活病毒的反应，表明CD8存在TLR-非依赖性和RLR-非独立性机制+T细胞反应(195). 同样，在RSV感染的情况下，也建议使用TLR-非依赖性和RLR-非独立性途径(197)，尽管控制这种形式的T细胞激活的途径尚不确定。
另一方面，RLR通路的作用也已被报道。Poly IC具有增强体液和细胞介导免疫以及NK细胞依赖性抗肿瘤特性的佐剂特性，Poly IC被TLR3、RIG-I和MDA5识别。多聚IC增强抗原特异性抗体的产生，扩大抗原特异性CD8+在缺乏TLR3和RLR信号通路的小鼠中，T细胞和IFNγ的产生完全丧失，这表明TLRs和RLRs的联合识别对于强大的先天性和适应性免疫反应至关重要(198). TLR3依赖性途径被证明对多IC依赖性抗肿瘤活性至关重要(199). 这种激活需要DC–NK细胞相互作用，而不是产生细胞因子。
DNA疫苗具有编码抗原的序列以及启动先天免疫反应的元素，可能通过胞质DNA传感器和TLR9。重要的是，DNA疫苗通过TLR非依赖、RLR非依赖和DAI非依赖途径诱导B和T细胞反应，但需要存在TBK1和I型IFN。值得注意的是，TBK1在免疫细胞和非免疫细胞中都起作用，这两种细胞的激活都需要诱导强大的抗体生成和T细胞激活(83).
仅NOD1刺激就有能力驱动T小时2份回复；然而，当给予TLR配体时，NOD1信号增强T小时1，吨小时2和T小时17种反应，表明NOD1信号增强了TLR介导的适应性免疫反应(200). 当给予MDP作为佐剂时，NOD2缺乏小鼠的抗体反应能力存在缺陷(93). NOD2突变与克罗恩病、IL-23衍生和IL-1β衍生T小时NOD2配体诱导的17种反应在携带NOD2突变患者的细胞中被消除(201).
明矾（由NALP3感测）被广泛用作人类的佐剂，已知其可触发单核细胞的局部募集和迁移至引流淋巴结以启动T细胞，并促进髓样细胞迁移至脾脏以激活抗原特异性B细胞。明矾可以通过NALP3炎性体和吞噬作用增加IL-1β的生成。在缺乏NALP3炎性体成分的小鼠中，接种明矾中的抗原后，抗原特异性抗体的产生被消除，这表明NALP3炎症体在形成适应性免疫反应中的重要性(109,202,203); 然而，另一份报告显示，NALP3炎性体在明矾诱导的抗体生成增强中发挥着不可或缺的作用(204). 这些差异可能来自所用抗原和佐剂的剂量、抗原的类型、免疫途径和免疫方案。
内源性核酸触发自身免疫
由于自身来源的核酸清除缺陷导致I型干扰素生成增加与自身免疫性疾病（如SLE）密切相关(48,205). 例如，编码细胞外DNA酶I的基因缺失或突变与小鼠和人类的狼疮样综合征有关(206,207); 此外，缺乏溶酶体脱氧核糖核酸酶II的小鼠表现出不完全消化的DNA积累，导致TLR-非依赖性I型干扰素和炎症反应，这与慢性多发性关节炎等自身免疫症状有关(208–210). 皮瓣核酸内切酶1（FEN1）突变的小鼠在凋亡细胞内未消化的DNA数量也增加，并易患自身免疫、慢性炎症和癌症(211); 此外，在与I型干扰素升高相关的SLE和Aicardi-Goutieres综合征患者中发现3′-修复核酸外切酶1（Trex1）突变，这是一种3′-5′DNA外切酶(212,213)，Trex1被认为对细胞质dsDNA的先天反应具有负控制作用(214). 总之，这些发现表明，对积累的细胞DNA的内在反应可能定义了几种自身免疫性疾病，可能是通过细胞溶质DNA传感器；然而，体内凋亡细胞内未消化的自我DNA积累被触发的情况尚不明确。
启动或扩增自身免疫的另一个平台是TLR识别自源核酸。正常情况下不激活TLR9的自我DNA在某些致病条件下被转化为刺激pDC，从而触发自身免疫。抗菌肽LL37（一种组氨酸）由中性粒细胞和角质形成细胞产生，在银屑病的皮肤病变中高度表达，与来源于坏死细胞的自我DNA形成聚集体，这些LL37–自我DNA聚集体被内吞并保留在pDC的早期内体中，反过来，与TLR9合作，促进I型干扰素的生产(215). 类似地，SLE中自反应B细胞产生的抗DNA抗体通过TLR9和FcγRIIa的协同作用结合自身DNA并通过pDCs诱导I型IFN(216). HMGB1是从坏死细胞或TLR配体刺激的细胞中释放出来的，在结合DNA后，它可以增强含DNA的免疫复合物对I型干扰素的诱导。HMGB1–DNA复合物与pDC上表达的高级糖基化终产物受体结合，这有助于DNA与内体中TLR9的结合(217).
同样，免疫复合物也可以通过BCR和TLR9的双重识别促进自身反应性B细胞的增殖(218). 总的来说，这些发现表明内源性分子可以通过促进pDC和/或B细胞中TLR9信号传导来触发自身免疫。促进自身免疫的其他潜在因素是组织蛋白酶，组织蛋白酶与TLR触发炎症反应有关(219). 据报道，破骨细胞表达的组织蛋白酶K能够增强TLR9介导的DC炎症，这一过程与实验性关节炎小鼠模型的自身免疫有关(220).
同样，自我RNA也通过激活TLR7促进自身免疫。与自身抗体复合的小核核糖核蛋白被pDC摄取并诱导TLR7触发的I型IFN和炎症反应(221). 这种复合物还可以通过BCR和TLR7的双重识别激活自反应性B细胞(221,222); 此外，在对TLR7配体高反应并显示自身免疫性肾炎的小鼠中发现TLR7基因重复(223,224).
自身RNA也被RLRs识别。病毒RNA刺激2′5′寡腺苷酸合成酶，促进核酸内切酶RNaseL的激活，RNaseL随后切割宿主细胞RNA，产生小的RNA物种(225). 这些RNA作为RIG-I和MDA5的配体。这可能通过扩增I型IFN反应而发挥宿主对病毒的防御机制的作用；然而，RLR通路是否与自身免疫性疾病有关尚不清楚。
未来展望
跨膜TLR和细胞溶质传感系统（如RLR、NLR和DNA传感器）的发现表明，先天免疫系统在不同的细胞隔室（如质膜、内体、溶酶体、细胞质）和不同的细胞类型（如。pDC中的TLR7–TLR9与cDC中的RLR）。由于PRR或其信号分子（例如TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、MDA5、NALP1、NALP3、NALP7、吡啶、NOD1、NOD2、MyD88、IRAK4、IRF5、UNC93B或ATG16L1）的突变与许多炎症疾病有关，因此每个PRR信号通路似乎在消除病原体或维持耐受性方面发挥着不可或缺的作用，人体免疫缺陷与自身免疫性疾病(2,187,226–230).
单个PAMP有时被不同的PRR识别，PRR协同诱导炎症反应并指导适应性免疫反应。因此，未来开发有效或定性控制免疫相关疾病（包括感染性疾病、炎症性疾病、过敏、，自身免疫性疾病和癌症。
基金
国家卫生研究院(PO1 Al070167)以及日本教育、文化、体育、科学和技术部特别促进研究拨款。
词汇表
缩写
| 明矾 | 铝盐 |
| 自动变速箱油 | 激活转录因子 |
| ASC公司 | 含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白 |
| Bcl公司 | B细胞淋巴瘤 |
| 业务连续性审查 | B细胞抗原受体 |
| BIR公司 | 杆状病毒凋亡蛋白重复序列抑制剂 |
| Birc1e公司 | BIR包含1e |
| 卡片 | 半胱天冬酶募集域 |
| CARDINAL公司 | CARD8、DACAR、NDPP1和TUCAN |
| cDC公司 | 常规树突状细胞 |
| CpG公司 | 胞苷-磷酸-鸟苷 |
| 戴 | 依赖DNA的IRF激活剂 |
| 直流 | 树突状细胞 |
| 双链脱氧核糖核酸 | 双链DNA |
| dsRNA | 双链RNA |
| 电磁兼容性车辆 | 脑心肌炎病毒 |
| 急诊室 | 内质网 |
| ERK1/2号机组 | 细胞外信号调节激酶1/2 |
| FADD公司 | Fas相关死亡域蛋白 |
| 性别均等指数 | 糖基磷脂酰肌醇 |
| 丙型肝炎病毒 | 丙型肝炎病毒 |
| HMGB1标准 | 高移动性分组盒1 |
| 热休克蛋白 | 热休克蛋白 |
| 高速列车 | 单纯疱疹病毒 |
| h收费 | Toll的人类同源物 |
| 赫兹 | 血佐素 |
| iE-DAP公司 | 克-D类-谷氨酰-中二氨基庚二酸 |
| IκB | κB抑制剂 |
| IKK公司 | IκB激酶 |
| IPAF公司 | IL-1β-转化酶蛋白酶激活因子 |
| IPS-1型 | 干扰素β启动子刺激因子-1 |
| 伊朗伊斯兰共和国 | IL-1R相关激酶 |
| 伊坦 | 免疫受体酪氨酸活化基序 |
| 红外线 | 干扰素调节因子 |
| JNK公司 | c-jun N-末端激酶 |
| LBP公司 | 脂多糖结合蛋白 |
| LCMV公司 | 淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒 |
| 生命周期3 | 轻链3 |
| LGP2号机组 | 遗传生理实验室2 |
| 低压直流电 | 固有层树突状细胞 |
| LRR公司 | 富含亮氨酸重复序列 |
| 书信电报 | 致命毒素 |
| 长期协议 | 脂磷壁酸 |
| MALT1号机组 | 粘膜相关淋巴组织1 |
| MAPK公司 | 丝裂原活化蛋白激酶 |
| MCMV公司 | 小鼠巨细胞病毒 |
| MDA5型 | 黑色素瘤分化相关基因5 |
| MITA公司 | IRF3激活的介体 |
| 信使核糖核酸 | 信使RNA |
| MSK公司 | 丝裂原和应激活化激酶 |
| 我的D88 | 髓系分化初级反应基因88 |
| MDP公司 | 肌氨酰二肽 |
| NAIP公司 | 神经元凋亡抑制蛋白 |
| NALP公司 | 含NACHT-LRR-PYD的蛋白质 |
| NEMO公司 | NF-κB基本修饰物 |
| 核因子-κB | 核因子kappa B |
| NOD（诺德） | 核苷酸结合寡聚结构域 |
| 荷兰卢比 | NOD样受体 |
| 寡聚脱氧核苷酸 | 寡脱氧核苷酸 |
| OPN公司 | 骨桥蛋白 |
| PAMP公司 | 病原相关分子模式 |
| pDC公司 | 浆细胞样树突状细胞 |
| PGN公司 | 肽聚糖 |
| PI3K系列 | 磷脂酰肌醇3激酶 |
| 项目风险审查 | 模式识别受体 |
| 多晶硅集成电路 | 聚肌胞 |
| 研发 | 阻遏域 |
| RICK公司 | RIP样相互作用caspase样凋亡调节蛋白激酶 |
| 钻机-I | 维甲酸诱导基因-I |
| 环 | 真有趣的新基因 |
| 安息 | 受体相互作用蛋白 |
| RLR公司 | RIG-I样受体 |
| 注册护士基金 | 无名指 |
| ROS公司 | 活性氧物种 |
| RSV公司 | 呼吸道合胞病毒 |
| SGT1型 | G抑制器2S期激酶相关蛋白1等位基因 |
| 上海医药 | src同源2结构域酪氨酸磷酸酶 |
| 小干扰RNA | 小干扰RNA |
| SLE公司 | 系统性红斑狼疮 |
| 赛克 | 脾酪氨酸激酶 |
| SOCS系统 | 细胞因子信号转导抑制因子 |
| ssRNA | 单链RNA |
| STING（STING） | 干扰素基因刺激物 |
| 桌棋类游戏 | TAK1-结合蛋白 |
| TAK1（拍摄1） | 转化生长因子β活化激酶1 |
| 储罐 | TNFR-相关因子家族成员-相关核因子κB激活剂 |
| TBK1型 | TANK结合激酶1 |
| TICAM公司 | TIR域型适配器分子 |
| TIR公司 | 收费/IL-1R |
| 提拉普语 | TIR结构域适配器蛋白 |
| TLR公司 | Toll样受体 |
| 贸易 | TNFR-相关死亡域 |
| TRAF公司 | TNFR-相关因子 |
| TRAM公司 | TRIF相关适配器分子 |
| 捕集器 | 转座子相关蛋白 |
| Trex1型 | 3′-修复核酸外切酶1 |
| TRIF公司 | 含TIR的适配器诱导干扰素β |
| VSV公司 | 水疱性口炎病毒 |
| WNV公司 | 西尼罗河病毒 |
工具书类
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