Interleukin-1 receptor-associated kinase-1 plays an essential role for Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-{alpha} induction

doi:10.1084/jem.20042372

.2005年3月21日；201(6):915-23.

doi:10.1084/jem.20042372。 Epub 2005年3月14日。

白细胞介素-1受体相关激酶-1在Toll样受体（TLR）7和TLR9介导的干扰素{α}诱导中发挥重要作用

Satoshi Uematsu先生¹, 佐藤信太郎, 山本正弘, Tomonori Hirotani先生, 加藤浩子, 竹下文彦, 松田美之, 塞瓦伊尔·科班, Ken J石井, 塔罗·卡瓦伊, 竹内修（Osamu Takeuchi）, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira）

附属公司

PMID： 15767370
预防性维修识别码：项目经理2213113
内政部： 10.1084/jem.20042372

白细胞介素-1受体相关激酶-1在Toll样受体（TLR）7和TLR9介导的干扰素{α}诱导中发挥重要作用

Satoshi Uematsu先生等。实验医学杂志. 2005.

.2005年3月21日；201(6):915-23.

doi:10.1084/jem.20042372。 Epub 2005年3月14日。

作者

附属

¹大阪大学微生物疾病研究所宿主防御部，日本大阪住屋565-0871。

PMID： 15767370
预防性维修识别码：项目经理2213113
内政部： 10.1084/jem.20042372

摘要

类Toll受体（TLR）识别微生物病原体并触发先天免疫反应。在TLR家族成员中，TLR7、TLR8和TLR9在浆细胞样树突状细胞（pDC）中诱导干扰素（IFN）-α。这种诱导需要形成由衔接子MyD88、肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子6（TRAF6）和IFN调节因子（IRF）7组成的复合物。在这里，我们展示了IL-1受体相关激酶（IRAK）-1在TLR7-和TLR9-介导的IRF7信号通路中的重要作用。IRAK-1在体外直接结合并磷酸化IRF7。IRAK-1的激酶活性是IRF7转录激活所必需的。在Irak-1缺陷小鼠中，TLR7-和TLR9-介导的IFN-α的产生被阻断，而炎症细胞因子的产生没有受到损害。尽管NF-kappaB和有丝分裂原活化蛋白激酶正常激活，IRF7在Irak-1缺陷的pDC中未被TLR9配体激活。这些结果表明，IRAK-1是pDC中TLR7-和TLR9-介导的IFN-α诱导的特异性调节因子。

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数字

**图1。**
IRAK-1但不是IRAK-4与IRF7相关。（A）将FLAG–IRF7与Myc–IRAK–1或Myc-IRAK-4瞬时转染HEK293细胞。细胞裂解物用抗Myc或抗FLAG进行免疫沉淀（IP），然后用抗FLAG或抗Myc进行免疫印迹（IB）分析，如图所示。缓慢迁移的FLAG–IRF7形式以星号显示。（B，顶部）用IRF7-YFP（黄色）和IRAK-1–CFP或IRAK-4–CFP（蓝色）转染HEK293细胞，并通过FRET（假彩色）观察这两个分子的物理相互作用。（B，底部）用IRF7-YFP、IRAK-1-CFP或IRAK-4-CFP转染HEK293细胞。（左）单细胞CFP激发的CFP发射荧光强度（水平轴）和单细胞CFP激发的YFP发射荧光强度。通过CFP激发，YFP和CFP均阳性的细胞在门控区显示为FRET。（右）IRAK-1–CFP或IRAK-4–CFP和IRF7–YFP的计算FRET。（C）如图所示，从瞬时转染FLAG–IRF7缺失突变体和Myc–IRAK-1组合的HEK293细胞制备的细胞裂解物用抗Myc或抗FLAG进行免疫沉淀，然后用抗FLAG或抗Myc进行免疫印迹分析。

**图2。**
IRAK-1激活IRF7。（A）如图所示，从瞬时转染FLAG–IRF7的HEK293细胞以及Myc–IRAK1或Myc–IRAK1 KN制备的细胞裂解物用抗Myc或抗FLAG进行免疫沉淀，然后使用抗FLAG或抗Myc进行免疫印迹分析。（B）用FLAG–IRAK-1、FLAG–IRAK-1 KN、FLAG-IRAK-4或FLAG–IRAK-4 KN瞬时转染HEK293细胞。细胞裂解物用抗FLAG免疫沉淀，并在GST–IRF7存在下进行体外激酶反应。蛋白质在SDS-PAGE上分离，然后通过放射自显影进行可视化。（C）将IRF7、MyD88和IRAK-1（IRAK-1 KN）KN突变株1、10或50 ng的组合以及携带IFN-α4启动子的报告质粒瞬时转染HEK293细胞（左）。HEK293细胞还转染了MyD88和1、10或50 ng IRAK-1 KN的组合以及携带ELAM启动子的报告质粒（右）。转染36小时后，通过报告基因分析对细胞进行IFN-α4或ELAM依赖性启动子活性分析。

**图3。**
D35对干扰素-α诱导的损伤*伊拉克-1* ^-/年老鼠。（A） Flt3L–BMDC来自*伊拉克-1* ⁺ *^/Y（Y）*和*伊拉克-1* ⁻ *^/Y（Y）*用指示浓度的D35刺激小鼠24小时。用ELISA法测定培养上清中IFN-α、TNF-α、IL-6和IL-12p40的浓度。数据显示为Irak-1的平均值±标准偏差。（B）Flt3L–BMDC^+/Y（Y）和Irak-1⁻ ^/Y（Y）用1μM D35刺激小鼠，持续指定时间。提取总RNA并进行Northern blot分析。（C） Irak-1来源的Flt3L–BMDCs的细胞内IFN-α和IL-12染色^+/Y（Y）和伊拉克-1⁻ ^/Y（Y）用3μM CpG DNA（D35）刺激小鼠。CD11c公司⁺B220型⁺Flt3L–BMDCs的群体分别作为pDC进行分析。

**图4。**
其他TLR配体对IFN-α的诱导作用*伊拉克-1* ^−/年老鼠。（A） Flt3L–BMDC来自*伊拉克-1* ⁺ *^/Y（Y）*和*伊拉克-1* ⁻ *^/年*用指定浓度的ODN1668刺激小鼠24小时。用ELISA测定培养上清中IFN-α、TNF-α、IL-6和IL-12p40的浓度。数据显示为平均值±标准偏差。（B）*伊拉克-1* ⁺ *^/Y（Y）*和*伊拉克-1* ⁻ *^/Y（Y）*老鼠(n个=3）静脉注射50 nmol R-848。采集血清样本，用ELISA法测定IFN-α和IL-12p40的浓度。（C） Flt3L–BMDC来自*伊拉克-1* ⁺ *^/Y（Y）*和*伊拉克-1* ⁻ *^/Y（Y）*用10μg/ml poly（I/C）转染小鼠24小时。通过ELISA测量培养上清液中IFN-α的浓度。数据显示为未检测到的平均值±标准偏差N.D。

**图5。**
IRF7对D35的核转位受损*伊拉克-1* ^−/年细胞。（A） Flt3L–BMDC来自*伊拉克-1* ⁺ *^/Y（Y）*和*伊拉克-1* ⁻ *^/Y（Y）*用D35刺激小鼠1、2或6小时。制备核蛋白，并使用抗IRF7和抗RelA进行免疫印迹分析。星号表示IRF7蛋白。（B） Flt3L–BMDC来自*伊拉克-1* ⁺ *^/Y（Y）*和*伊拉克-1* ⁻ *^/Y（Y）*用D35刺激小鼠10、30或60分钟。使用抗磷酸特异性ERK1和抗ERK1对全细胞裂解物进行免疫印迹分析。（C） TLR7和TLR9介导的信号通路示意图。IRF7与MyD88相互作用形成复合物，为诱导IFN-α提供了基础。IRAK-1直接与IRF7结合，并包含在该复合物中。IRAK-1对NF-κB的激活是不必要的，但通过IRF7的激活专门调节IFN-α的诱导。IRAK-4可能位于IRAK-1的上游，参与IRAK-1激活。

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1. Hochrein，H.、B.Schlater、M.O'Keeffe、C.Wagner、F.Schmitz、M.Schiemann、S.Bauer、M.Suter和H.Wagner。2004年。单纯疱疹病毒1型通过Toll-like受体9依赖和非依赖途径诱导IFN-α的产生。程序。国家。阿卡德。科学。美国101:11416–11421。-项目管理咨询公司-公共医学

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