解剖学或形态学方法
WHO标准
1979年,世卫组织建立了第一个基于影像学研究的标准化方法来评估实体肿瘤的治疗反应[30]. 然而,WHO标准(表)2000年后不再使用,因为一些问题,如病灶数量的观察者间差异、可测量靶点的选择、最小病灶大小、进展性疾病(PD)的定义以及新成像技术的更可靠测量方法已经出现[31].
修正1.0和修正1.1
RECIST指南于2000年由一个协会发布,该协会由美国国家癌症研究所、欧洲肿瘤研究与治疗组织和加拿大国家癌症研究院组成[三]. 原始RECIST版本1.0提供了“可测量病变”和“不可测量病变“的定义(表)。CT上可测量病灶的最长直径必须≥10 mm,层厚≤5 mm,或胸片上最长直径≥20 mm[三]. 不可测量的病变包括其他不符合可测量病变标准的病变,如最长直径小于10mm的小病变、无软组织成分的骨转移、胸膜肿瘤播散、淋巴管肿瘤扩散以及腹膜或软脑膜肿瘤疾病。在确定可测量和不可测量的病变后,RECIST包括术语“靶向”和“非靶向”病变。靶病变是根据其大小(直径最长的病变)和精确重复测量的适用性/显著性来选择的。靶病变包括基线时记录和测量的所有可测量病变(每个器官最多5个,总共10个)。所有其他病变均为非靶向病变。由于出现了几个问题,2009年制定了修订版RECIST指南(RECIST 1.1)(表) [4]. RECIST 1.1中的主要变化包括靶病变数量、病理淋巴结评估、疾病进展的重新定义、非靶病变明确进展的澄清以及纳入18F-FDG PET在新病变检测中的应用[4]. 在RECIST 1.1中,每个器官的最大靶病变数量从5个减少到2个,总共减少到10个。此外,短轴≥15 mm的淋巴结被视为可测量的、病理的和可评估的靶病变。短轴<10mm的淋巴结被认为是正常的。短轴在10至15毫米之间的淋巴结被确定为不可测量的非靶向病变。表中总结了从WHO标准到RECIST 1.1的主要变化.
RECIST 1.1中的总体反应评估基于靶区和非靶区的肿瘤反应(表)。例如,如果有任何新的病变,总的反应总是PD。在没有新病变的情况下,完全反应(CR)是指所有靶向和非靶向病变的完全消失。然而,一些研究报告了RECIST 1.1在评估某些肿瘤的治疗反应方面的低可靠性。在HCC中,活瘤的定义是在动态CT或MRI上显示瘤内动脉增强。因此,肿瘤增强的测量被用作活瘤的替代生物标记物(图),治疗引起的肿瘤坏死被视为疗效评估[9]. 因此,除RECIST外,还制定了HCC的一些特定标准。标准包括修改后的RECIST[16](表),欧洲肝脏研究协会(EASL)标准[9]和肝癌反应评估标准(RECICL)[32]. 由于没有足够客观和有意义的疾病进展测量,RECIST也不能有效评估前列腺癌的治疗反应[10]. 在神经肿瘤学中,RECIST的用途有限,因为一维测量无法准确测量胶质母细胞瘤的不规则或不对称边缘;此外,它没有考虑使用类固醇或临床状况[11]. 神经肿瘤学(RANO)标准中的反应评估(表)根据2010年McDonald标准,考虑T1/T2加权成像和液体衰减反转恢复(FLAIR)MRI上的非增强肿瘤病变。对于骨转移,RECIST仅限于可测量的转移或不可测量疾病的明确进展。为了准确评估骨转移的反应,需要可视化肿瘤大小以及骨中的结构和代谢变化(图)。MD Anderson(MDA)骨反应标准解决了这一问题(补充文件)通过扩大放射评估并结合CT和MRI,更新了WHO标准[12,19]. 在MPM中,治疗前后沿弯曲胸壁测量肿瘤块的最长一维直径是困难的,这导致了改良RECIST的发展。MPM的改良RECIST考虑了在CT扫描的同一横切面上两个位置垂直于固定结构(如胸壁或纵隔)的肿瘤厚度,并使用三个不同水平上的六个测量值之和进行评估(图) [13]. 1999年,一个由临床医生、放射科医生和病理学家组成的国际工作组发布了Cheson淋巴瘤反应评估和结果测量标准[33]. Cheson标准被临床医生广泛采用,并在几个新药物的批准过程中使用。然而,由于确定的局限性和越来越多的使用,Cheson标准于2007年进行了修订18淋巴瘤中的F-FDG PET、免疫组织化学和流式细胞术。对于淋巴瘤,目前的标准反应标准是修订的Cheson标准[20](表)和卢加诺标准[21] (补充文件)基于PET或CT上二维肿瘤测量的非FDG类病变[21]. 在修订的Cheson标准中,靶病变是根据CT和PET扫描以及临床检查和骨髓活检的不同器官(淋巴结、肝脏或脾脏、其他器官)确定的。卢加诺分类法于2014年发表,消除了淋巴瘤的歧义,改善了淋巴瘤的评估。它包括使用五点(多维尔)量表的FDG狂热淋巴瘤的标准化分期标准,根据CT图像将脾肿大定义为>13cm,取消了霍奇金淋巴瘤和大多数弥漫性B细胞淋巴瘤常规分期的骨髓活检要求,并修订了PD的定义。
表3
总体响应 | 靶病变 | 非靶向病变 | 新病灶 |
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CR公司 | CR公司 | CR公司 | 不 |
公共关系 | CR公司 | 非CR或非PD | 不 |
公共关系 | CR公司 | 未评估 | 不 |
公共关系 | 公共关系 | 非PD或未全部评估 | 不 |
标准偏差 | 标准偏差 | 非PD或未全部评估 | 不 |
氖 | 未全部评估 | 非PD | 不 |
局部放电 | 局部放电 | 任何 | 是或否 |
局部放电 | 任何 | 局部放电 | 是或否 |
局部放电 | 任何 | 任何 | 是的 |
改良反应评估标准在肝细胞癌实体瘤(mRECIST)中的应用。A类根据常规RECIST测量最长靶肿瘤总直径(41 mm)。B类根据肝癌的mRECIST,根据动脉期CT成像的肿瘤增强面积测量最长存活肿瘤直径(30mm)
表4
标准 | CR公司 | 公共关系 | 标准偏差 | 局部放电 |
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带CE的T1WI | 无 | ≥ 50 %↓ | 50%↓但25%↑ | ≥ 25 %↑一 |
T2WI/火焰 | 稳定或↓ | 稳定或↓ | 稳定或↓ | ↑一 |
新病变 | 无 | 无 | 无 | 出席一 |
皮质类固醇 | 无 | 稳定或↓ | 稳定或↓ | 不适用b条 |
临床状况 | 稳定或↑ | 稳定或↑ | 稳定或↑ | ↓一 |
响应要求 | 全部 | 全部 | 全部 | 任何一 |
骨密度变化提示骨转移中的肿瘤反应。一名42岁男子被诊断患有肺腺癌和骨转移。A类治疗前骨窗轴向CT扫描显示胸椎有两个溶骨性转移瘤(两个病灶直径均为10 mm)(白色箭头)。B、 C类根据RECIST 1.1,骨损伤的最长直径总和没有显著变化,但在6个月内显示出骨硬化反应(白色箭头)(B类)和10个月(C类)阿法替尼靶向治疗后,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)表现出良好的疗效。D、 E类与预处理相比,骨骼闪烁扫描显示放射性示踪剂的摄取显著减少(D类)和治疗后(E)图像,证实治疗效果良好
根据改良RECIST测量肿瘤厚度以评估恶性胸膜间皮瘤(MPM)的肿瘤负担。肿瘤厚度是垂直于胸壁(箭头)或纵隔测量的,而不是测量肿瘤的最长直径。三个不同水平上两个不同位置的六个测量值之和用作MPM中的修正RECIST
表5
响应 | 定义 | 节点质量 | 脾脏、肝脏 | 骨髓 |
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CR公司 | 所有疾病证据消失 | •治疗前FDG-avid或PET阳性;PET阴性时允许的任何尺寸的质量 •可变FDG-avid或PET阴性;在CT上回归到正常大小 | 无法触及,结节消失 | 重复活检清除渗透;如果形态学不确定,免疫组织化学应为阴性 |
公共关系 | 可测量疾病的回归,无新位点 | 最大6个主要质量的SPD下降≥50%;其他节点的大小没有增加; •治疗前FDG-avid或PET阳性;一个或多个PET在之前涉及的部位呈阳性 •可变FDG-avid或PET阴性;CT回归 | 结节SPD下降≥50%(对于最大横径的单个结节);肝脏或脾脏大小没有增加 | 如果治疗前呈阳性,则无关;应指定单元格类型 |
PD或复发疾病 | 任何新的病变或从最低点开始增加≥50%的先前受累部位 | 在任何轴上出现>1.5 cm的新病灶,一个以上结节的SPD增加≥50%,或在短轴上先前识别的结节的最长直径增加≥50%>1 cm;如果FDG-avid淋巴瘤或治疗前PET阳性,则病变PET阳性 | >以前任何病变的SPD从最低点增加50% | 新的或反复的受累 |
标准偏差 | 不符合上述标准 | •治疗前FDG-avid或PET阳性;既往病变部位PET阳性,CT或PET无新部位 •可变FDG-avid或PET阴性;CT上先前病变的大小没有变化 | | |
近年来,免疫检查点抑制剂等新的癌症免疫疗法,特别是对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,受到了越来越多的关注[34]. 由于其独特的机制,免疫疗法可以确定成像上的异常反应模式,而传统的RECIST无法正确评估。提出了几个免疫相关反应标准,包括irRC、irRECIST和iRECIST,并将其应用于免疫治疗的临床试验(表)。反应形态学评估中最常见和最具挑战性的情况之一是“伪增殖”,即靶病变在第一次成像研究时继续生长,然后在随后的成像随访中保持稳定、缩小或消失(图)。这些形态学变化的拟议假设包括:(i)免疫反应增强期间肿瘤持续生长和/或(ii)现有病变和其他最初在影像上看不到的病变的炎症过程,这些病变是由过度活化的T细胞引起的[35]. 据报道,抗程序性细胞死亡蛋白-1(抗PD-1)、抗程序性死亡配体1(抗PD-L1)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(抗CTLA-4)药物不仅在肺癌中,而且在包括黑色素瘤、肾细胞癌和膀胱癌在内的其他癌症中都有伪进展[35——37].
肿瘤坏死表明接受靶向治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)早期疗效良好。一名53岁男子被诊断患有非小细胞肺癌(EGFR外显子20插入突变阳性),并接受阿法替尼治疗。A类治疗前对比增强(CE)轴位CT扫描显示增强肿瘤(箭头),直径64 mm。B、 C类在3个月内观察到肿瘤大小增加的伪进展(箭头所示)(B类)(肿瘤直径67 mm)和8个月(C类)靶向治疗后(肿瘤直径74mm)。同时,局灶性肿瘤坏死的进展(图中箭头B类)扩散肿瘤坏死(C类)也观察到。D类治疗15个月后观察到肿瘤块收缩(直径50 mm)
肺癌的特殊考虑
传统上,肺癌的大小通常是通过肺窗成像测量的,包括地面玻璃不透明度(GGO)和固体成分。即使在有效化疗后,肺癌内GGO的大小通常也没有明显变化。因此,部分固态肺癌固体成分的大小变化可能更准确地反映了肿瘤对抗癌化疗的实际反应。此外,抗血管生成引起的瘤内空洞和坏死也可能表明肿瘤反应(图和)。Lee等人[38]提出了一个基于肿瘤成分(GGO和实体部分)和空洞、坏死和衰减变化的CT反应标准,用于评估接受表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的非小细胞肺癌患者的反应(图和).
用RECIST和Lee标准描述非小细胞肺癌靶病变测量的插图。根据RECIST标准,肺癌靶病变的大小是通过包括固体和地面不透明度(GGO)成分来测量的(一)。根据Lee的标准,靶病变的大小是通过软组织窗成像上的实体成分单独测量的(b条)。如果靶病变具有瘤内空洞,则通过仅包括软组织成分而不包括空气成分来测量靶病变的大小(肿瘤最大直径减去空洞直径)(b-c)
非小细胞肺癌RECIST和Lee标准的比较。一名51岁男子被诊断患有非小细胞肺癌。A类治疗前肺窗CE轴位CT扫描显示一个92毫米大小的肿瘤,包括实体和GGO成分(黑色箭头)。B类阿法替尼靶向治疗后,治疗后CE CT扫描显示肿瘤大小没有显著减小(直径84 mm,缩小9%)(黑色箭头),根据RECIST 1.1,表明疾病稳定。C类根据Lee的标准,靶病变的大小(白色箭头)是在预处理CE轴向CT上通过软组织窗口成像上的实体成分单独测量的(直径79 mm)。D类靶向治疗后,通过仅包括软组织肿瘤(白色箭头)(直径77 mm)而不包括坏死气穴(星号)(直径49 mm)来测量靶病变的大小,因此肿瘤大小为28 mm(减少65%),根据Lee的标准,表明肿瘤反应良好
骨转移的特殊考虑
骨是肺癌、乳腺癌或前列腺癌最常见的转移部位之一[39,40]. 骨转移的治疗包括化疗和内分泌治疗。治疗反应通过成像方式进行评估,如放射照相术、骨骼闪烁扫描术、CT和MRI以及PET。准确评估骨转移的反应需要评估肿瘤负担和骨损伤中的溶骨性或成骨细胞变化(图)。由于RECIST主要关注实体瘤的物理测量,骨转移不容易用尺子测量,因此被指定为不可测量。原发性肿瘤切除后只有骨转移的患者由于没有可测量的疾病而没有资格参加临床试验。因此,缺乏可测量的肿瘤可显著影响这些患者的治疗。MDA标准(补充文件)将CT成像信息纳入WHO标准,特别是用于骨转移反应评估。它将肿瘤反应分为4个标准类别,包括骨转移的定量和定性评估。滨冈等人[19]据报道,MDA标准在预测有骨转移的乳腺癌患者的无进展生存率方面优于WHO标准。与RECIST 1.1相比,MDA标准允许对定义明确的骨损伤进行物理测量,而不考虑软组织的延伸,允许对定义不明确的损伤进行主观评估,并考虑治愈性硬化,从而将更多转移性骨损伤视为可测量的疾病。其他功能成像标准,如实体肿瘤正电子发射断层扫描反应标准(PERCIST)(表)允许在没有解剖变化的情况下通过评估肿瘤代谢来测量骨转移[12].
表6
实体肿瘤正电子发射断层扫描反应标准(PERCIST)
响应 | 标准 |
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CR公司 | •所有代谢活性肿瘤消失 |
公共关系 | •摄取量最大的病变(不一定是同一病变)的SUL峰值减少30%以上(最小减少0.8个单位) |
局部放电 | •SUL峰值增加>30%(最小单位增加0.8) •总损伤糖酵解增加>75% •新病变 |
标准偏差 | •不符合上述标准 |
形态学评价的临床局限性和挑战
根据RECIST,评估实体肿瘤对化疗反应的标准方法是首先确定靶病变,然后进行肿瘤大小的一维测量。对于有多个病灶的患者,不同手术者对不同器官靶向病灶的选择可能不同。肿瘤大小的线性测量可能存在与技术和成像因素、肿瘤增强和形态学以及读者决定的可变性相关的局限性[41]. 这些因素给肿瘤大小随时间变化的比较带来了挑战。间隔研究之间的肿瘤大小变化,包括真实肿瘤变化和伴随的变化或测量误差。扫描-重新扫描可变性以及同一扫描的两个重复读数之间的观测者内部和观测者之间的可变性可能会导致可变性。Oxnard等人[42]据报道,肿瘤大小变化小于10%可能是晚期非小细胞肺癌患者固有变异性的结果。这种变异性在小肿瘤测量中是最大的,对于准确确定疾病进展具有重要意义。
整个肿瘤体积的测量克服了一些限制,提高了可靠检测测量中微小变化的能力,并增加了试验中每个受试者的统计能力[43]. 由于过去诊断成像技术和可用测量方法的局限性,RECIST和WHO标准均不包括体积测量。但随着薄层CT和商用肿瘤分割软件的出现,现在可以获得空间分辨率足以测量肿瘤体积的图像数据集[44]. Zhao等人[45]表明测量肿瘤尺寸的体积变化可能有可能成为肿瘤消退或进展的早期生物标志物。肿瘤体积的变化可以在吉非替尼(Iressa)治疗开始后的3周内进行评估,而在同一时期,一维和二维测量值的变化幅度较小[45].
功能性、代谢性和其他非形态学方法
功能和代谢成像技术可以整合病理、生理和形态变化,并作为治疗反应的潜在早期预测因子[24,46]. 可以检测到肿瘤微环境的微观变化,并可以对治疗反应进行早期评估,如肿瘤衰减/增强、灌注、氧合、代谢等。
肿瘤衰减/增强评估
CT中肿瘤增强/衰减变化是评估肿瘤反应的重要成像生物标志物[22,47,48]. 在接受分子靶向药物治疗的患者中,即使在RECIST定义的肿瘤大小没有减少的情况下,CT上肿瘤衰减的减少也表明对治疗有反应。相反,肿瘤进展可能显示出新的肿瘤内强化病变的模式,而不是肿瘤大小的增加。Choi标准[22](表)首次引入该CT参数来评估甲磺酸伊马替尼(Gleevec)(一种TKI)在胃肠道间质瘤(GIST)中的疗效。对于恶性GIST,在使用伊马替尼后,经常会观察到肿瘤衰减程度的早期剧烈变化(图) [49]. 然而,仅在未经改良的RECIST中的形态学变化可能不足以评估伊马替尼在GIST中的疗效,尤其是在治疗的早期阶段,这是临床疗效的不良预测因素。Choi标准定义肿瘤大小减少10%或CT衰减减少15%为良好反应(表)。Choi标准还通过(1)新病灶的出现,(2)瘤内结节的出现或增大,或(3)肿瘤大小增加20%以上而治疗后无低密度改变来定义PD。
表7
响应 | 标准 |
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CR公司 | •所有病变消失 •无新病变 |
公共关系 | •CT上肿瘤大小减少≥10%或肿瘤衰减减少(Hounsfield单位)≥15% •无新病变 •无明显不可测量疾病进展 |
局部放电 | •肿瘤大小增加≥10%,CT上肿瘤衰减不符合PR标准 •新病变 •新的瘤内结节或现有瘤内结节增大 |
标准偏差 | •不符合CR、PR或PD标准 •肿瘤进展未导致症状恶化 |
Choi标准在伊马替尼靶向治疗胃肠道间质瘤(GIST)中的应用。一名49岁男子被诊断患有GIST。A类治疗前CE轴位CT扫描显示一个88毫米大小的增强肿瘤(箭头所示),肿瘤来自胃。感兴趣区域(ROI)上测量的CT数量为36.1 Hounsfield单位(HU)。B类伊马替尼靶向治疗后,治疗后CE CT扫描显示肿瘤大小(直径87 mm)没有显著降低(箭头),但衰减显著降低(22.6 HU,减少37%),表明根据Choi标准有肿瘤反应
在其他实体瘤中也观察到类似的现象,包括肝癌、结直肠癌肝转移、肾细胞癌(RCC)和肉瘤[22,47,48]. 2000年,EASL同意,对于肝癌的局部治疗,如经动脉化疗栓塞(TACE)或射频消融(RFA),应考虑估计活肿瘤体积的减少(在动态CT或MRI上被认为是增强较差的区域)[9]. 在HCC中,一些研究表明索拉非尼治疗和局部治疗(如TACE或RFA)的临床疗效与传统疗效标准之间的相关性较差[50,51]. 因此,Lencioni等人描述了一种改进的RECIST(mRECIST)[16]2010年。肝癌的mRECIST是基于这样一个概念开发的,即活肿瘤是指在动态CT或MRI期间通过对比剂显示瘤内动脉增强(图) [9]. 因此,肿瘤增强的测量可以用作活肿瘤的替代生物标志物。此外,治疗引起的肿瘤坏死应被视为疗效评估。此外,对于结肠直肠癌肝转移患者,贝伐单抗治疗后的肿瘤衰减与生存率密切相关,而RECIST标准与患者生存率无关[52]. 对于用舒尼替尼治疗的转移性肾癌,Choi标准在确定受益于治疗的患者方面也比RECIST具有更好的预测价值[53].
CT和MRI灌注成像
在肿瘤学中使用CT和MRI灌注的基础是血管生成的微血管变化通过肿瘤细胞中的新生血管来反映[54]. 这些技术可以量化局部肿瘤血流量(BF)、肿瘤血容量(BV)、微血管通透性、对比剂提取分数以及血浆和间质体积的提取分数。CT和MRI灌注的临床应用包括病变特征、肿瘤分期、预测治疗反应和临床结果、评估肿瘤复发和耐药性[55].
在许多类型的癌症中,CT灌注的程度与肿瘤的侵袭性有关,血管化程度高的肿瘤预后较差[54,56,57]. CT灌注基线BF越高,不同肿瘤对化疗和放疗的反应越好。Bellomi等人[58]据报道,基线BF和BV较高的患者对直肠癌的反应更好。在头颈部鳞状细胞癌中,Hermans等人[59]显示CT灌注值越低,局部失败率越高。高血管肿瘤可以进行化疗,并且可能有更多的氧合以提高放射敏感性[60,61]. 已经开发出不同的抗血管生成药物,如靶向血管内皮生长因子(VEGF)的抗体和小分子TKI[57,62]. 较高的预处理CT灌注值与更好的抗血管生成药物反应率相关[63,64]. 与RECIST和肿瘤衰减相比,Jiang等人[65]提出CT灌注是联合抗血管生成和常规化疗治疗的晚期肝癌患者更敏感的成像生物标志物。
MRI灌注还能够通过静脉注射钆类造影剂后与肿瘤灌注和渗透性相关的参数分析潜在的肿瘤血管生成[66]. 根据使用的技术,MRI灌注可以提供有关组织脑血容量和灌注的信息(使用动态敏感性对比增强[DSC]MRI),或微血管通透性和细胞外间隙(使用T1加权动态对比增强[DCE]MRI)。DSC-MRI通常用于评估脑肿瘤,最常用的计算参数是相对脑血容量(rCBV)、相对脑血流量(rCBF)和平均通过时间(MTT)。DCE-MRI药代动力学分析是定量测量血管通透性变化最常用的方法(图)。使用Tofts模型[67]评估注射的造影剂是否渗入血管外细胞间隙,组织灌注和渗透成为可能。体积传递常数K反式(冲刷速率;单位:min− 1)描述对比剂的正向泄漏率。对于渗漏迅速的血管,灌注决定了造影剂的分布和K反式类似于单位体积的组织血流量[68]. 这通常在乳腺肿瘤中报道,其中内皮渗漏和其他高渗透性情况,称为流动受限情况。对于肿瘤治疗效果的预测,血液灌注和微血管通透性都是重要的决定因素[69]. Morabito等人[69]据报道,血液灌流(rCBV)和微血管通透性(K反式)是区分脑肿瘤复发和放射性坏死的有用工具。乳腺DCE-MRI对比度增强动力学曲线的定量评估对恶性肿瘤的鉴别具有良好的诊断性能(图) [70]. Wedam等人[71]据报道,DCE-MRI参数包括K反式kep(从肿瘤到血管间隙的反向速率常数)和ve(血管外体积分数)可作为监测接受贝伐单抗的乳腺癌患者治疗反应的早期成像生物标志物。DCE-MRI可以监测的其他癌症包括直肠癌放射治疗[72]索拉非尼治疗转移性肾癌[73]前列腺癌雄激素戒断治疗[74]和肝癌射频消融[75]. 众所周知,在评估化疗、放疗和抗血管生成治疗的反应时,成功的治疗通常会导致BF和通透性降低[76].
MRI动态增强(DCE)动力学曲线可用于预测化疗反应。A-C上面的面板显示了一位右乳房患有乳腺癌的女性。肿瘤对化疗反应很好。经过一个周期的阿霉素和环磷酰胺(AC)治疗,以及4个周期的AC或紫杉烷治疗后,肿瘤尺寸显著缩小(白色箭头)。D类注意从预处理MRI(蓝色)和1个AC周期(红色)后获得的DCE动力学曲线从冲刷模式变为更平坦的模式,表明恶性细胞正在被清除。E-G公司下面板是一名无应答的女性。化疗后左乳腺的乳腺癌没有缩小(红色箭头)。H(H)注意,与治疗前曲线(蓝色)相比,1个AC周期后MRI获得的DCE动力学曲线(红色)更明显地变成了冲刷模式
磁共振弥散加权成像(DWI)
2008年国际医学磁共振学会会议达成了关于DWI作为癌症成像生物标记物的共识[77]. 因此,DWI已被广泛用作表征恶性肿瘤、确定病变侵袭性和监测各种治疗反应的成像生物标记物[77——79]. 理论上,DWI基于表观扩散系数(ADC)值显示的水分子热诱导“布朗运动”的测量,提供与感兴趣的组织和结构相关的生物医学信息[80]. DWI提供的信息包括组织灌注、细胞数、细胞外空间分布和细胞膜完整性。因此,DWI的异常影像表现可能是生物生理异常的早期预测因素[77]. 在肿瘤成像中,DWI与肿瘤侵袭性和治疗反应有关[77]. DWI得出的参数作为成像生物标记物很有吸引力,因为其采集快速且无创,不需要外源性造影剂或电离辐射照射。
在肿瘤学实践中,水扩散率的测量被用作组织特性的生物标记物。由于组织水分运动不是“自由”的,而是受到细胞、细胞外基质和其他分子的阻碍,因此组织水分扩散率的测量通常称为ADC值。肿瘤学中使用的生物标志物包括不同b值下的相对信号强度、水扩散率(D)、灌注分数(F)第页),模数转换器全部的,分馏ADC(ADC快速的和ADC缓慢的)和分数各向异性(FA)[81]. F类第页表示血液微循环和微观流动对信号衰减的贡献。模数转换器快速的使用低b值(0-100 s/mm)计算2)并且主要由总组织扩散率的灌注成分决定。b值较高时(>100 s/mm2),灌注成分基本消失,因此ADC缓慢的测量在很大程度上取决于细胞基质中的水分扩散。对于大多数临床研究,只有ADC全部的这是包括灌注贡献在内的总ADC。在上述讨论中,假设组织中的水分运动是无方向的(各向同性)。然而,在一些组织中,如脑白质和肾小管,正常组织中的水流动可能是定向的(各向异性)。各向异性的一种常用测量方法是FA,它是一个无量纲量,范围在0(无方向,各向同性)到1(高度方向,各向异性)之间[82].
DWI提供了癌症各个阶段的有用临床信息,包括检测、诊断、分期、监测治疗反应、评估复发和开发药物[77]. DWI作为早期生物标记物在预测脑胶质母细胞瘤、肝癌、肺癌和原发性骨肉瘤等不同肿瘤的治疗结果方面的应用已有报道(图) [83——87]. 治疗前低ADC值与独立于肿瘤分级的恶性脑星形细胞瘤的低生存率相关(图) [88]. 较高的预处理ADC值与更好的血管破裂剂治疗反应相关[89]. 相比之下,几项临床研究表明,较高的预处理ADC值对治疗效果较差[90——92]反映了微观和宏观坏死的存在,这被认为与较差的治疗结果有关[93]. 肿瘤坏死和缺氧之间的联系可能涉及。肿瘤细胞中的缺氧介导对化疗、放疗和光动力疗法的抵抗[93]. 直肠癌、肝转移癌和乳腺癌的预处理ADC值越高,反应越差[94——96]. 此外,一些不同肿瘤的ADC值增加反映了治疗的成功,包括乳腺癌、肝癌、恶性脑肿瘤和原发性骨肉瘤[97——100].
扩散加权成像(DWI)显示的低表观扩散系数(ADC)值可以预测脑胶质母细胞瘤的治疗效果较差。A类治疗前CE轴位T1加权成像(T1WI)显示40 mm大小的强化胶质母细胞瘤(箭头所示),其囊性成分位于左侧颞叶。B类DWI显示肿瘤实体部分高强度(箭头所示),表明存在扩散限制现象。C类测量的ADC值(b=1000 s/mm2)投资回报率为0.72×10− 3毫米2/秒。(D) 手术切除3个月后,观察到肿瘤快速复发(肿瘤直径54 mm)(弧形箭头)。E类预处理CE轴位T1WI显示另一个65 mm大小的强化胶质母细胞瘤(箭头所示),其左额叶有一个囊性成分。F类DWI显示肿瘤实体部分等强度(无扩散限制)(开放箭头)。G公司ROI上测得的ADC值为1.42×10− 3毫米2/秒。(H) 手术切除72个月后未发现肿瘤复发
磁共振波谱(MRS)
代谢产物水平的变化最好通过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌非侵入性和定量检测。尽管耐甲氧西林金黄色葡萄球菌通常用于脑损伤,但它也可用于乳腺癌、前列腺癌、肝癌和其他癌症的检测、分期、侵袭性评估和治疗反应评估[46]. MRS可以从身体中的几个细胞核获得,例如1-氢(1H)、31-磷和19-氟。通常,1 H-MRS是临床上最常用的方法,因为它对细胞核高度敏感,易于接近,并且代谢物中含有丰富的氢。MRS程序从获取MR图像开始,然后评估感兴趣区域的“代谢物光谱”。在单体素光谱(SVS)中,单个体素(组织体积)位于肿瘤或病变中,患者疾病可能导致代谢受损。MRS的另一种技术称为化学位移成像(CSI)[101]. 在CSI中,选择一个划分为几个较小体素的大体积来同时生成所有体素的光谱。通常,当需要精确定量时,SVS是首选,CSI用于提供代谢物空间分布的总体视图[102,103].
在脑组织中,N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)和胆碱(Cho)是MRS信号最重要的代谢物[104]. 铬的衍生物是能量代谢的重要系统,其强度被认为是固定的。因此,它们被应用于代谢物比率的计算。脑肿瘤通常会导致Cho浓度升高。Cho水平与恶性肿瘤的增殖能力和存在有关,而Cho信号增强是脑肿瘤存在的标志[105]. 与Cho相反,NAA信号是一种神经元标记物,在脑肿瘤中通常会减少。由于脑肿瘤中Cho和NAA信号水平发生变化,因此计算Cho-NAA比值有助于解释脑肿瘤的MRSI谱[106]. 肿瘤细胞的厌氧代谢也会导致脑肿瘤光谱中出现乳酸峰值。乳酸和脂质峰值的增加是肿瘤进展和从低度恶性肿瘤向高度恶性肿瘤转变的标志[107].
对于乳腺癌,Roebuck等人[108]首先提出Cho峰可以作为恶性肿瘤的标志(图)。几项研究还表明,Cho峰在乳腺恶性病变中是一个有用的标志,在正常组织或良性肿瘤中不可见[109,110]. 此外,Jagannathan等人[111]首次报道,89%的化疗患者的Cho峰值降低。这些有希望的结果表明,MRS提高了乳腺MRI的敏感性、特异性和准确性,并将成为乳腺癌诊断和治疗的有用工具[112]. 在前列腺癌中,MRS的CSI显示其具有较高的诊断准确性[113]. MRS通过计算柠檬酸盐、Cr和Cho的相对浓度来收集前列腺组织的代谢信息。此外,前列腺癌可以根据(Cho+Cr)/柠檬酸盐比率(临界值为0.8)与正常邻近组织区分[114,115]. H1-MRS也可用于胃肠道肿瘤和卵巢恶性肿瘤的诊断[116,117]. 这些结果表明,大多数癌症病变可以通过Cho和乳酸峰值的增加以及脂质峰值的降低来确定[118].
质子磁共振波谱(MRS)可以早期预测化疗反应。A类一名左乳房患有34毫米乳腺癌的女性(白色箭头)。B类预处理MRS显示胆碱峰为2.33 mmol/kg。C类阿霉素和环磷酰胺治疗一个周期后,肿瘤长26毫米(白色箭头),显示肿瘤缩小了24%。根据RECIST 1.1,这是一个无应答器。D类然而,治疗后MRS显示出更敏感的肿瘤反应证据,总胆碱水平降低了51%(从2.33 mmol/kg降至1.15 mmol/km)(黑色箭头)
代谢成像
对于在治疗开始时稳定疾病而不是缩小肿瘤大小的新型抗癌治疗18F-FDG PET在这些情况下提供了特别有价值的信息。PET可以通过使用放射性标记的分子来评估组织代谢,最常见的是18F-FDG,一种葡萄糖类似物。18F-FDG PET-CT或MRI在良恶性组织的鉴别、术前分期、复发性疾病的检测和早期肿瘤治疗反应的鉴定中具有重要价值。Wahl等人[24]FDG PET响应标准标准化建议指南,即所谓的PERCIST标准(表)。通过瘦体重(SUL)标准化的标准化摄取值(SUV)代表了对感兴趣肿瘤区域摄取的定量评估。SUV/SUL基于肿瘤内示踪剂吸收与患者体内示踪剂均匀分布之间的比率。通过反映肿瘤代谢的变化,18F-FDG PET建立了一种在没有明显解剖变化的情况下测量肿瘤反应的方法(图) [119]. FDG摄取减少表明乳腺癌等实体瘤患者的治疗反应或生存率提高[120],食管癌[121],肺癌[122,123],骨肉瘤[124]和其他肿瘤[125].
18氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)可以预测靶向治疗的早期反应。一名53岁男子被诊断为左侧腮腺霍奇金淋巴瘤。A类治疗前CE轴位CT成像显示左侧腮腺有一个16 mm肿块(白色箭头)。B类在预处理的PET-CT扫描中检测到目标病灶(开放箭头)的SUVmax值为3.0。C类布伦妥昔单抗vedotin治疗五个周期后,观察到肿瘤大小为13.5 mm(白色箭头),显示肿瘤大小减少了16%。根据RECIST 1.1,这是一个无应答器。D类然而,治疗后PET-CT扫描显示肿瘤反应良好,SUVmax值减少了50%(从3.0降至1.5)(开放箭头)
18F-FDG PET提供比形态测量更快的响应数据[126,127]. 非小细胞肺癌患者,18F-FDG PET是一种分期工具,SUV提供治疗前后的预后[122,123]. 它防止了肺癌患者徒劳的开胸手术[128]将结直肠癌患者分为手术组和姑息组[129]. 然而,SUV的变化也受到其他因素的影响,例如血管输送。在原发性乳腺肿瘤中,只有初始运动型多功能车较高的患者才能看到可靠的、表明肿瘤反应的插入式多功能车[130]. 因此,化疗引起的PET代谢减少可能依赖于治疗前的血管输送[131].
无线电方法
放射学可能是RECIST监测和预测治疗反应的一个令人兴奋的补充。CT和MRI辐射分析都是医学成像的新领域。该方法基于计算机提取几个定量成像特征,并将这些数据用于医疗决策、预测和监测治疗反应[132]. 辐射分析的一般流程包括特征提取、特征选择和预测。特征提取从图像的指定区域定量地定义成像参数。特征选择基于目标评估特征的重要性,并通过选择的特征建立预测模型[132]. 放射学从医学图像中提取大量的定量成像特征,然后通过一系列机器学习算法对这些特征进行分析。提取的图像特征与潜在的解剖微结构和生物物理过程有关,如基因表达、肿瘤增殖和肿瘤新生血管[133]. 纹理和形状分析中的放射学已广泛用于评估医学图像,并取得了良好的结果[134,135]. 最近,放射分析正在成为一种综合定量方法,用于诊断和评估脑肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌和转移性肾癌的治疗效果[136——143]. 通过辐射学,纹理分析揭示了从放射学到组织病理学的视觉难以察觉的信息,并为癌症患者的诊断、预后和治疗计划提供了预测因素[136——139].
放射组学尤其是一种可能有用的工具,可以预测对放射治疗、不同化疗和免疫检查点抑制治疗的反应,尤其是在肺癌中[144,145]. 它可以潜在地集成到正常的临床工作流程中,以确定从治疗中受益最大的肺癌患者[144]. Huynh等人[145]据报道,基于CT的放射形态和肿瘤异质性特征可以预测早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗的疗效。在当地先进的非小细胞肺癌中,Rakshit等人[146]显示某些纹理特征是培美曲塞化疗反应的放射预测因子,AUC为0.81。Velcheti等人[147]开发了一个基于治疗前CT辐射的预测模型,用于预测局部晚期非小细胞肺癌患者对Nivolumab的肿瘤反应,AUC为0.84。其他将放射性应用于非小细胞肺癌的研究也显示出非常积极和有希望的结果[148,149].