1.简介
自噬是一个生理过程的总称，细胞通过自噬体将其成分导向溶酶体进行降解。20世纪50年代，随着电子显微镜的发展，Christian de Duve报道了各种水解酶的存在，从而发现了作为细胞器的溶酶体[1]. 1963年，德杜夫将自噬称为细胞将含蛋白质的小泡与溶酶体融合，导致细胞蛋白质分解的现象。这些小泡被命名为自噬体。
自噬大致分为大自噬、伴侣介导的自噬（CMA）和微自噬。术语自噬通常指宏观自噬。
大分子自噬分解货物，使产生的大分子得以再循环。细胞质大自噬底物被限制在称为自噬体的短暂双膜细胞器内，然后与溶酶体和液泡融合。通过大自噬循环底物在维持细胞稳态中起着重要作用[2].
CMA是一种选择性的自噬形式，专门针对溶酶体降解的蛋白质。据预测，该途径在细胞代谢中的主要作用是提供蛋白质降解后产生的游离氨基酸。然而，最近的研究表明，受损的CMA会显著改变葡萄糖和脂质代谢，从而改变整个机体的能量代谢，同时也在调节细胞代谢以响应各种营养素方面发挥重要作用[3]. 微自噬是一种非选择性溶酶体降解过程，在该过程中，自噬管通过直接吞噬细胞质货物介导细胞质腔进入和囊泡裂解。它在维持体内平衡和细胞存活方面发挥作用[4]. 此外，自噬机制相互补充，以降解细胞内物质并提供降解产物，从而维持体内稳态。
自噬的破坏导致泛素化的抑制、活性氧（ROS）的积累、线粒体功能的降低和基因组不稳定性的增加，导致细胞内成分的质量总体下降[5,6]. 因此，自噬的破坏扰乱了细胞内环境的稳定，并导致各种疾病的发展。
最近的研究表明，自噬不仅与疾病有关，还与衰老和寿命延长有关[7]. 自噬的激活已被证明对几种模式生物的寿命延长至关重要。此外，自噬功能已被证明随着年龄的增长而下降[8,9,10]. 目前的工作概述了自噬的过程和不同类型，以及它与许多疾病的关系。
2.自噬：自噬及其分子机制概述
自噬是由生物体内的各种反应引起的，例如氨基酸饥饿、胰岛素水平降低、ATP水平降低和缺氧。当诱导自噬时，招募由自噬相关因子组成的类unc-51自噬激活激酶1（ULK1）/自噬基因1复合物，随后形成一个称为吞噬细胞的膜囊泡，该膜囊泡成熟为称为自噬体的球形脂质双层囊泡。然后，自噬体与溶酶体或液泡融合，分解它吸收的细胞质成分[11]. 转录因子EB（TFEB）是碱性螺旋环-螺旋亮氨酸拉链（bHLH-Zip）转录因子（MiT家族）的小眼症家族成员。TFEB是自噬溶酶体途径的主要调节器。TFEB通过驱动自噬和溶酶体基因的表达来调节饥饿诱导的自噬转录调控[12]. 在使哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）激酶复合物靶点失活的细胞条件下，如饥饿，TFEB磷酸化被抑制，并允许TFEB进入细胞核。细胞核中的TFEB与基因的协调溶酶体表达和调节（CLEAR）元件结合，从而诱导参与自噬和溶酶体胞吐等过程的基因表达[13,14,15]. mTORC1激酶复合物是III类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相关激酶家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在自噬中起抑制作用[16]. 具体而言，通过磷酸化ULK1和Atg13，mTORC1负调控ULK1复合体的活性，该复合体由四个因子组成，包括ULK1、Atg13、黏着斑激酶家族相互作用蛋白（FIP）200和Atg101[17]. 此外，mTORC1通过将TFEB定位于溶酶体来调节自噬[18]. 在溶酶体表面，mTORC1被脑富集低分子量G蛋白Ras同源物（Rheb）的GTP结合形式激活[19]. mTORC1的亚细胞定位受低分子量G蛋白Rag调控。Rag由RagA/B和RagC/D异二聚体组成，在氨基酸饥饿条件下通过结合GDP/GTP改变构象与mTORC1的活性相关[20]. mTORC1失活可动员ULK1下游的PI3K复合物形成吞噬细胞。III类PI3K复合物包含多种具有不同组成因子的复合物，由空泡蛋白分选（VPS）34、VPS15、Beclin-1和Atg14组成的复合物在吞噬细胞形成的早期阶段发挥作用。PI3K复合物的VPS34生成磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）[21]，伴随着ω的形成过程。此外，WD重复结构域即磷脂酰肌醇相互作用蛋白（WIPI）作为PI3P效应蛋白被激活，WIPI2作用于Atg2。Atg2具有连接内质网（ER）膜和吞噬体的功能，具有脂质运输能力，被认为在向自噬体供应脂质方面发挥重要作用[22]. 两种类型的泛素样结合反应系统，即微管相关蛋白轻链3（LC3）结合反应系统和Atg12-Atg5结合反应系统参与自噬体的形成。在LC3结合系统中，LC3是一种泛素样蛋白，通过与磷脂酰乙醇胺（PE）结合参与自噬体膜的伸长和闭合。在Atg12-Atg5结合系统中，泛素样蛋白Atg12通过Atg7和Atg10与Atg5共价结合。然后，Atg12-Atg5-绑定系统相互作用并绑定到Atg16L1[23,24]. 这种缀合物被动员到吞噬体上，以产生对LC3-PE复合物的E3样活性。脂质化LC3通过其E3样活性，可以通过与多种选择性自噬受体相互作用选择性降解特定底物[25,26].
吞噬体的形成是通过吞噬细胞的延伸和闭合来完成的。转运复合物所需的内体分选复合物参与自噬体的闭合。两种可溶性N个-乙基马来酰亚胺敏感蛋白（NSF）附着蛋白受体（SNARE）复合物形成突触体相关蛋白（SNAP）29、溶酶体囊泡相关膜蛋白（VAMP）7/VAMP8和SNARE结合物，实现自噬体和溶酶体的融合[27,28]. 溶酶体和自噬体的融合导致自溶体的形成，从而降解货物().
参与启动自噬的ULK1复合物受mTORC1调控。氨基酸饥饿和胰岛素水平降低导致mTORC1失活，导致自噬的诱导。III类磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）复合物被动员到PI3K复合物下游形成吞噬体。PI3K复合体的VPS34形成PI3P，WIPI被调动，WIPI2作用于Atg2。Atg12-Atg5-Atg16L1复合物对吞噬体上的LC3-PE复合物具有类似E3的活性。自噬体的形成由LC3-PE复合物和Atg12-Atg5-Atg16L1复合物完成。自噬体形成SNAP29，溶酶体VAMP7/VAMP8和SNARE通过STX17和YKT6复合物结合，导致自噬小体和溶酶体融合。ULK1:Unc-51样自噬激活激酶1，mTORC1：雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶点，PI3K：III类磷脂酰肌醇3-激酶，VPS34：磷脂酰肌糖3-激酶，PI3P：磷脂酰肌醇-3-磷酸，WIPI：WD-重复蛋白与磷脂肌醇相互作用，Atg：自噬相关基因，LC3：微管相关蛋白轻链3，PE：磷脂酰乙醇胺，SNAP：突触体相关蛋白，VAMP：囊泡相关膜蛋白，SNARE：可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感蛋白（NSF）附着蛋白受体，STX：突触素。
3.自噬与健康：选择性和非选择性自噬和生理功能
尽管自噬最初被认为是一种非选择性降解机制，但最近的研究表明，自噬在某些条件下具有选择性功能。非选择性自噬随机降解细胞质成分，而在选择性自吞噬过程中，选择性由自噬体中的货物标记和衔接蛋白决定[29]. 衔接蛋白是一组与货物结合的蛋白质，包括LC3或γ-氨基丁酸a受体相关蛋白（GABARAP）家族的自噬体放大蛋白；此外，通过适配蛋白对货物的泛素化或定位来标记货物[29]. 定义自噬选择性的典型自噬受体包括p62/Sqstm1（p62）。p62在选择性自噬和泛素信号之间起适配器的作用[30]. TFEB诱导p62的表达[12]. 当受损的线粒体和入侵微生物出现时，p62被磷酸化并捕获微生物。mTORC1进一步磷酸化Ser349（人类）/Ser351（小鼠）可增加p62和Keap1之间的亲和力。与Keap1结合的磷酸化p62通过LC3相互作用区（LIR）与LC3相互影响，在自噬途径中降解[31,32]. 选择性自噬亚型的名称和待降解底物的列表列于.
表1
| 姓名 | 目标货物 |
|---|
| 粒体自噬 | 线粒体 |
| 异食癖 | 父细胞器 |
| 内质网吞噬 | 内质网 |
| 溶血病 | 溶酶体 |
| 噬核作用 | 核 |
| 吞咽Pexophagy | 过氧化物酶体 |
| 噬脂学 | 脂滴 |
| 色诺法吉 | 细胞病原体 |
| 聚集吞噬 | 异常蛋白质聚集体 |
| 核糖体 | 核糖体 |
| NPC阶段 | NPC公司 |
| RN/DN自噬 | RNA/DNA |
3.1. 粒体自噬
线粒体吞噬是一个涉及受损线粒体选择性降解的过程。线粒体在细胞中发挥重要作用，例如通过ATP生成、磷脂生物合成和诱导凋亡来提供能量[33,34]. 线粒体通过电子传输链中泄漏的电子产生活性氧，这些电子与周围环境中的氧气反应[33]. 功能失调线粒体的积累和活性氧的产生与肿瘤发生有关[33,35]. 因此，有丝分裂通过有效清除异常线粒体有助于抑制肿瘤的形成。事实上，Bcl-2腺病毒E1B 19kDa相互作用蛋白3（BNip3）的缺失导致了有丝分裂缺陷，BNip3是一种靶向线粒体的低氧诱导蛋白，导致乳腺肿瘤加速发展[36]. 磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）诱导激酶（PINK）1/parkin复合物磷酸化泛素，在有丝分裂期间作为线粒体识别标记物，并且以其缺陷形式被认为是遗传性帕金森病（PD）的致病因素[37]. 据报道，帕金缺乏小鼠失去了有效分化脂肪细胞的能力[38]. 这表明有丝分裂也在细胞分化中起作用。
3.2. 异食癖
线粒体DNA（mtDNA）在各种生物体中都是母系遗传的。然而，线粒体DNA遗传的确切机制尚不清楚。最近的一项研究秀丽隐杆线虫研究表明，受精后，父系细胞器被泛素标记，并在选择性自噬过程中，自噬受体ALLO-1和IKKE-1磷酸化后降解[39]. 这种现象被称为异食现象[40]. 父系线粒体的选择性自噬不仅在秀丽线虫但也在果蝇属和老鼠[41,42]. 因此，理解母亲遗传的机制是很重要的。
3.3. ER-噬菌体
根据表面核糖体的存在与否，内质网分为粗糙内质网和光滑内质网。它在蛋白质折叠、运输、脂质合成、药物代谢和钙离子积累中发挥作用[43]. 特别是，长期以来有人认为自噬与药物代谢导致的变形内质网的降解有关[44,45]. Khaminets等人还表明，FAM134网织红蛋白家族是一种与LC3和GABARAP结合的ER-吞噬受体[46]. ER-吞噬受体FAM134B-缺陷小鼠表现出ER扩张并发展为周围神经病变的临床表型[46]. 此外，在各种恶性肿瘤中观察到FAM134B表达的突变或变化[47]. 这些数据表明，ER-吞噬参与外周神经稳态和恶性肿瘤的发展。
3.4. 溶血病
溶酶体具有多种水解酶，在细胞内消化中发挥重要作用。当溶酶体损伤有限时，细胞可以通过ESCRT机制修复溶酶体[48]. 当这种修复失败时，溶酶体被泛素标记，通过选择性的大自噬启动其清除，这一过程被称为裂解[49]. 溶酶体质量控制需要溶菌酶。高尿酸血症、2型糖尿病、淀粉样β蛋白、tau蛋白和Huntingtin蛋白会引起溶酶体损伤，有报道称溶酶体减少与生活方式相关疾病和神经退行性疾病有关[49].
3.5. 噬核作用
细胞核是最重要的细胞器之一，负责储存细胞的遗传物质和转录位点。噬核作用以宏观和微核两种方式发生[50,51]. 特别是，自噬对核层的选择性降解被认为可以限制肿瘤的形成[52].
3.6. 吞咽Pexophagy
过氧化物酶体是参与各种代谢活动的细胞器，如嘌呤分解代谢、长链脂肪酸β氧化、胆汁酸合成和磷脂合成。这些自主复制的细胞器产生ROS，作为脂肪酸β-氧化的副产物。细胞通过pexophagy维持过氧化物酶体的稳态，抑制过氧化物酶生物合成障碍、氧化损伤和疾病，如癌症[53]. Pexophagy是通过自噬选择性降解过氧化物酶体的分解代谢过程。最近的研究表明，过氧化物酶体膜蛋白，如PEX3和PEX5，是嗜酸细胞吞噬的重要调节因子[53,54].
3.7. 噬脂学
脂滴是磷脂覆盖脂酯块的结构，脂酯块主要由甘油三酯和胆固醇组成。细胞内脂质的积累和利用对维持体内能量至关重要。在饥饿条件下，以甘油三酯形式储存在脂滴中的细胞脂质水解为脂肪酸。噬脂是脂滴选择性降解的过程[55]. Atg7缺陷小鼠肝细胞中甘油三酯和脂滴的增加表明，在体内，脂类吞噬作为一种脂解系统发挥着重要作用[55]. Takahashi等人发现，Atg7缺陷小鼠肝脏中的脂肪堆积并非发生在Atg7缺乏的肝细胞中，而是发生在表达卵圆形细胞分化的Atg7的肝细胞内[56]. 这是一个重要的发现，阐明了脂肪代谢和自噬之间的关系。
3.8. 色诺法吉
细菌和病毒侵入各种细胞类型的细胞质进行繁殖。自噬体将细胞内病原体识别为外来实体，将其分离，然后将其运输到溶酶体中，在一个称为异噬的过程中进行降解和清除[57]. 细菌感染过程中膜损伤后泛素化引发色诺芬奇[58]. 然而，一些细菌，例如嗜肺军团菌，通过抑制吞噬细胞的形成来抑制自噬[59].
3.9条。聚集吞噬
尽管隔离膜或自噬体形成正常，但在其底物分子并入自噬体内的阶段可能会发生异常，并且异常的自噬小体和聚集物可能积聚在细胞中[60]. 异常蛋白质聚集体导致神经膜通透性受损、钙稳态不规则、炎症、氧化应激诱导的神经毒性和生理异常[61,62]. 聚集蛋白被自噬选择性加工的机制被称为聚集性[63].
3.10. 核糖体
在体内，核糖体通过将信使核糖核酸中编码的信息翻译成多肽，发挥蛋白质合成位点的作用。Kraft等人报告称，在含氮芽孢酵母中，存在选择性自噬途径，其中核糖体优先降解；他们将此途径命名为核糖吞噬[64]. 在饥饿条件下，核糖吞噬有效地抑制新的蛋白质合成并回收营养物质。Wyant等人发现核脆性X智力迟滞相关蛋白1（NUFIP1）是核糖体选择性自噬的受体[65].
3.11条。核孔复合体（NPC）-噬菌体
核孔复合体（NPC）是一种嵌入核膜中的大型蛋白质组合。NPC介导细胞核和细胞质之间的转运，并在基因表达中发挥重要作用。目前尚不清楚细胞器内的蛋白质复合体是否可以进行选择性自噬。2020年，两个研究小组证明NPC通过受体依赖性选择性自噬而降解[66,67]. NPC阶段有助于全面控制NPC质量和数量。然而，NPC噬菌体在疾病中的作用尚不清楚。
3.12. RN/DN-自噬
RN/DN-自噬（RDA）是一种自噬途径，其中核酸直接通过溶酶体膜运输并在溶酶体内降解[68,69]. 在这些途径中，RNA和DNA分别被摄取并直接降解到溶酶体中。溶酶体相关膜蛋白（LAMP）2C是一种溶酶体膜蛋白，与RNA/DNA结合并作为受体发挥作用[68,69]. SID1跨膜家族成员2（SIDT2）是一种跨膜蛋白，在RDA溶酶体膜上起核酸转运蛋白的作用[70]. Tan等人认为SIDT2和RN自噬参与了小鼠肺和胃肠腺瘤的发生[71]; 然而，RDA的具体机制尚不清楚。
4.自噬与各种疾病
4.1. 肝脏疾病
肝脏是体内蛋白质合成的重要器官。自噬对维持肝细胞内环境稳定至关重要，并与各种肝脏疾病密切相关。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是由营养过剩引起的，通常与代谢性疾病有关，如糖尿病和血脂异常。在NAFLD中，肝细胞自噬减少会导致肝毒性和脂滴积聚，这两者都会导致肝细胞死亡。调节自噬启动复合物的mTORC1通过过度喂食激活，从而抑制自噬[72]. 营养过剩引起的高胰岛素血症也通过胰岛素受体底物1（IRS1）-PI3K-Akt/蛋白激酶B（PKB）途径激活mTORC1[73]负调节自噬。Rubicon蛋白抑制自噬体和溶酶体融合，也被认为与NAFLD的发病机制有关。在肝细胞特异性潞碧垦蛋白敲除小鼠中，喂食高脂肪饮食后，自噬抑制被消除，肝毒性、脂肪滴积聚和脂肪肝得到改善[74]. 此外，经棕榈酸处理后培养的肝细胞和NAFLD中的潞碧垦表达增加[74]. 这些结果表明，NAFLD的病理生理学与通过Rubicon的延迟降解抑制自噬有关。
在酒精诱导的肝损伤中也观察到自噬现象。在急性酒精性肝炎模型小鼠和培养的肝细胞中的实验表明，ROS在乙醇代谢过程中生成，而mTOR受到抑制。因此，自噬增强，选择性地靶向乙醇和脂滴损伤的线粒体，从而保护肝脏免受乙醇诱导的毒性[75]. 据报道，长期酒精性肝损伤小鼠模型的溶酶体自噬受损[76].
4.2. 糖尿病
糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是胰岛素分泌和作用缺陷，导致高血糖并导致全身性疾病。糖尿病分为2型糖尿病和1型糖尿病，前者是由于胰岛素分泌不足和抵抗所致，后者是由于机体自身免疫系统破坏胰岛β细胞导致胰岛素耗竭所致。在胰腺细胞特异性Atg7基因敲除小鼠中，由于β细胞凋亡增加和β细胞增殖能力降低，β细胞数量减少。这导致了血清胰岛素水平下降，从而导致糖耐量受损[77]. 此外，定位于p62蛋白的泛素化蛋白聚集体具有泛素结合和LC3结合结构域，伴随着线粒体、ER和液泡的形态学变化[77]. 当给对照小鼠和胰腺细胞特异性Atg7敲除小鼠喂食高脂饮食时，胰腺β细胞的自噬受到刺激，并且其数量在对照中增加，而自噬缺陷小鼠的β细胞数量没有增加[78]. 这些结果表明，胰岛β细胞自噬的破坏导致细胞器的转换和功能异常，导致胰岛素缺乏和高血糖[77,78]. 此外，ER功能对β细胞的刺激和胰岛素分泌也很重要。此外，β细胞不断暴露于内质网应激。内质网应激被认为有助于人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的形成，hIAPP是一种参与血糖调节的肽[79]形成淀粉样聚集物，与β细胞死亡和2型糖尿病的发展有关[79]. 阻断胰腺β细胞自噬增加了hIAPP的毒性[79]，并且在自噬缺陷的β细胞中表达hIAPP的小鼠已经发展成糖尿病，而单独的hIAPP或自噬缺陷并没有诱导糖尿病[80]. 这些结果表明，自噬在消除胰腺中hIAPP毒性，从而预防糖尿病的发生方面发挥着重要作用。
4.3. 肾脏疾病
肾脏通过过滤肾小球中的血液，同时重新吸收肾小管中的矿物质、微量蛋白和水，从体内排出不需要的产物。近端小管特异性自噬缺陷小鼠积累了变形的线粒体和细胞质内含物，导致细胞肥大和变性，这在野生型对照组中未观察到[81]. 自噬缺陷小鼠的近端肾小管细胞凋亡增加，p62和泛素阳性细胞质内含物积聚，导致血清尿素氮和肌酐水平显著升高[81].
急性肾损伤是由于感染、药物暴露或缺血引起的肾小管功能障碍导致的内部稳态和废物排泄障碍；近端肾小管组织对上述刺激特别敏感[81,82,83,84]. 在抗癌药物顺铂引起肾毒性的小鼠中观察到近端肾小管细胞自噬增强[85]. 在顺铂诱导的肾损伤小鼠模型中使用抑制自噬的氯喹，导致大多数肾小管损伤程度增加、严重损伤和大量肾小管溶解[85]. 在顺铂诱导的肾损伤小鼠模型中，与有丝分裂相关的PINK1/parkin基因表达在肾组织中增加，而mTOR抑制剂雷帕霉素通过刺激自噬和有丝分裂减轻了顺铂肾毒性的发生[86]. PINK1/parkin基因敲除小鼠的肾脏没有出现有丝分裂，而顺铂治疗导致了更严重的肾功能障碍和组织损伤[86]. 这些发现表明，近端小管自噬和有丝分裂的激活在急性肾损伤中起着细胞保护作用。
慢性肾脏病（CKD）是一种由糖尿病、高血压和慢性肾炎等原因引起的长期肾功能损害。用于血液滤过的肾小球壁由以下三层组成：肾小球内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞。足细胞自噬对维持肾功能尤为重要[87]足细胞自噬受损可能与糖尿病肾病和年龄相关性肾功能恶化有关[87,88]. 通过足细胞特异性缺失Atg5抑制小鼠足细胞自噬，导致肾小球疾病，伴随氧化和泛素化蛋白的积聚、内质网应激和蛋白尿，导致足细胞丢失和迟发性肾小球硬化[87].
自噬活动是维持足细胞功能所必需的。然而，正如在体内糖尿病模型和体外高糖条件下观察到的，足细胞自噬被抑制，导致足细胞功能障碍[88].
足细胞自噬与年龄相关的CKD病理生理学有关。足细胞特异性Atg5缺陷小鼠的蛋白尿随年龄增长而加重[87]. 此外，近端小管特异性Atg5缺陷小鼠表现出与年龄相关的肾功能障碍[81]. 这些发现表明，自噬对肾脏衰老具有保护作用。
4.4. 心脏病
自噬在维持心脏功能的细胞器质量控制中起着重要作用[89]. 特别是，心肌线粒体产生ATP，这是心脏搏动所必需的，线粒体损伤导致心脏功能障碍[90].
心脏特异性Atg5缺陷小鼠表现出泛素化蛋白的积累以及内质网应激的增加，病理分析显示Atg5缺陷心脏的肌节结构紊乱、线粒体错位和聚集以及心肌细胞凋亡死亡[89]. 心肌特异性Atg5缺乏小鼠的左心室大小和收缩力与3个月龄野生型小鼠相当。然而，基因敲除小鼠在6个月大时出现了心力衰竭。与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠在10个月龄时左心室大小显著增加，左心室缩短率下降[91]. 在主动脉狭窄和心力衰竭的压力负荷小鼠模型中，自噬和有丝分裂被激活。然而，它们的激活是短暂的，随着时间的推移，自噬和线粒体自噬随着线粒体和心脏功能的降低而变得不活跃[69]. 据报道，Tat-Belin-1是一种自噬诱导肽，通过增加自噬和有丝分裂减少线粒体功能障碍和心力衰竭的进展[92]. 扩张型心肌病患者心肌细胞自噬与心力衰竭预后呈正相关[93]. 在体外和体内，促凋亡激酶Mst1抑制自噬。相反，抑制Mst1可增强自噬并防止心肌梗死后进展为心力衰竭[94].
这些发现表明，自噬和有丝分裂有助于心脏病发病后心脏功能的维持和改善。
4.5. 炎症性肠病
炎症性肠病（IBD）是一种棘手的慢性疾病，由遗传易感性、饮食变化导致的肠道微生物群改变和肠道炎症异常增加等因素的复杂混合引起。
2007年进行的全基因组关联分析确定附件16L1作为克罗恩病（CD）易感基因[95]以及IBD与自噬相关基因的关系，如核苷酸结合寡聚结构域蛋白（NOD）2、免疫相关GTPase家族M蛋白（IRGM）、富含亮氨酸重复激酶（LRRK）2和ULK1[96,97,98,99,100]. 众所周知，自噬对维持肠上皮细胞功能、调节肠道生理、肠道免疫反应和维持肠道微生物群至关重要。
Paneth细胞产生多种抗菌肽，如α-防御素，以防止细菌入侵。杯状细胞产生粘液以防止外来物入侵[101,102]. IBD患者肠粘膜通透性增加。Nighot等人报道，自噬调节细胞内通透性和紧密连接屏障的强度[103].二氧化氮位于染色体16q12.1上，编码与肠道免疫相关的模式识别受体。正常情况下，它将自噬蛋白Atg16L1招募到质膜。然而，突变体NOD2未能将Atg16L1募集到质膜上，从而损害了自噬体的防御功能。
因此，NOD2突变体表现出自噬缺陷，这一过程被认为与CD有关[104,105]. 据报道，突变型Atg16L1在饥饿等应激条件下被caspase 3破坏，导致自噬活性降低，抗菌活性降低，促炎细胞因子生成增加[106]. Atg5-和Atg7-缺陷小鼠表现出Paneth细胞形态异常[107]. IRGM属于干扰素诱导的GTPases家族，对细胞内病原体具有强大的杀菌作用，并调节炎症小体，从而增加IL-1β的产生[108,109].LRRK2型最初被确定为家族性帕金森病的致病基因，也被确定为CD的易感基因[110,111].LRRK2型基因敲除小鼠的肠道菌群发生改变，导致对感染的防御能力受损，感染风险增加。ULK1导致Paneth细胞溶菌酶缺乏[112].
4.6. 神经退行性疾病
许多神经退行性疾病是由与自噬相关基因突变或缺失相关的神经元自噬缺陷引起的。自噬相关的神经退行性疾病种类繁多(). 在这篇综述中，我们重点讨论了帕金森病和儿童静态脑病，其中成年期神经变性（SENDA）/β-螺旋桨蛋白相关神经变性（BPAN）是一种遗传性疾病。PD是一种由中脑神经系统多巴胺能神经元退化引起的基于症状的疾病。Parkin，一种泛素连接酶，由公园2和PINK1，由编码停车场6，共同作用于线粒体外膜诱导有丝分裂[113,114,115,116,117]. 事实上，突变的Parkin和PINK1破坏了有丝分裂，导致线粒体代谢停滞和活性氧积累[118]. 因此，该途径被认为与PD的发展密切相关。
表2
| 姓名 | 突变基因 | 机制 | 参考 |
|---|
| 帕金森氏病 | 派金，PINK1 | 突变的Parkin和PINK1抑制有丝分裂 | [118] |
儿童静态脑病
伴有神经变性
成年后
β-螺旋桨蛋白相关神经变性 | 第45周 | Wdr45异常导致ER蛋白溶酶体降解受损 | [119] |
| 亨廷顿氏病 | HTT公司 | HTT中PolyQ延伸通过作用于Beclin-1减少自噬 | [120] |
| 肌萎缩侧索硬化 | OPTN1号机组 | ALS突变干扰Parkin介导的高效有丝分裂降解 | [121] |
| 遗传性痉挛性截瘫 | ZFYVE26型 | ZFYVE26突变导致自噬体和内吞体融合缺陷 | [122] |
| 夏科特-玛丽-牙病 | RAB7A型 | RAB7A突变体减少
HeLa细胞自噬通量 | [123] |
| 失智症 | SQSTM1系列 | SQSTM1突变损害泛素介导的自噬降解 | [124] |
| 阿尔茨海默病 | 应用程序 | 突变APP和淀粉样β引起自噬/有丝分裂
海马神经元异常 | [125] |
SENDA/BPAN的特征是智力发育迟缓、癫痫发作和儿童运动功能下降；成年后，会出现老年痴呆症和老年痴呆症。自噬相关Wdr45已被确定为致病基因[126,127]. 神经特异性Wdr45基因敲除小鼠的大脑功能下降，大脑自噬活性降低，蛋白质分辨率降低[128]. Wan等人表明，在Wdr45基因敲除小鼠中诱导自噬或减少内质网应激可避免细胞凋亡[119]. 这一现象表明，激活自噬对治疗这种疾病很有希望。
4.7. 癌症
自噬细胞质量控制的破坏可能导致肿瘤的发展。肿瘤生长还与通过激活自噬提供细胞营养有关。因此，抑制和激活自噬都通过不同的途径促进肿瘤的发展和生长。
Atg5嵌合缺失小鼠和肝脏特异性Atg7缺失小鼠在肝脏形成良性肿瘤[129,130]. 选择性自噬蛋白p62与泛素化蛋白结合，然后自噬并降解[131]. 在自噬缺陷小鼠中，p62显著积累并结合Keap1，一种Cullin3型泛素连接酶的衔接蛋白，以抑制Keap1与转录因子NF-E2相关因子（Nrf）2的结合[32]. 因此，抑制Nrf2的降解，促进肿瘤生长[32]. 此外，p62和Nrf2同时丢失后，自噬抑制引起的肝肿瘤大大减少[132,133]. 此外，肾癌中5q染色体上p62的局部扩增发生[134]. p62不仅调节Nrf2，还调节mTOR和核因子-κB（NFκB），它们在肿瘤发生的信号通路中都起着重要作用[135]. 因此，p62可能通过自噬在癌症控制机制中发挥作用。
在自噬基因缺失或RAS/BRAF突变的各种小鼠模型中，自噬有助于晚期肺癌、胰腺导管腺癌（PDAC）、黑色素瘤和乳腺癌的生长[136,137,138,139,140,141,142]. PDAC的自噬活性特别强，抑制自噬可抑制肿瘤生长[138]. 微小细胞血症/转录因子E（MiT-TFE）家族转录因子是一系列自噬/溶酶体通路相关基因表达的诱导因子[143]. importin8和importin7之间的相互作用增强，这两个蛋白负责PDAC中MiT-TFE家族成员的核转移，MiT-TFE家族永久转移到核内[144]. 正常情况下，自噬需要通过mTORC1失活使ULK1去磷酸化，蛋白磷酸酶2A（PP2A）被鉴定为ULK1的磷酸酶[145]. 此外，PP2A酶活性上调，PDAC细胞系中的自噬活性增强[145]. 当使用siRNA和KRAS效应物ERK有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的小分子抑制剂在一组人和小鼠PDAC细胞系中急性抑制KRAS和抑制细胞外信号调节激酶（ERK）时，KRAS的急性抑制和细胞外信号调控激酶（ERK）的抑制导致了更大的自噬通量。这一结果表明，自噬和ERK MAPK都是PDAC活性的主要原因[146].
自噬也与非小细胞肺癌（NSCLC）的发展密切相关。非小细胞肺癌小鼠模型中Atg7的缺失导致异常线粒体的积聚和肿瘤细胞生长的抑制[147,148]. 这一结果表明正常线粒体功能对NSCLC增殖和激活的重要性。此外，在非小细胞肺癌细胞系和患者肿瘤中，CMA的主要受体蛋白LAMP2A的表达上调，导致非小细胞肝癌患者的生存率降低和铂类耐药[149]. LAMP2A基因敲除抑制了非小细胞肺癌小鼠的致瘤性，并使肿瘤对顺铂治疗敏感。这些结果表明针对CMA的非小细胞肺癌化疗可能有效[149].
在结直肠癌（CRC）衍生细胞系中，p53通过促进LC3降解稳定了自噬活性[150]. 此外，与正常周围组织相比，自噬体标记物LC3-II蛋白在晚期CRC中过度表达[151]. LC3表达水平可能揭示了癌症中自噬的参与。Cho等人发现，大肠癌中Atg5的表达水平下调。然而，对大肠癌患者Atg5表达的免疫组织化学分析表明，淋巴结浸润与Atg5的表达之间存在相关性[152]. 此外，Ahn等人显示，95%的CRC表达Beclin-1高于正常组织，表明Beclin-1表达对CRC和胃癌均有贡献。然而，Beclin-1的表达与包括侵袭、转移和CRC分期在内的病理特征没有显著相关性[153]. 这些观察结果表明，Beclin-1在CRC发生中起作用，但在癌症进展中不起作用。Beclin-1的高表达与总生存率和无病生存率相关，并可作为CRC的良好独立预后标志物[154]而Beclin-1的高表达也与用佐剂5-氟尿嘧啶治疗的CRC患者生存率较低有关[155]. 这项研究表明，自噬增加在CRC的发生中起作用，也在CRC化疗耐药中起作用。因此，自噬在大肠癌中的作用尚不明确，需要进一步研究来阐明自噬如何在大肠癌的发生和发展中起作用。
自噬也与乳腺癌有关。Liang等人指出，Beclin-1蛋白在人类乳腺上皮癌细胞系和组织中的表达通常较低，但在正常乳腺上皮中高水平且普遍表达。因此，自噬蛋白的表达减少有助于乳腺和其他人类恶性肿瘤的发生和发展[156]. 此外，Wei等人发现，导致无法形成自噬体的FIP200缺失抑制了乳腺癌小鼠模型中乳腺肿瘤的发生和发展[142]. 此外，抑制休眠乳腺癌细胞的自噬可显著降低体内细胞存活率和转移负担[157]以及抑制休眠乳腺癌细胞的自噬通量导致受损线粒体和活性氧的积累，导致细胞凋亡[157]. 这些研究表明，自噬对乳腺癌的发生和发展至关重要。
