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前免疫。2020; 11: 1024.
2020年7月8日在线发布。 数字对象标识：10.3389/fimmu.2020.01024
预防性维修识别码：PMC7362712号
PMID：32733433

神经血管单位中小胶质细胞与星形胶质细胞的相互作用

刘丽蓉,1,2,† 刘佳晨,三，† 金双宝,1 秦秦白,1和王盖青1,4中，*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用显著影响神经炎症。小胶质细胞/星形胶质细胞是神经血管单元（NVU）的一部分，可被各种脑损伤激活。局部细胞外和细胞内信号决定了它们的特征和表型的转换。小胶质细胞和星形胶质细胞被激活为两种极化状态：促炎表型（M1和A1）和抗炎表型（M2和A2）。在中风或脂多糖引起的神经炎症期间，小胶质细胞对病原体或损伤更敏感；因此，它们最初被激活为M1表型，并产生常见的炎症信号，如IL-1和TNF-α，从而触发反应性星形胶质细胞进入A1表型。这些炎症信号不仅可以通过小胶质细胞激活的自我反馈回路放大，还可以通过星形胶质细胞独特的解剖结构放大。随着病理学的进一步发展，导致局部环境改变，M1样小胶质细胞转变为M2表型，M2与A2串扰。当星形胶质细胞与神经元和血管同时通信以维持神经元和血脑屏障（BBB）的功能时，它们的细微变化可能被星形胶质细胞识别和反应，并可能转移到小胶质细胞。虽然小胶质细胞和星形胶质细胞具有不同的功能特征，但它们可以通过在NVU中的相互交流与合作来实现免疫“优化”，并构建级联放大免疫网络。

关键词：小胶质细胞、星形胶质细胞、神经炎症、中风、LPS、NVU

介绍

神经炎症往往贯穿于病理发展的整个过程。随着时间的推移，促炎和抗炎信号的调节发生了动态变化(1,2). 小胶质细胞/星形胶质细胞是神经血管单元（NVU）的一部分，可被各种脑损伤激活。局部细胞外和细胞内信号决定了它们的特征和表型转换。通常，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活为两种状态：促炎表型（M1/A1）和抗炎表型（M2/A2），分别对应于NVU中的破坏或修复功能(三–5). 活化的小胶质细胞和星形胶质细胞具有动态表型变化(6–9).

小胶质细胞和星形胶质细胞之间的串扰通过多种分子信号发生，如三磷酸腺苷（ATP）、细胞因子等(10). Liddelow等人(9)结果表明，由脂多糖（LPS）诱导的活化小胶质细胞（M1）分泌的细胞因子可以诱导反应性星形胶质细胞（A1）在体外和体内(11). 小胶质细胞似乎对病原体或损伤更为敏感，病原体或损害会刺激小胶质细胞并促进“分子信号”的分泌，从而触发反应性星形胶质细胞。神经炎症，如中风，可能表现出类似的机制和小胶质细胞之间的相互作用，星形胶质细胞可能在各种疾病中共享共同的分子语言。以前的研究表明，小胶质细胞和星形胶质细胞之间的神经炎症具有级联放大作用(12–14)但其机制有待进一步阐明。随着病理学的进展，从而引起环境变化，它促进了从M1到M2的转换，这也与A2密切相关。虽然星形胶质细胞是NVU的重要组成部分，作为多功能细胞与神经元和血管同时通信，以维持神经元和血脑屏障（BBB）的功能，但星形胶质细胞与小胶质细胞的通信似乎有所不同。本文综述了小胶质细胞和星形胶质细胞的起源、解剖和生理功能，特别是它们在病理条件下的沟通与合作。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞可以通过它们在NVU中的相互作用实现免疫“优化”。

NVU中的小胶质细胞和星形胶质细胞

NVU是一个结构和功能单位，由小胶质细胞、神经元、BBB和细胞外基质组成(15). 其主要功能是通过调节脑血流（CBF）来响应中枢神经系统中的生理或病理刺激，从而满足大脑的动态代谢需求(16,17). BBB由血管内皮细胞（EC）、紧密连接、基底膜、周细胞或平滑肌细胞以及星形胶质细胞组成。它将中枢神经系统（CNS）的实质与血液分离，从而维持CNS的稳定微环境稳态(18,19). BBB通过带膜结合转运体的输精管上皮细胞和血管周细胞（如周细胞、星形胶质细胞和细胞外基质）之间的紧密连接维持低渗透性(17,20). 星形胶质细胞通过声波刺猬和b-catenin促进BBB的维持，从而加强紧密连接和完整性(21). 同时，反应性星形胶质细胞通过释放血管内皮生长因子（VEGF）破坏局部血脑屏障，增加通透性，并允许外周免疫细胞进入(22,23).

星形胶质细胞被认为是NVU或扩展BBB的不可或缺的元素。在NVU中，星形胶质细胞位于神经元和内皮细胞之间的中心。星形胶质细胞的战略位置使其能够调节CBF，以适应神经元代谢和突触活动的动态变化(18,24). 星形胶质细胞与神经元和少突胶质细胞共生于神经发生的最后阶段(25,26). 它们是最丰富和异质的神经胶质细胞类型，以非重叠的方式分布在整个大脑的中枢神经系统中(27).

星形胶质细胞作为多功能细胞与神经元和血管密切相关(28,29)并与神经元突触前和突触后终端通信，通过释放谷氨酸、D-丝氨酸和ATP来帮助调节突触传递。据报道，一个星形胶质细胞可以监控超过100000个突触(30–33). 星形胶质细胞可以通过缝隙连接广泛耦合到多达100个单位的合胞体结构中，缝隙连接由连接蛋白（CX）蛋白质组成，如CX-43和CX-30亚型，允许通过钙波快速促进远程信号传递(34–37). 星形胶质细胞延长末端足突覆盖脑血管表面，其比率约为99%，以调节CBF或BBB(24). 此外，具有高水平水通道蛋白-4水通道蛋白的终足通过新表征的“glymphatic系统”（中枢神经系统废物清除系统）促进血管周围清除(38,39).

在过去，星形胶质细胞被简单地视为中枢神经系统中的支持性或“胶水”样功能；现在，它们的基本功能正日益被阐明(28). 除了上述“glymphatic系统”的作用外(39,40)星形胶质细胞还具有神经营养支持，促进突触活性的形成和维持，以及传递，调节CBF，并决定血脑屏障或NVU的一些功能和特性(27). 在生理条件下，星形胶质细胞限制外周免疫细胞通过BBB进入(41). 在病理状态下，星形胶质细胞参与固有免疫反应(42)及其战略地位的适应性免疫反应(43,44).

小胶质细胞是NVU的重要伙伴，是主要免疫细胞，约占人脑所有细胞的5-15%(45,46). 在发育早期，小胶质细胞来源于卵黄囊，并作为第一个胶质细胞在大脑中播种，它们与神经元同时发育为具有可塑性的高度可塑性细胞(47–49). 在生理或病理条件下，小胶质细胞不断观察周围环境，总是首先对中枢神经系统中的任何损伤作出反应(50–52).

通过中枢神经系统中的通信和协作，存在免疫细胞的局部网络，以对抗致病性侮辱、伤害或应激(44). 散布在大脑各处的小胶质细胞更能观察到周围环境的变化，成为哨兵(42,53). 无论是作为胚胎发育早期植入大脑的第一个胶质细胞，还是作为第一个对中枢神经系统损伤作出反应的细胞，小胶质细胞始终是NVU的“先驱”。另一方面，由于合胞体的结构和功能以及动员外周免疫的战略地位，数量较多的星形胶质细胞可能是“后备力量”并放大神经炎症(54).

小胶质细胞、星形胶质细胞和神经炎症的相关性

神经炎症在中枢神经系统疾病的每一种不同病理状态下都会持续存在。当NVU对涉及小胶质细胞和星形胶质细胞激活、BBB分解、外周白细胞浸润和炎症因子等的特定刺激作出反应时，就会诱发神经炎症(55). 活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞在神经炎症中起着至关重要的作用。小胶质细胞和星形胶质细胞的动态表型变化决定了它们在特定阶段的有害或有益特性(7,9). NVU中的小胶质细胞和星形胶质细胞如图所示图1.

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NVU中小胶质细胞和星形胶质细胞的图示。在NVU中，星形胶质细胞位于神经元和内皮细胞（EC）之间的中心。星形胶质细胞作为多功能细胞与神经元和血管密切相关。星形胶质细胞与神经元突触前和突触后终端进行通信，以帮助调节突触传递。据报道，一个星形胶质细胞可以监控超过100000个突触。星形胶质细胞延长末端足突覆盖脑血管表面，其比率约为99%，以调节CBF或BBB。星形胶质细胞可以通过缝隙连接组织成多达100个单位的合胞体结构，以促进远程信号传递。小胶质细胞约占人脑所有细胞的5-15%。在生理或病理条件下，它们通过清除功能扫描环境。小胶质细胞首先对大脑损伤做出反应，如“先驱”，监测和传递“危险”。由于其结构和功能的合胞体，以及动员外周免疫的战略地位，占主导地位的星形胶质细胞可能是“后备力量”，并放大神经炎症。

小胶质细胞

小胶质细胞是第一种被激活的先天免疫细胞，可以在组织损伤后几分钟内被激活(56). 活化的小胶质细胞，从分支形态转变为变形虫形状，上调多种炎症因子的分泌，以及小胶质细胞的吞噬作用(57). 局部细胞外和细胞内信号决定了它们的特征和表型的转换，包括以炎症介质增加为特征的“M1样”表型，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1β（IL-1β）和活性氧（ROS）(58)以抗炎介质上调为特征的“类M2”表型，如白细胞介素IL-10、转化生长因子β（TGFβ）和糖皮质激素(59). M1样表型被认为对NVU具有破坏性(60)而M2样表型被解释为中枢神经系统疾病中的神经修复细胞(61). 此外，小胶质细胞显示中间表型，具有从M1到M2不等的多种极化标记组合，代表了多种促炎和抗炎的交叉点(62–64). 虽然M1/M2表型的假定二分法很难反映广泛的小胶质细胞表型，但这有助于理解各种中枢神经系统疾病中小胶质细胞的激活状态(三).

星形细胞

星形胶质细胞是另一种类型的胶质细胞，根据时间和环境积极参与神经炎症的调节(65). 在不同的脑损伤后，星形胶质细胞经历一种称为“反应性星形胶质细胞病”的显著转变，通过这种转变，它们上调许多基因，增加细胞骨架的大小，突起延伸，增加胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达和免疫反应性，并形成胶质瘢痕(5,66,67). 纯化小鼠反应性星形胶质细胞，并对LPS全身注射诱导的神经炎症或大脑中动脉闭塞（MCAO）诱导的脑缺血进行基因分析。神经炎症和缺血诱导了两种不同类型的反应性星形胶质细胞，分别对应于“A1”促炎和“A2”抗炎。这个命名法类似于小胶质细胞的“M1”和“M2”(9). 星形胶质细胞的不同极化具有不同的生化和功能特征(68–70). A1反应性星形胶质细胞升高了许多经典补体级联基因的水平，如C1r、C1s、C3和C4，这些基因对NVU有害。同时，A2反应性星形胶质细胞上调有益的炎症因子，如CLCF1（心肌营养素样细胞因子1）、LIF（缺氧诱导因子）、IL-6、IL-10和血小板反应蛋白，促进NVU重塑(5,9). 反应性星形细胞增多症也代表反映中枢神经系统特定损伤的一系列变化(9,54).

小胶质细胞、星形胶质细胞和神经炎症的关系如图所示图2.

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小胶质细胞、星形胶质细胞和神经炎症的图示。小胶质细胞对LPS或中风等病原体/损伤更敏感，首先通过PAMP/DAMP活化为M1样表型，并促进TNF-a、IL-1等炎症因子的分泌，触发反应性星形胶质细胞（A1）。由于损伤有限，NVU正在重塑，局部环境因素改变并决定M2样表型，以上调小胶质细胞吞噬和分泌IL10、TGF等。同时，局部环境因子可能促进向A2的转换。星形胶质细胞作为多功能细胞与神经元和血管同时进行通信，以维持神经元和血脑屏障的功能，其细微变化可能被星形胶质细胞捕获和响应，甚至转移到小胶质细胞。ATP、内皮素等多种分子信号触发反应性星形胶质细胞（A1）和A1上调经典补体级联反应的许多基因，如C1r、C1s、C3和C4，这些基因通过一些相应的补体受体与小胶质细胞沟通；A2提高神经营养因子和细胞因子水平，如CLCF1、LIF、IL-6、IL-10和血小板反应蛋白，以促进神经元存活和修复；局部环境因素促进了向M2样表型的转化。

NVU中小胶质细胞与星形胶质细胞的相互作用

相互作用的常见分子信号

LPS激活的小胶质细胞诱导反应性星形胶质细胞(11,56,71). Liddelow等人(9)结果表明，白细胞介素-1α（IL-1α）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和活化小胶质细胞（M1）分泌的补体成分亚基1q（C1q）等细胞因子均可诱导反应性星形胶质细胞（A1）体外和体内. (11). 小胶质细胞似乎对病原体更敏感；它们激活并分泌“分子信号”来触发反应性星形胶质细胞。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用在神经炎症过程中起着至关重要的作用。中风等多种中枢神经系统疾病的神经炎症可能共享共同的“分子信号”来触发星形胶质细胞反应，这些炎症信号可能会被放大(72).

除了LPS诱导的炎症外，小胶质细胞的激活也发生在中风后神经炎症的早期。在脑出血模型中，通过免疫荧光染色，在脑出血（ICH）后1小时内可以看到血肿周围区域的小胶质细胞激活(73,74). 在一项关于血肿周围脑组织的临床研究中，脑出血后1天内TNF和IL-1β水平升高(75,76). 胶原酶诱导或自体血诱导脑出血后，IL-1β、TNF、IL-6(77,78)和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）(25)，mRNA水平在急性期普遍上调，在ICH后的前3 h开始上升，3天后达到峰值(79,80). 蛋白质水平的变化与时间轴相对应(25,80,81). 同样，在缺血性卒中的急性期，小胶质细胞首先被激活，并侵入梗死周围和梗死核心，以协调卒中后的神经炎症反应，并通过可溶性和膜结合信号分子与星形胶质细胞沟通(82–84)包括细胞因子IL-1β、TNF和IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）(82,83,85). 这些研究表明，中风患者的小胶质细胞对病原体/损伤更敏感；它们被激活并产生共同的“分子信号”，如IL-1和TNF，以触发反应性星形胶质细胞(11,86). 同时，另一项研究表明，高度富集的星形胶质细胞培养物在LPS刺激下只产生极少数炎症因子，如TNF-α、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）。星形胶质细胞似乎对病原体刺激反应迟钝，在没有小胶质细胞的情况下无法完全激活(87).

TNF-α是一种多效细胞因子，主要由小胶质细胞/巨噬细胞释放(88)和中性粒细胞(89). IL-1细胞因子家族成员众多，其中最重要的是IL-1α、IL-1β和天然受体拮抗剂IL-Ra(90). 此外，IL-1β主要来源于小胶质细胞/巨噬细胞(91). 实验性脑出血后2小时内，主要由小胶质细胞/巨噬细胞产生的TNF-α和IL-1均过度表达(92–94)以及小鼠缺血性中风后24小时(82).

小胶质细胞首先被病原体通过TLR4激活或损伤并释放炎症介质TNF-α(95). Sansing等人(96)显示活化的小胶质细胞表达高水平的TLR4，导致脑出血后的神经炎症。同时，星形胶质细胞通过激活TLR2、TLR3和TLR4作出反应，这几乎取决于小胶质细胞的存在(97). 在TLR4激活应对LPS的情况下，小胶质细胞通过上调可溶性介质的表达水平直接触发或促进星形细胞反应。结果表明，在中枢神经系统疾病中，小胶质细胞通过TLR4在星形胶质细胞激活中发挥关键作用，以应对侮辱、损伤或炎症(14,97).

据观察，人类星形胶质细胞对IL-1β高度敏感，但对LPS刺激无反应，并且反应性星形胶质细胞增生也仅由IL-1β诱导(98). 在IL-1β诱导的24小时内，观察到大量反应性星形胶质细胞，并提高基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达(98–100). 虽然星形胶质细胞产生某些促炎因子，但小胶质细胞是细胞因子的主要来源(101). 初级介质，如TNF、IL-1β和IFNγ，促进次级介质的产生，如MMP、一氧化氮（NO）和花生四烯酸(72).

这些证据表明，在中风或脂多糖诱导的神经炎症过程中，小胶质细胞对病原体/损伤更为敏感，并通过PAMP/DAMP激活，释放共同的“分子信号”或主要介质，如IL-1和TNF-α，触发反应性星形胶质细胞，而在缺乏小胶质细胞的情况下，星形胶质细胞对病原体/损伤无反应。

HMGB1标准

HMGB1是一种高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，参与多种炎症疾病中促炎细胞因子基因的转录(56,102–104). 在兔蛛网膜下腔出血（SAH）模型中，村上小组发现HMGB1蛋白位于小胶质细胞和巨噬细胞中，比率>90%(105). 在胶原酶诱导的大鼠脑出血模型中，在脑出血后1 h内检测到HMGB1释放到脑细胞质中，24 h后HMG1蛋白的表达水平显著升高(106–108). 这些提示HMGB1也主要来自小胶质细胞/巨噬细胞，似乎与IL-1和TNF-α等细胞因子同时产生。

体外，TNF-α刺激的小胶质细胞释放大量HMGB1(109)重组人HMGB1（rhHMGB1）可激活小胶质细胞，增加NF-κB活性，促进炎症因子包括TNF-α、IL-1β、环氧合酶-2和NO(110). 然而，经rhHMGB1处理的TLR4–/–小胶质细胞中，这些作用消失(110). 这些观察结果表明，不仅病原体/损伤，HMGB1也可以通过TLR4激活小胶质细胞，并促进TNF-α的产生，而TNF-β又反过来刺激小胶质细胞释放大量HMGB1以激活更多的小胶质细胞。小胶质细胞激活过程中似乎存在自我反馈回路。

信号可以放大

分子语言，如TNF-α和IL-1，不仅是M1样表型的促炎因子，更像是触发反应性星形胶质细胞的“信号”，这些炎症信号可能被星形胶质细胞独特的生理结构放大。大鼠模型实验表明，初级小胶质细胞对铅暴露更敏感；与星形胶质细胞相比，Pb更有可能降低小胶质细胞的活性，而星形胶质细胞对Pb的吸收更大(111). 同样，柯克利研究小组发现小胶质细胞可以通过释放细胞因子和趋化因子来放大星形胶质细胞的炎症激活(12).

ATP和类似物与G蛋白偶联P2Y受体相互作用，促进星形胶质细胞增殖和长分支突起的生长(101). 研究还表明，小胶质细胞迅速释放出少量ATP，而星形胶质细胞反过来放大了这种释放，通过P2Y1增加了兴奋性突触后电流的频率(14). 这种反应可以被连接蛋白通道抑制剂阻断。在连接蛋白通道抑制剂的情况下，小胶质细胞的运动也明显受阻(112). 这些结果表明，小胶质细胞作为上游伙伴触发反应，而星形胶质细胞与连接蛋白通道耦合的合胞体放大了这一点。

总之，小胶质细胞首先在NVU中像“先驱”一样反应，启动免疫级联反应，释放炎症介质，并形成网络调节。同时，占优势数量的星形胶质细胞由于其结构和功能的合胞体，可能是“储备力量”并放大神经炎症。此外，神经炎症的放大也可能与星形胶质细胞动员外周免疫的战略位置有关。

M2和A2之间的通信

如上所述，M1样小胶质细胞分泌一些促炎介质来诱导A1星形胶质细胞，从而放大级联神经炎症。随着损伤过程的限制和NVU重塑，局部环境因素发生变化，决定了小胶质细胞和星形胶质细胞表型的转换。活化的小胶质细胞衍生细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）诱导脑外伤后星形胶质细胞表型的改变(113). 小胶质细胞和星形胶质细胞的相互作用在表型转换中起着至关重要的作用。此外，活化的M2样小胶质细胞产生抗炎细胞因子IL-10，与最初在A2星形胶质细胞中表达的IL-10受体（IL-10R）相匹配，这允许星形胶质细胞分泌TGF-β，从而减少小胶质细胞的活化(114). M2和A2之间的通讯显著促进了神经元的存活和修复，甚至被星形胶质细胞独特的解剖结构所放大。

星形胶质细胞与小胶质细胞的对话

在生理条件下，星形胶质细胞作为多功能细胞与神经元和血管同时通信，以维持神经元和血脑屏障的功能(27). 在病理条件下，反应性星形胶质细胞增生和星形胶质细胞增殖占主导地位，该过程由多种分子信号触发，如细胞因子、ATP、内皮素、声波刺猬、成纤维细胞生长因子2（FGF2）、凝血酶和骨形态发生蛋白（BMP）(27,115). 神经元、BBB和小胶质细胞/巨噬细胞之间的通讯主要依赖于这些分子信号(11,13,21,116). 早期触发物包括受损细胞释放的核苷酸和促炎细胞因子，以及嘌呤/嘧啶（如ATP）和兴奋毒性传递升高，因为ATP与神经递质共同释放(101). 在生理或病理条件下，星形胶质细胞似乎主要感受来自神经元和血脑屏障成分（包括NVU中的小胶质细胞）的信号。

在发育过程中，星形胶质细胞可以感知神经元中的细微变化，从而诱导神经元突触中C1q的产生，后者与小胶质细胞C3a受体（C3aR）相互作用，通过经典的级联补体途径剪除神经元突触(117). 在阿尔茨海默病（AD）病理学背景下，AD的过度生成促进星形胶质细胞释放C3，星形胶质细胞同时与小胶质细胞C3aR和神经元C3aR沟通，动态调节小胶质细胞吞噬功能，损害树突形态和突触功能，继而恶化认知功能。受损的神经元反过来触发更多的星形胶质细胞，激活更多的小胶质细胞。补体依赖性细胞间串扰对促进致病循环至关重要，C3aR抑制可有效阻断前馈回路(118,119).

星形胶质细胞是许多趋化因子的主要来源，如CCL2、CXCL1、CXCL10和CXCL12(120–122)，小胶质细胞表达一些相应的趋化因子受体，如CCL2、CXCL12(123,124)这表明小胶质细胞和星形胶质细胞之间存在着紧密的联系。

总之，星形胶质细胞是NVU的重要组成部分之一，作为多功能细胞与神经元和血管同时通信，以维持神经元和血脑屏障的功能，其细微变化被星形胶质细胞捕获并响应，甚至转移到小胶质细胞。在早期轻度认知功能障碍中，星形胶质细胞可能是主要原因，但在中度或重度认知功能障碍（如AD）中，伴随的神经元死亡或凋亡数量也可能直接激活小胶质细胞，由于小胶质细胞对病原体/损伤更敏感，通过炎症信号触发更多反应性星形胶质细胞，不仅可以通过HMGB1的自我反馈回路放大，还可以通过星形胶质细胞独特的解剖结构放大。虽然小胶质细胞和星形胶质细胞都有各自的功能特点，但它们可以通过在神经炎症中的相互沟通与合作来实现免疫“优化”。

小胶质细胞和星形胶质细胞的通讯如图所示图3.

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小胶质细胞和星形胶质细胞的通讯。病原体/损伤通过TLR4触发M1样小胶质细胞。在LPS或中风诱发的神经炎症过程中，小胶质细胞对病原体/损伤更为敏感，首先被激活，并分泌常见的“分子信号”，如IL-1和TNF-a，以触发反应性星形胶质细胞。不同类型的侮辱会释放出这些分子的不同组合，从而引发不同的反应。已经证明，LPS诱导的炎症因子，如TNF-α、IL-1a和C1a，可以触发反应性星形胶质细胞。然而，在中风中，活化的小胶质细胞（M1）分泌的炎症因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，显著升高。重组人HMGB1（rhHMGB1）可以通过TLR4触发小胶质细胞活化，并增加TNF-α的产生，从而刺激小胶质细胞释放大量HMGB1，使更多的小胶质细胞活跃。小胶质细胞的激活过程中似乎存在自我反馈回路。

不同病原体/损伤和不同影响

中枢神经系统的炎症作用取决于几个参数，包括病原体/损伤的类型和严重程度、神经胶质细胞类型、信号分子的各种组合（包括趋化因子、细胞因子等）以及反应的时间线等(112,125,126).

Zamanian等人表明，LPS或缺血性中风诱导的反应性星形胶质细胞上调了1000多个基因，基因组分析表明，基因表达和折叠诱导都与个体损伤相对应。一些上调基因是LPS亚型（A1）或大脑中动脉闭塞（MCAO）亚型（A2）所特有的。例如，这三个基因，包括Ptx3、S1Pr3、和扭，是MCAO亚型（A2）的标记，而H2-D1型和Serping1号机组是反应性星形胶质细胞LPS亚型（A1）的标记物。H2-D1型LPS诱导30倍，MCAO仅诱导3倍。Serping1号机组MCAO后诱导6.5倍，LPS后诱导34倍(5). 这些数据表明，不同的病原体/损伤可诱导不同表型的星形胶质细胞。这可能与活化的星形胶质细胞和小胶质细胞之间的不同相互作用密切相关，小胶质细胞包含不同的分子信号组合。已经证明，LPS诱导的炎症因子，如TNF-α、IL-1a和C1al，可以触发反应性星形胶质细胞(11). 中风时，活化的小胶质细胞（M1）分泌的炎症因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，显著升高(77,78,127). 此外，最近的一项临床炎症因子测试是关于炎症标记物与ICH严重程度的关系，该测试显示高TNF-a与血肿周围水肿的大小和早期血肿的增加密切相关，导致功能恢复不良和高死亡率(128). 这些研究表明，不同类型和严重程度的侮辱会释放不同组合或水平的这些分子信号，从而引发不同的反应。

因此，不同的病原体/损伤对应不同的胶质细胞表型。即使相同的病原体/损伤具有不同程度的刺激，胶质细胞的激活水平和表型时间也不同。在LPS诱导的神经炎症病理学中，病原体较强，M1/A1为主，抑制促炎性或缩短病程至关重要。虽然中风（如脑梗死或出血）引起的无菌炎症可能有助于适度降低激活水平，缩短M1/A1的时间线或增强A2/M2，但一些研究和实验证实了这一点(85,129–131). 在退行性疾病（如AD）中，增强A2/M2可能有助于大脑修复和功能恢复。而在多发性硬化症、自身免疫性脑炎等自身免疫性疾病中，及时减少M1/A1可能更有益(132–139).

总结与展望

神经炎症是随着促炎和抗炎信号的调节而动态变化的。胶质细胞的激活和相互作用在中枢神经系统疾病的不同病理阶段起着至关重要的作用。小胶质细胞对病原体或损伤更敏感，首先像“先驱”一样被激活（M1），通过常见的分子信号监测和传递“危险”，以触发反应性星形胶质细胞（A1）。具有优势数量的星形胶质细胞可能是“后备力量”，并放大神经炎症，因为它们的结构和功能合胞体，以及动员外周免疫的战略地位。虽然小胶质细胞和星形胶质细胞之间的炎症信号可能共享共同的炎症信号，如IL-1和TNF-α，不同的病原体和病理条件可能对应不同的炎症信号（中风时TNF-α、IL-1β和IL-6显著升高，而LPS诱导的TNF-β、IL-1a和C1a可触发明显的反应性星形胶质细胞），可能需要不同的策略。随着病理学的进一步发展，M2和A2之间的沟通显著促进了神经元的存活和修复。此外，星形胶质细胞作为神经血管单元（NVU）的重要组成部分之一，作为多功能细胞与神经元和血管同时沟通，以维持神经元和BBB的功能；它们的细微变化被星形胶质细胞识别和反应，甚至转移到小胶质细胞。活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞在神经炎症中可以通过相互沟通和合作实现免疫“优化”。小胶质细胞和星形胶质细胞之间的炎症信号不仅可以通过小胶质细胞激活的自我反馈回路放大，还可以通过免疫网络中星形胶质细胞独特的解剖结构放大(140–148). 随着技术的进步，小胶质细胞和星形胶质细胞的相互作用可能是未来有效和准确的治疗靶点。

作者贡献

GW对作品进行了批判性的修改，以获得知识内容，并对作品做出了同等的贡献。JL对图纸做出了贡献。JB和QB辅助绘图。所有作者都参与了这篇文章并批准了提交的版本。

利益冲突

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

术语表

缩写

NVU公司神经血管单位
液化石油气脂多糖
中枢神经系统中枢神经系统
列车自动防护系统三磷酸腺苷
英国广播公司血脑屏障
欧洲共同体内皮细胞
血管内皮生长因子血管内皮生长因子
基质金属蛋白酶-9基质金属蛋白酶-9
CX公司连接蛋白
CBF公司脑血流量
玫瑰红活性氧物种
TNF公司肿瘤坏死因子
IL-1β白细胞介素1β
IL-1α白细胞介素-1α
iNOS系统诱导型一氧化氮合酶
转化生长因子β转化生长因子β
CLCF1型心肌营养素样细胞因子1
寿命缺氧诱导因子
C1q（立方厘米）补体成分亚基1q
SAH公司蛛网膜下腔出血
PAMP公司病原体相关分子模式
DAMP公司损伤相关分子模式
HMGB1标准高活性组蛋白盒-1
考克斯环氧合酶
铅铅
GFAP公司胶质纤维酸性蛋白
AD公司阿尔茨海默病
不一氧化氮
MCAO公司大脑中动脉闭塞。

脚注

基金。财政支持来自国家自然科学基金（项目编号81771294）。

工具书类

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文章来自免疫学前沿由以下人员提供Frontiers媒体股份有限公司