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.2017年1月26日；541(7638):481-487.
doi:10.1038/nature21029。 Epub 2017年1月18日。

活化的小胶质细胞诱导神经毒性反应性星形胶质细胞

Shane A Liddelow公司 1 2, 凯文·古滕普兰 1, 劳拉·E·克拉克 1, 弗雷德里克·贝内特 1 三, 克里斯托弗·鲍伦 2, 卢卡斯·希默 4 5, Mariko L Bennett女士 1, 亚历山德拉·E·穆奇 1, Won-Suk Chung村 6, 托德·彼得森 7, 丹尼尔·威尔顿 8, 阿诺德·弗劳因 8, 布鲁克·纳皮尔 9, 尼基尔·帕尼克 10 11 12, 库马尔 10 11 12, 马里恩·巴克沃尔特 7, 大卫·H·罗伊奇 13 14, 瓦琳娜·道森 10 11 12 15 16, 泰德·道森 10 11 12 16 17, 贝丝·史蒂文斯 8, 本·A·巴雷斯 1
附属公司

活化的小胶质细胞诱导神经毒性反应性星形胶质细胞

Shane A Liddelow公司等。 自然. .

摘要

反应性星形胶质细胞是由中枢神经系统（CNS）损伤和疾病强烈诱导的，但其作用尚不清楚。在这里，我们显示了一种反应性星形胶质细胞亚型，我们称之为A1，是由典型激活的神经炎症小胶质细胞诱导的。我们证明，活化的小胶质细胞通过分泌Il-1α、TNF和C1q诱导A1星形胶质细胞，这些细胞因子一起是诱导A1星形细胞的必要条件。A1星形胶质细胞失去促进神经元存活、生长、突触形成和吞噬作用的能力，并导致神经元和少突胶质细胞死亡。当A1星形胶质细胞的形成被阻断时，体内被切断的中枢神经系统神经元的死亡被阻止。最后，我们发现A1星形胶质细胞在各种人类神经退行性疾病中大量存在，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。综上所述，这些发现有助于解释中枢神经系统神经元在轴切断术后死亡的原因，有力地表明A1星形胶质细胞参与了神经退行性疾病中神经元和少突胶质细胞的死亡，并为这些疾病的新疗法的开发提供了机会。

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数字

扩展数据图1
扩展数据图1。Csf1r公司−/−LPS或载体对照注射后，小鼠缺乏小胶质细胞，脑髓细胞群没有代偿性增加
a–c，门控策略（活细胞、单细胞），用于随后的表面蛋白免疫染色分析。d、 e（电子）TMEM119+（小胶质细胞）和CD45的门控策略L（左）°CD11b+用于进一步分析的细胞。f–h，在P8 WT小鼠中显示大量巨噬细胞群的代表性图：CD45L（左）°TMEM119+/TMEM119-和CD45夏威夷群岛脑巨噬细胞（f），CD11B+/CD45L（左）°和CD11B+/CD45夏威夷群岛注射生理盐水（g）和LPS（h）后的细胞。我，代表性图显示Csf1r公司−/−小鼠：CD45L（左）°TMEM119-/TMEM119-和CD45夏威夷群岛脑巨噬细胞（i），CD11B+/CD45L（左）°和CD11B+/CD45夏威夷群岛注射生理盐水（j）和LPS（k）后的细胞。我，CD11B+/CD45的相对丰度L（左）°LPS或WT对照注射后的巨噬细胞与Csf1r公司−/−小鼠，表示为a中显示的总门控事件的百分比。米，CD11B+/CD45的相对丰度夏威夷群岛LPS处理后的细胞，在WT和Csf1r公司−/−动物。N=每种治疗条件和基因型3只动物，误差条表示为s.e.m*对<0.05，单因素方差分析（l）；对=0.77，学生T检验（m），与年龄匹配的野生型对照组相比。
扩展数据图2
扩展数据图2。与媒介物对照治疗相比，经培昔那替尼（PLX-3397）治疗的成年小鼠LPS后小胶质细胞数量显著减少，骨髓细胞浸润没有增加
a–c，在P28 WT对照小鼠中显示大量巨噬细胞的代表性绘图：TMEM119+小胶质细胞（a），CD11B+/CD45L（左）°和CD11B+/CD45夏威夷群岛生理盐水（b）和LPS（右图）注射后的细胞。d–f日，显示PLX-3397治疗后巨噬细胞数量大幅减少的代表性图：TMEM119-小胶质细胞（d），CD11B+/CD45L（左）°和CD11B+/CD45夏威夷群岛注射生理盐水（e）和LPS（f）后的细胞。g、 小时TMEM119+（小胶质细胞）和CD45的门控策略L（左）°CD11b+用于分析的单元格。我，CD11B+/CD45的相对丰度L（左）°与PLX-3397小鼠相比，WT中的巨噬细胞占总门控事件的百分比。j个，CD11B+/CD45的相对丰度夏威夷群岛LPS处理后的细胞，在WT和PLX-3397处理的动物中归一化为盐水对照注射。k个,我，静脉注射生理盐水或脂多糖（LPS，5mg/kg）24小时后收集的WT和PLX-3397处理的小鼠免疫淘洗星形胶质细胞的微流控qPCR分析的折叠变化数据。每种治疗条件和基因型N=3–6只个体动物，误差条用SEM表示*对<0.05，单因素方差分析（i）；对=0.90，学生T检验（j），与年龄匹配的野生型对照组相比。
扩展数据图3
扩展数据图3。A1反应介质筛选
a、，星形胶质细胞纯化的免疫筛选方案。这些星形胶质细胞保持其非激活状态体内基因图谱。b条，纯化的细胞纯度为99%以上，几乎没有受到其他中枢神经系统细胞的污染，通过qPCR检测细胞类型特异性转录物。c（c），用多种可能的反应性诱导物处理后PAN反应性和A1和A2特异性反应性转录物诱导的热图。每次实验N=8.*对<0.05，单向方差分析（与非反应性星形胶质细胞相比增加）。
扩展数据图4
扩展数据图4。A1反应介质筛选
公布的A1（神经炎症）反应性星形胶质细胞微阵列数据集的折叠变化数据（面板一)用脂多糖（LPS）激活的小胶质细胞条件培养基处理的纯化星形胶质细胞的微流控qPCR分析b条)，非活化小胶质细胞条件培养基（面板c（c）)、Il-1α、TNFα和C1q（面板d日)、LPS活化的小胶质细胞条件培养液，用Il-1α、TNFα和C1q的中和抗体预处理（小组e（电子）)、Il-1α、TNFα和C1q处理的星形胶质细胞和FGF处理后的星形胶质胶质细胞（小组（f）)干扰素γ（IFNγ）激活的小胶质细胞条件培养基克)，和TNFα（面板小时). 每次实验N=6。误差条表示s.e.m。
扩展数据图5
扩展数据图5。A1星形胶质细胞形态简单
a、， 体内水通道AQP4和GFAP的免疫荧光染色。盐水注射（对照）小鼠血管上的星形胶质细胞末梢有较强的AQP4蛋白定位（红色染色，白色箭头），而LPS注射小鼠的AQP2免疫反应失去极化，末梢有免疫反应性出血（白色箭头）星形胶质细胞其他区域（黄色箭头）染色增强。三敲除小鼠(Il1α−/−肿瘤坏死因子α−/−C1q（立方厘米）−/−)LPS诱导的神经炎症（白色箭头）后，末端足仍保留AQP4免疫反应性，但仍可见一些低水平异位免疫反应性（黄色箭头）。b–e，GFAP染色培养的静止或A1反应状态星形胶质细胞的细胞形态定量：横截面积(b条)，从细胞体延伸的初级进程数(c（c）)，终端分支数(d日)，终端与主要过程的比率（复杂性得分，e（电子）).f、 克，控制的延时跟踪(（f）)和A1反应(克)星形胶质细胞。面板中显示的量化(小时). 在24小时内，A1反应性星形胶质细胞的迁移量比对照星形胶质细胞少约75%*对<0.05，单因素方差分析。误差条表示s.e.m。
扩展数据图6
扩展数据图6。A1反应性星形胶质细胞不促进突触形成或神经突起生长
a、，无星形胶质细胞生长的视网膜神经节细胞（RGC）的代表性图像，或有对照或A1反应性星形胶质细胞，用突触前和突触后标记HOMER（绿色）和BASSOON（黄色）染色。这些标记（黄色斑点）的染色被视为结构突触。b条，每个RGC标准化的突触总数。用LPS激活的小胶质细胞条件培养基（MCM）激活的A1反应性星形胶质细胞条件介质（ACM）或Il-1α、TNFα、C1q激活的A1活性星形胶质细胞生长RGC后，突触数量减少。N=每个治疗组50个神经元。c（c），单个突触前和突触后点状突触的量化。d日，RGC神经突起生长的总长度。e（电子），用于测量突触数量的培养物中RGC过程的密度。RGC细胞体附近的神经突起密度没有差异（在那里进行了突触数测量）。（f）Western blot分析对照和A1反应性星形胶质细胞分泌的蛋白多糖。来自对照星形胶质细胞的条件培养基含有较少的硫酸软骨素蛋白聚糖Brevican、Ng2、Neurocan和Versican，同时含有较高水平的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖Syndecan和Glypican*对<0.05，单向方差分析，除d日（学生的t检验）。比例尺：10μm。误差条表示s.e.m。
扩展数据图7
扩展数据图7。全身注射LPS后P4外侧膝状体星形胶质细胞变得A1反应
全身注射脂多糖（5mg/kg）24小时后，从背外侧膝状体核纯化的星形胶质细胞微流控qPCR分析的折叠变化数据。N=2。
扩展数据图8
扩展数据图8。星形胶质细胞衍生毒性因子促进细胞死亡
一定量使用Il-1α、TNFα或C1q单独或三者联合（A1星形胶质细胞条件培养基，ACM）处理细胞24小时后，星形胶质细胞调节培养基处理的视网膜神经节细胞（RGC）的剂量反应性细胞死亡。b条，RGC的死亡不是由于营养支持的丧失，因为50%对照ACM的治疗并没有降低生存能力。同样，与仅经A1 ACM处理的细胞相比，以50/50的比例混合使用对照组和A1 ACM的处理并没有提高细胞的存活率。c（c）A1-ACM诱导的RGC毒性可以通过热灭活或蛋白酶处理来消除。d–k日，用A1 ACM处理24小时的纯化中枢神经系统细胞的细胞活力：RGCs(d日)，海马神经元(e（电子）)，胚胎脊髓运动神经元(（f）)少突胶质前体细胞（OPC，克)，星形胶质细胞(小时)，小胶质细胞/巨噬细胞(我)、内皮细胞(j个)和周细胞(k个). 每个实验N=4。我代表性相位图显示培养18小时后纯化的胚胎脊髓运动神经元死亡（红色的乙炔同二聚体染色显示死亡细胞中的DNA）。米，A1 ACM（50μg/ml）治疗120小时后运动神经元亚型特异性转录物的qPCR。以下项目的成绩单水平没有下降编号2f2（节前特异性）和Wnt7a型和Esrrg公司（γ特异性），表明这些运动神经元亚型对A1诱导的毒性具有免疫性。n个、具有代表性的野生型齿状回脱氧核苷酸末端转移酶（TdT）dUTP缺口标记（TUNEL）染色图像和Il1α−/−，肿瘤坏死因子α−/−，或C1q（立方厘米）−/−全身注射LPS后的个体敲除动物。单个敲除动物在齿状回中的TUNEL+细胞要少得多（在Il1α−/−或肿瘤坏死因子α−/−动物），表明A1诱导的毒性可能是细胞凋亡。对-对，用A1 ACM处理16h的革兰氏阴性细菌培养物的百分比增长率：B.泰国(对),鼠伤寒沙门氏菌(q个),痢疾志贺菌(第页). N=3*对<0.05，单因素方差分析。误差条表示s.e.m。
扩展数据图9
扩展数据图9。星形胶质细胞衍生毒性因子促进细胞死亡的药理阻断
经测试可阻断视网膜神经节细胞（RGC）死亡的特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂：一，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1。b条，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-4。c（c），半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-6。d日，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8。e（电子），半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9。（f），半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-10。克，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-13。只有抑制caspase-4和caspase-13才能将RGC对A1 ACM的毒性降至最低（除了caspase-2和-3，见图4）。在这些细胞中没有检测到裂解的caspase-4或-13。小时用A1星形胶质细胞条件培养基（ACM）处理细胞时，坏死抑素不能保持RGC活性。i、 j、k、l，通过拮抗剂NBQX阻断AMPA受体来检测谷氨酸兴奋性毒性(小时)，或NMDA拮抗剂D-AP5(我)或具有拮抗剂UBP-296（GluR5选择性，j个)和UBP-302(k个)–所有这些都是无效的*对<0.05，单因素方差分析。N=4英寸。误差条表示s.e.m。
扩展数据图10
扩展数据图10。A1反应性星形胶质细胞抑制少突胶质前体细胞增殖、分化和迁移
a、，用对照和A1反应性条件培养基（ACM）处理的少突胶质前体细胞（OPC）的相控图像中计数的细胞数。b条，EdU ClickIt®测定测定了用增加浓度的对照和A1 ACM处理7天的OPCs的生长。两者都有一和b条显示A1 ACM与对照组相比降低了OPC增殖。c（c）,d日，控制治疗后跟踪OPC迁移的代表性图像(c（c）)和A1(d日)ACM，量化单位：e（电子）.N=10个单独实验中的100个细胞。f–h，代表性RT-PCR溴化乙锭凝胶显示成熟OL标记物没有增加兆比特经A1 ACM处理的OPC中的转录物，OPC标记无变化Pdgfra和Cspg4表达-缺乏分化为成熟少突胶质细胞的证据。用对照ACM治疗OPC不会延迟其向成熟少突胶质细胞的分化。N=2。i–k计算少突胶质细胞谱系细胞终末突起总数作为分化的指标。用对照ACM治疗PDGFα去除后24小时，90%以上的细胞分化(我). 相反，单剂量治疗(j个)或每日剂量(k个)在单次给药后，A1 ACM将这种分化水平延迟了72小时，或在慢性治疗中无限期延迟。N=6个单独的实验。我少突胶质细胞分化试验的代表性阶段图像和时间尺度（用对照ACM处理）。比例尺：100μm（c，d），25μm（l）*对<0.05，单因素方差分析，面板e除外（学生t检验）。误差条表示s.e.m。
扩展数据图11
扩展数据图11。脂多糖注射对敲除小鼠小胶质细胞的激活作用
单个Il-1α全球敲除小鼠(一)，肿瘤坏死因子α(b条)和C1q(c（c）)用脂多糖（5mg/kg，i.p.）处理，24h后收集小胶质细胞。qPCR检测到，单个基因敲除动物仍显示许多小胶质细胞活化标记物上调。Il-1α和C1q的N=3，TNFα的N=5。d日，定量PCR检测接受视神经挤压的小鼠视神经中的小胶质细胞衍生A1诱导分子。挤压后，视神经含有神经炎性小胶质细胞，而将A1星形胶质细胞中和抗体注射到眼睛玻璃体中并没有减少小胶质细胞的激活（但它确实阻止了视网膜中A1星形胶质细胞的激活——见图4）。误差条表示s.e.m*对<0.05，单因素方差分析。
扩展数据图12
扩展数据图12。单细胞分析C3类神经炎症和缺血性损伤后的表达
一PAN-、A1-和A2特异性基因转录物的盒，用于确定星形胶质细胞反应性的极化状态。上调每一个基因盒的组合，可在星形胶质细胞损伤后产生不同的8种可能的基因图谱。b条LPS诱导的系统性神经炎症24小时后，星形胶质细胞要么无反应（无反应基因上调），要么进入三种反应形式，所有反应都是A1反应盒基因上调。括号中的数字表示每个子类型的单个单元格所表示的百分比C3类.c（c）在大脑中动脉闭塞后24小时，检测到神经炎症（A1和A1样）和缺血性（A2和A2样）反应细胞。没有表达A2盒转录物的细胞C3类阳性-验证C3作为疾病中显示A1反应性星形胶质细胞的适当标记物。piechart的片段表示每种星形胶质细胞亚型（对照或反应性）的相对数量。
扩展数据图13
扩展数据图13。人类多发性硬化死后组织样本中反应性星形胶质细胞的附加标记物
一，（数据与图5o–v相同，此处再次提供用于比较）免疫荧光染色显示C3与GFAP共同定位于急性多发性硬化症病变中反应性星形胶质细胞的细胞体中（红色箭头）。注意在CD68+吞噬细胞（活化的小胶质细胞、巨噬细胞、黄色箭头）附近存在A1特异性GFAP+反应性星形胶质细胞（C3+、CFB+、MX1+；红色箭头）；A1特异性星形胶质细胞主要见于高CD68+密度区域。C3-GFAP+星形胶质细胞（白色箭头）。a.单个通道和更高倍镜为选定区域。C3+GFAP+标记细胞数量被量化，在急性活动性脱髓鞘病变中最高，但在慢性活动性和非活动性病变中仍然存在。与年龄匹配的对照组相比，急性活动性脱髓鞘病变患者的大脑中C3转录物也相应增加。A1反应性星形胶质细胞的其他标志物包括补体因子B（CFB，b条)和粘液病毒（流感病毒）耐药基因MX dynamin-Like GTPase 1（MX1，c（c）). CFB和MX1都100%与C3共定位，并被发现与CD68+反应性小胶质细胞密切相关（黄色箭头）。d日发现A2（缺血）反应性星形胶质细胞-S100钙结合蛋白A10（S100A10）的单一标记物。S100A10阳性，GFAP标记的星形胶质细胞（红色箭头）仅被微弱标记，总数非常低。注意在低CD68+密度区域（吞噬细胞；黄色箭头）中存在A2特异性GFAP+反应性星形胶质细胞（S100A10；红色箭头）。的表达式级别S100a10型经qPCR测定，在MS的不同阶段没有显著改变。在每种情况下，N=3-8种疾病和5-8种对照。对5个视野进行量化，每个样本调查约50个细胞。比例尺：100μm（a，b，c，d），20μm（放大插入物）。与年龄匹配的对照组相比，误差条表示标准误差*p<0.05，单向方差分析。缩写：FC，折叠变化；WM，白质。
图1
图1。A1反应性星形胶质细胞无血清培养模型
a、，反应性转录本的热图。Csf1r公司−/−注射LPS后，小鼠（缺乏小胶质细胞）不能产生A1星形胶质细胞。LPS激活的小胶质细胞或Il-1α、TNFα和C1q的组合能够在培养中诱导A1。b条LPS激活的小胶质细胞条件培养基（MCM）的细胞因子阵列分析显示，Il-1α、Il-1β和TNFα增加（Il-1β不是A1特异性的）。c（c）、LPS活化MCM C1q蛋白的Western blot分析。d日TGFβ能够将A1反应性星形胶质细胞重置为非反应状态。e（电子），个人淘汰赛(Il-1α−/−,肿瘤坏死因子α−/−,C1q（立方厘米）−/−)，双倍(Il-1α−/−肿瘤坏死因子α−/−)和三次击倒(Il-1α−/−肿瘤坏死因子α−/−C1q（立方厘米）−/−)注射LPS后，小鼠不能产生A1。Pexidartinib（PLX-3397）治疗小鼠7天，消耗95%的小胶质细胞（扩展数据图1），仍然通过产生A1对LPS作出反应。（f）对照组和A1反应性星形胶质细胞GFAP和AQP4的代表期和荧光免疫组织化学显微图。克培养星形胶质细胞中GFAP蛋白的Western blot分析显示，与对照组相比，A1大约增加3倍。小时，GFAP染色星形胶质细胞横截面积的测量。每个实验的n=6–8*对<0.05，单因素方差分析。误差条表示s.e.m。比例尺：50μm。
图2
图2。A1反应性星形胶质细胞不促进突触形成或功能
a、，用突触前和突触后标记HOMER（绿色）和BASSOON（红色）进行免疫染色的无星形胶质细胞生长的视网膜神经节细胞（RGC）的代表性图像，或与对照或A1反应性星形胶质细胞一起生长的视网膜神经节细胞的代表性图。Co-localization（黄色斑点）被视为一种结构突触。b条，每个单个RGC标准化的突触总数，n=50个神经元。c（c），星形胶质细胞分泌突触因子的定量PCR。d日，RGC全细胞膜片钳mEPSC记录的代表性痕迹。e（电子）在有A1的情况下，mEPSCs的频率显著降低（无星形胶质细胞的RGCs：0.19±0.05 Hz n=12个神经元，有静止星形细胞的RGC：2.28±0.51 Hz n=14个神经元，带A1的RGCs:0.95±0.19Hz n=16个神经元）。（f），A1s显著降低mEPSCs的平均振幅（无星形胶质细胞的RGC：21.81±0.78 pA n=12个神经元，有静止星形胶质细胞RGC：23.89±0.38 pA n=14个神经元，带A1s的RGC:22.32±0.37 pA n=16个神经元）。克，与A1s培养的RGC在累积概率直方图中具有显著更多的小振幅mEPSCs(对<0.0001 Kolmogorov-Smirnov检验，n=12-16个神经元/条件）*对<0.05，单因素方差分析。误差条表示标准误差。比例尺：10μm。
图3
图3。A1星形胶质细胞丧失吞噬能力
a、，吞噬pHrodo-conjugated突触体的培养星形胶质细胞的相位和荧光图像（定量b条)和髓磷脂碎片（定量c（c）).d日代表性共焦重建显示霍乱毒素B、CTB标记的视网膜神经节细胞投射物被对照细胞吞噬，以及背侧膝状体核内的A1星形胶质细胞。中的量化e（电子），每组4个。（f）、星形胶质细胞特异性吞噬细胞受体的定量PCR分析(Megf10型和默特克，A1反应性星形胶质细胞减少）和桥接分子(气体6和Axl公司，不变）*对<0.05，单向方差分析，或学生t检验（视情况而定）。误差条表示标准电子显微镜比例尺：15μm(一); 10微米(（f）).
图4
图4。星形胶质细胞衍生毒性因子促进细胞死亡
显示培养中纯化视网膜神经节细胞（RGCs）死亡的代表性相位图（红色乙炔同二聚体染色显示死亡细胞中的DNA(一，24小时定量c（c）)，和分化的少突胶质细胞(b条，24小时定量d日).e（电子），人类多巴胺能神经元中A1诱导细胞死亡的量化（5天）。（f）Western blot分析对照组和A1 ACM处理的RGC中裂解的caspase-2和-3。克，逆行视神经挤压（ONC）在视网膜中产生A1。玻璃体内注射Il-1α、TNFα和C1q的中和抗体可阻断A1的生成。小时全视网膜的RBPMS（RNA-binding protein with multiple splicing，RGC标记物）免疫染色显示ONC中RGC的数量减少，经中和抗体治疗后得到挽救。ONC后7天显示量化(我)，14天(j个)使用中和抗体，7天后使用Il1α−/−肿瘤坏死因子α−/−和Il1α−/−肿瘤坏死因子α−/−C1q（立方厘米）−/−动物(k个)和小胶质细胞缺失（PLX-3397处理）动物(我). *对<0.05，单因素方差分析。每种情况下n=8。误差条表示标准电子显微镜比例尺：100μm(a、 b条); 20微米(k个).
图5
图5。人类疾病中的A1（C3阳性）反应性星形胶质细胞
代表就地杂交C3类并对亨廷顿氏症（HD，一)和老年痴呆症（AD，b条)疾病和肌萎缩侧索硬化症（ALS，c（c）)帕金森病（PD，d日)和多发性硬化（MS，e（电子）). HD中的量化(（f）)双侧海马区AD(克)和前额叶皮层(小时)、肌萎缩侧索硬化(我)，PD(j个)和MS(k个)研究表明，人类大脑中与每种疾病相关的区域中约有30-60%的星形胶质细胞是C3阳性A1。l–p（l–p），的表达增加C3类所有疾病的转录本（通过qPCR）。N=3-8种疾病，每种情况下5-8种控制。对5个视野进行量化，每个样本调查约50个细胞。比例尺：100μm(n、 o个)，20微米(d、 p–t型)，10微米(a–c). 误差条表示s.e.m*对<0.05，学生T检验(f–j，l–o)与年龄匹配对照组相比，单因素方差分析（k，p）。
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MeSH术语