反应途径知识库

摘要

简介

在细胞水平上，生命是一个分子反应网络，能够进行信号转导、运输、DNA复制、蛋白质合成和中间代谢。各种在线资源在个人反应水平上捕获了这些信息的各个方面，例如Rhea(1)或在反应序列的水平上跨越生物的各个领域，如KEGG(2)、MetaCyc(三)或长裤(4). Reactome知识库的独特之处在于将其手动注释工作集中在单个物种上，智人，并在生物学的所有领域应用单一一致的数据模型。系统地描述了分子细节的过程，以生成有序的分子转换网络，从而生成经典代谢图的扩展版本(5,6). Reactome知识库系统地将人类蛋白质与其分子功能联系起来，提供了一种资源，既可以作为生物过程的档案，也可以作为发现数据中新的功能关系的工具，例如基因表达研究或肿瘤细胞体细胞突变目录。

Reactome（2019年9月70日版本）包含10 867个人类蛋白编码基因，占预测的20 454个人类蛋白码基因的53%（Ensemble 97-2019年7月发布-http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/注释)支持对25849种特定形式的蛋白质的注释，这些蛋白质通过共翻译和翻译后修饰以及亚细胞定位区分。这些功能与1856个天然存在的小分子作为底物、催化剂和调节剂在11 638个反应中发挥作用，根据30 398个文献参考的数据进行注释。这些反应分为1803条通路（如白细胞介素-15信号传导、磷脂酰肌醇磷酸代谢和受体介导的有丝分裂），分为26条描述正常细胞功能的超级通路（如免疫系统、代谢和自噬）。最近值得注意的补充包括SUMO化和NEDD化反应及其调控后果的扩展注释，NOTCH和RUNX信号传递过程的注释，自噬过程的系统注释，以及花生四烯酸衍生的proresolvin介质的代谢注释。

一个额外的“疾病”超级通道将这些正常细胞过程的疾病对应物的484个注释分组。这些疾病注释包括1599种变体蛋白及其翻译后修饰形式，来源于308种基因产物，用于注释970种疾病特异性反应，标记有387个疾病本体论术语(7).

Reactome最近的显著变化包括扩大项目范围以支持药物分子功能注释，开发新工具以促进社区参与注释并明确承认注释，以及开发新的web功能，以改进个人反应的布局和事件层次的可视化。

药物作用的分子机制

“药物”不是一种分子上不同的物理实体，而是实体在特定情况下可以承担的角色。对于Reactome，药物是一种物理实体，通常不存在于人体系统中，也不是一种正常的饮食成分，当引入系统时，它会与系统中的天然成分相互作用，以调节其分子功能。在我们的数据模型中，一种新的“药物”物理实体类别将化学药物（如β受体阻滞剂）与蛋白质药物（如治疗性抗体）和RNA药物（如合成小RNA）区分开来。

如图所示的抗血栓化学药物阿哌沙班​图1A，1安培，每个化学药物实例都映射到IUPHAR中的对应项(8)如果ChEBI有(9)以及其他药理学数据。使用疾病本体中的术语，药物实例还与疾病目标关联(7)以及使用GO细胞组件本体中的术语进行亚细胞定位(10). 当多个此类药物形成具有单一靶点和作用机制的化学相关家族时，我们将它们分组（图​（图1B）；1B年); 然后，该集合用于创建反应，以注释集合成员在目标上的共享操作（无论是否定的还是肯定的）。在阿哌沙班和密切相关的化学药物单独结合并抑制因子Xa以及作为与因子Va的复合物的情况下，反应显示药物与复合物结合形成药物：蛋白质复合物，负调控因子II的裂解（图​（图1C1摄氏度).

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图1。

注释药物：因子Xa抑制剂的抗血栓活性。(A类)阿哌沙班的反应组注释将其与ChEBI（1）和IUPHAR（2）数据库中的参考信息、疾病过程、肺栓塞、疾病本体（3）、细胞成分、GO（4）中的“胞外区域”以及PubMed（5）中的文献参考相关联。每个条目都与一个Reactome标识符相关联；通过Reactome页面上的链接，用户可以访问引用数据库中该条目的网页。(B类)阿哌西班与其他四种类似注释的小分子（1），即倍他沙班、内异沙班、revoxaban和eribaxan组合，形成一组因子Xa抑制剂。(C类)这组分子（1）的共享分子功能通过注释它们与因子Va和Xa（3）复合体的结合（2）来表示，以形成一个非活性复合体（4），从而对因子2（7）的裂解（6）进行负调控。在我们的图像中，具有药物角色的实体以其通常的图标形状显示，但带有紫色阴影，并且在图标的右下角带有“Rx”标记。

我们于2019年9月发布了222种药物的疗效注释，其中大多数是广泛用于治疗血栓形成和其他心血管疾病的化学药物。目前正在将注释扩展到参与其他疾病过程的药物，以及整个药物生命周期的其他阶段，将其活性形式的分子功能与其吸收反应、从前药进入体内时的激活以及失活和消除联系起来。

在所有可以扰乱人类生物过程的外源分子中，哪些分子符合药物的条件？IUPHAR注释表明，一种广泛用于临床的分子显然是合格的。此外，我们还包括其潜在治疗作用机制已在分子水平上确定的分子，即使这些分子尚未被批准用于临床，或由于毒性副作用而仅限于临床前设置，如果该注释有助于说明作用机制和药物类别在人类系统中应用的可能限制。这些宽广的边界与Reactome作为生物医学研究工具的作用相一致，而不是作为支持临床决策的资源。

迄今为止，药物注释的中心是药物结合蛋白质（正常或遗传变异）并改变蛋白质的默认功能，从而对其进行调节的案例。反应组数据模型可以适应更多样和复杂的药物-靶点相互作用，同样，它也能适应药物在体内生命周期的其他阶段，药物在体内被摄取、运输到靶点、激活、灭活和排泄。这些扩展是目前正在进行的工作的重点。

促进社区参与公告

领域专家参与创建、验证和更新各个粒度级别的Reactome注释，从单个反应的细节到超级通道的组织。我们一直在寻求这样的参与，并且在一些情况下组织了正式的合作来注释一个主题领域。为了扩大审查过程，确保向所有感兴趣的生物学家开放，我们在网站上实现了两个新功能，一个是让新用户能够参与审查过程，以及一个使已经为Reactome做出贡献的个人能够将他们处理过的Reactomes事件与他们的ORCID记录联系起来(网址：https://orcid.org).

社区参与通过网页实现（图​（图2）2)它列出了所有新创建的、准备进行最终审查的事件，并带有一个在线表单，允许人们识别感兴趣的事件并自愿与我们合作。该页面还可以用于提出新的主题进行注释。

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图2。

征求社区对新注释的意见。可以通过Reactome主页顶部的社区选项卡（1）访问新的“外部贡献”网页。它显示了我们正在寻求外部审查的新注释的内部审查事件的列表（2）。单击help@reactome.org感兴趣的事件（3）旁边的链接会打开一封电子邮件（4），其中预先填充了事件的详细信息，并带有插槽以容纳个人详细信息。单击表中的事件本身会打开一个包含事件文本描述的Google文档。

为了将一个人的ORCID标识符与该人工作过的事件关联起来，Reactome搜索引擎已经过修改，现在搜索该人的姓名时会返回一个网页，其中列出了该人作为作者或评论员参与的所有事件（反应和路径）（图​（图3）。三). 该页面上的功能允许用户检查单个事件，以BibTex格式下载引文，并验证其ORCID标识符，然后声明这些事件，使其成为ORCID记录的一部分。当一个人在多个Reactome释放周期中做出贡献时，重复此声明过程将识别新工作并将其添加到ORCID记录中。

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图3。

将专家作者和评审员的ORCID ID与Reactome事件关联起来。(A类). 搜索一个人的名字（1）会返回一个列表（2），其中列出了该人作为作者或评论员与之关联的所有事件（路径和反应）。单个事件的详细信息可以在BibTex中导出(网址：www.bibtex.org)格式（3）。点击“你是[人]吗？”事件列表顶部的文本打开一个窗口，用户可以在其中输入其ORCID ID和密码（4）。验证这些凭据并显示列出事件的网页(B类)带有按钮（5），使人能够声明已编写和审阅的路径和反应。

改进的反应和通路可视化

单个反应的自动布局

通过提供每个反应的图表，以传统的从左到右模式显示参与者（输入、输出、调节器和催化剂），提高了返回一个或多个个人反应的网络搜索以及带有路径中所有反应和子路径文本描述的可下载PDF文件的人类可用性，位于适当的细胞隔室中。当一个反应涉及多个隔间时，例如信号转导或运输，这些隔间相对于彼此和参与实体的位置是正确的。我们的网站上已经部署了一个用于生成此类图表的脚本的试点版本（图​（图4）。4). 生成的图像及其关联数据可以以多种格式导出。

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图4。

自动反应布局。当显示反应的详细信息时，例如作为搜索结果，将生成单个反应的图形表示，标识其输入（1）、输出（2）、类型（此处为化学转化）（3）、催化剂（4）和亚细胞位置（5）。反应图像及其相关数据可以多种格式导出（6）。点击下面的图像或文本，用户将看到其路径上下文中的反应视图（7）。

替代路径可视化方案

我们的事件层次结构的“焰火”视图将每个超级赛道表示为一个由同心圆环节点包围的节点，这些节点代表超级赛道的子赛道、子赛道等。节点根据其包含的事件数量按比例缩放。弧边表示路径和子路径之间关系的一部分；单个路径的多个part_of关系很容易表示为多个弧（图​（图5A）。5A级). 此布局提供了一个具有复杂父子关系的大型事件层次结构的清晰视图，并且易于编辑，以适应新的知识领域（超级通道）和添加到现有通道的新材料。然而，为了保持这种易读性，节点必须很小，并且图中的大部分空间必须留空。因此，将“焰火”视图着色以显示结果的概述，例如，将基因表达数据集覆盖在反应组事件层次结构上，通常会产生人类用户不容易看到的结果。为了解决这个显示问题，我们开发了一个基于Voronoi图（Wikipedia.Voronoidiagram）的替代显示选项https://en.wikipedia.org/w/index.php？title=Voronoi_diagram&oldid=908392936（2019年8月26日访问）。结果路径显示（图​（图5B）5亿)被划分为相邻区域，每个区域对应一条路径，并根据事件层次结构中指定的路径之间的关系进行分组。这种安排将图中最大可能的空间用于路径节点。图​图55显示了我们的新陈代谢节点，比较了它的烟花和Voronoi图布局。

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图5。

Pathway浏览器查看“代谢”超级通道及其子通道。(A类). 标准的“焰火”格式。(B类). Voronoi图（“ReacFoam”）格式。

数据和软件的访问

Reactome是开源的。所有原始Reactome数据都可以从我们网站的“下载”页面以各种格式获得(https://reactome.org/下载数据)所有软件都可以从我们的GitHub存储库中获得(https://github.com/reactome网址).

结论

人类生物过程分子细节的Reactome知识库的规模和范围不断扩大，尤其是随着注释药物在这些过程中的作用的工具的开发，从而对默认的人类过程及其药物调节进行综合描述。我们实施了一项新的网络功能，招募专家参与我们的审查过程和策展的其他方面。新的可视化功能提供了高质量的、可下载的个人反应图表，并以便于探索基因表达和类似数据集的格式概述了我们所有的内容。

致谢

参考文献