人类衰老的特点是无法维持组织内环境的稳定。越来越多的证据表明，衰老细胞（SCs）的积累是这一过程中的一个因果因素，突显了SC负担增加、体内平衡丧失和发展年龄相关疾病（ARDs）风险增加之间的关系[1]. 探索SCs与组织内稳态之间的联系机制，对于制定有效策略减缓与年龄相关的人体组织衰退和退化至关重要。众所周知，细胞衰老是由许多应激源（如辐射和致癌基因的激活）引起的与年龄相关的细胞损伤的代偿/拮抗反应激活引起的。树突状细胞激活一个以释放一些可溶性因子为特征的促炎症程序，因此被称为衰老相关分泌表型（SASP），其主要目标是实现树突状病毒的免疫介导清除[2]. 有趣的是，SASP可以将衰老传递给旁观者细胞，导致SC数量增加，并使慢性、低度、与年龄相关的炎症状态持续存在，多年前我们将其定义为“炎症反应”[三]. 不同的现象似乎与年龄相关的与炎症相关的SC负担增加有关，包括与年轻有机体相比，老年有机体衰老传播更快，以及衰老期间SC清除效率更低。这两种机制并非相互排斥；实际上，最有可能的假设是它们共存，尽管还没有提供令人信服的数据。
现在，霍尔及其同事已经证明，SC可以将衰老传播到免疫细胞[4]. 通过将能够释放小生物发光蛋白的衰老成纤维细胞植入SCID小鼠的腹腔，作者表明，获得性免疫并非SC清除的必需条件。将海藻酸钠珠包埋的SCs接种到p16LUC小鼠（具有正常免疫功能）中表明，SCs能够吸引包括巨噬细胞在内的免疫细胞。由于海藻酸钠涂层只允许SC释放的可溶性分子（即SASP因子）渗出，这些可溶性成分可以吸引免疫细胞。令人惊讶的是，这种分泌体诱导年轻小鼠巨噬细胞获得衰老样表型，其特征是肿瘤抑制因子p16（Ink4a）的表达增加，以及在pH 6.0（β-galpH6）时β-半乳糖苷酶（β-ga）的活性增加，这两种衰老标志物已被证明高度可靠在体外和体内研究。此外，发现p16+/β-gal+细胞亚群是按时间顺序排列的p16LUC小鼠中确定为SCs的群体。这些细胞中相当一部分被氯膦酸脂质体清除，该脂质体通过吞噬活性杀死细胞。这些细胞被定义为衰老相关巨噬细胞（SAM）[4]. 不能完全排除氯膦酸钠治疗影响巨噬细胞以外的SC类型的可能性，因为成纤维细胞和内皮细胞也具有一定的吞噬活性，并且两者都会衰老体内和期间在体外复制性衰老[2]. 然而，当霍尔和合著者在氯膦酸盐治疗前后分析老年小鼠脂肪组织中的SCs时，他们发现β-gal+细胞大量减少。此外，大多数β-半乳糖+细胞表达F4/80，F4/80是小鼠巨噬细胞群的一个众所周知且广泛使用的标记物，从而强化了这样一个概念，即衰老期间脂肪中积累的大多数SC是巨噬细胞亚群，而不是前脂肪细胞[4].
总之，这些数据首次表明，衰老的旁观者效应可以扩展到免疫细胞，即巨噬细胞，并且它们在衰老小鼠组织中的数量增加。这些发现有力地支持了巨噬细胞在衰老过程中起关键作用的假设。
我们描述了一个类似的假设，该假设与慢性应激导致的炎症反应导致的衰老概念化有关[三]. 在其框架中，我们强调巨噬细胞是诱导和维持炎症反应的关键细胞，并创造了术语“巨噬细胞老化”来描述表征衰老的慢性巨噬细胞活化的作用[三]. 炎症和巨噬细胞衰老与免疫衰老相关，其特征是免疫细胞在衰老过程中应对应激源的效率降低[三].
霍尔及其同事的研究表明，衰老扩散到巨噬细胞，SAM在老年小鼠中积累，这拓宽了视野。现在主要悬而未决的问题是：1-衰老的巨噬细胞促炎细胞维持炎症反应吗？2-衰老的巨噬细胞是否保留有效清除其他SC的能力？3-衰老的巨噬细胞有助于免疫衰老吗？
回答这些问题是在动物模型中验证清除衰老巨噬细胞可以延长寿命/健康寿命这一假设的先决条件。迄今为止，旨在从生物体中去除SC的基因工程和药理学方法在抑制不同器官（包括肾脏和脂肪）的炎症方面取得了不同的成功，从而延长了小鼠的寿命和/或健康寿命。ABT263是一种以抗凋亡蛋白BCL-xL和BCL-2为靶点的抗衰老药物，最近研究表明，ABT263可诱导SCs凋亡，使老化的骨髓造血干细胞恢复活力[5]. 有趣的是，据报道，氯膦酸盐治疗可杀死吞噬细胞，从而显著降低老年小鼠对全身免疫刺激的年龄相关炎症反应[6].
关于小鼠的最新数据表明，带有衰老标记物的泡沫巨噬细胞积聚在内皮下间隙，通过增加炎性细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶的表达来驱动动脉粥样硬化进程，有力地支持巨噬细胞老化参与ARD的发展[7].
如果衰老巨噬细胞的积累有助于加速人类衰老过程这一有趣的假设得到证实，那么需要通过对衰老巨噬细胞的研究来整合有关衰老药物的工作。
