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癌细胞。作者手稿；PMC 2016年4月13日提供。
以最终编辑形式发布为：
癌细胞。2015年4月13日；27(4): 462–472.
2015年4月6日在线发布。 数字对象标识：2016年10月10日/j.cell.2015.02.015
预防性维修识别码：PMC4400235型
美国国立卫生研究院：NIHMS669318
PMID：25858805

巨噬细胞与癌症的治疗耐药性

布莱恩·拉菲尔1中，2和丽莎·M·库森1中，*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

肿瘤细胞对治疗的反应不仅取决于其携带的基因组畸变的复杂性，还受肿瘤微环境的众多动态特性的调节。通过增强抗肿瘤免疫反应来识别和定位提高疗效的关键途径，对于改善预后和影响患者长期生存具有巨大潜力。巨噬细胞是稳态组织和肿瘤微环境的关键调节器；因此，影响巨噬细胞存在和/或生物活性的治疗药物在临床前模型中显示出了前景，目前正在临床上进行评估。本综述讨论了迄今为止确定的巨噬细胞介导治疗反应的分子/细胞途径。

关键词：巨噬细胞、癌症、肿瘤、转移、化疗、免疫治疗、耐药性

介绍

巨噬细胞在所有组织中都由功能和表型不同的常驻群体代表，这些群体对发育和体内平衡至关重要(Wynn等人，2013年). 在非病理条件下，大多数常驻巨噬细胞群体来源于胚胎祖细胞，并通过局部增殖维持(Epelman等人，2014年). 例外情况包括屏障部位的肠道、皮肤和肺泡巨噬细胞(贝恩等人，2014年；McGovern等人，2014年；Perdiguero等人，2014年；Yona等人，2013年)，以及成年心脏中被循环骨髓来源的Ly6C取代的巨噬细胞+炎症单核细胞数周的时间尺度(Molawi等人，2014年). 在病理条件下，有证据表明存在局部增殖和募集，组织位置和炎症损伤类型存在差异(Epelman等人，2014年)。

实体瘤似乎是独特的；临床前研究表明，与对应稳态组织中的常驻巨噬细胞相比，巨噬细胞没有增殖，半衰期更短，可在几天到几周内测量(Movahedi等人，2010年；Strachan等人，2013年). 也就是说，增殖CD68+在乳腺癌中也观察到增殖细胞核抗原（PCNA）表达阳性的细胞，这些细胞与较差的临床预后相关(Campbell等人，2011年). 在这种情况下，巨噬细胞的寿命是否反映了组织完整性、损伤/炎症程度的降低，或者相反代表了肿瘤支持生长的适应过程尚不清楚，但C-C趋化因子配体2（CCL2）和/或集落刺激因子-1（CSF-1）的产生是维持其数量所必需的(Noy和Pollard，2014年). 随着CCL2和CSF-1在向肿瘤组织招募巨噬细胞方面的关键作用，人们越来越关注针对这些配体和/或其各自受体的治疗方法，以消除巨噬细胞的致肿瘤特性。这种治疗方法在一系列临床前模型中取得了更好的结果，尤其是针对CSF-1或CSF-1受体（CSF-1R）的药物，其结果引发了多项临床试验(表1)。

表1

巨噬细胞治疗靶向性。

通路目标1小鼠模型的疗效临床化合物实体肿瘤的临床试验2
招聘CD11b型放射、化疗Rovelizumab公司
CSF-1R型单药（GBM、PDAC）、化疗、辐射、血管生成抑制剂PLX3397、AMG820 IMC-CS4/LY3022855、RG7155/RO5509554NCT01596751号（O） ；NCT01444404型（C） ；NCT01349036号（O） ；NCT01004861型（O） ；编号01346358（O） ；NCT02265536号（O） ；NCT01494688号（O） ；NCT02323191号（O）
CCL2级单药（转移，PDAC）卡卢玛布NCT00992186号（C） ；NCT01204996号（C）
神经纤毛蛋白-1血管生成抑制剂MNRP1685A型NCT00747734号（C） ；NCT00954642号（C）
ANG2型单药（乳腺）、化疗、血管生成抑制剂内斯瓦库马布NCT01271972年（O） ；NCT01688960型（O）
极化白介素-4单药（转移）、化疗、放射帕斯科利珠单抗
IL4Rα杜皮卢玛
白介素-13化疗雷布里基珠单抗、特拉洛基努单抗、GSK679586、，
FcγR化疗利妥昔单抗（CD20）、伊布替尼（BTK）、R788（Syk）
功能白介素-6Clazakizumab、Olokizumba、Siltuximab、SirukumabNCT00433446号（C） ；NCT00385827号（C）NCT00841191号（C）
白介素-6RTocilizumab、Sarilumab
肿瘤坏死因子-αMAPK抑制剂Adalimumab、Certolizumab、Etanercept、Golimumab和Infliximab
激活CD40型单药（PDAC），化疗CP-870893型NCT00711191号（C） ；编号01456585（C）NCT02157831号（C） ；NCT01008527号（O）NCT02225002号（C） ；NCT00607048号（C）NCT01103635号（O）
1仅列出临床化合物的靶点。
2O： 进行中；C： 已完成。数据来自clinicaltrials.gov

作为单一疗法，CSF-1R抑制剂单独阻碍原位移植胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系的生长(Mitchem等人，2013年)，防止宫颈癌发生(Strachan等人，2013年)并诱导多形性胶质母细胞瘤（GBM）消退(Pyonteck等人，2013年). 在其他肿瘤模型中，CSF-1R的抑制作用与单药治疗无关；然而，与其他方式的协同作用，包括化疗(DeNardo等人，2011年；Mitchem等人，2013年；Paulus等人，2006年；Ruffell等人，2014年)、放射治疗(Shiao等人，2015年；Xu等人，2013年)、血管生成抑制剂(Priceman等人，2010年)，过继细胞移植(Mok等人，2014年)和免疫检查点封锁(Zhu等人，2014年)已被披露。总之，这些发现表明巨噬细胞参与调节治疗反应，并表明通过提高护理标准或使用“巨噬细胞拮抗剂”进行新的治疗，更可能产生持久的反应。这篇综述将重点关注支撑这些观察结果的机制，并以讨论超越抑制巨噬细胞募集的靶向方法结束。

巨噬细胞的临床意义

对于许多实体瘤类型，通常发现高密度表达巨噬细胞相关标记的细胞与较差的临床结果相关(图1) (Komohara等人，2014年；Zhang等人，2012年). 关于肺、胃、前列腺和骨的数据相互矛盾，其中报告了阳性和阴性结果关联(Zhang等人，2012年)，可能与评估的癌症类型/阶段有关（例如，Ewings肉瘤与骨肉瘤）(Buddingh等人，2011年；Fujiwara等人，2011年)或所执行的分析类型（例如，基质与瘤内巨噬细胞的定量）。一些差异也可能反映了不同巨噬细胞标记物的使用。CD68是一种主要存在于细胞内颗粒中的糖蛋白，是小鼠巨噬细胞的一种相当特异的标记物，与F4/80结合可识别大多数肿瘤相关巨噬细胞。然而，CD68在人类中广泛表达，包括粒细胞、树突状细胞、成纤维细胞、内皮细胞和一些淋巴亚群(Gottfried等人，2008年；Hameed等人，1994年；Ruffell等人，2012b); 因此，在这种情况下使用CD68进行关联研究具有可变效用。一个明显的例子是非小细胞肺癌，巨噬细胞清道夫受体CD163和CD204的检测，而不是CD68的检测，与阴性结果有明显的相关性(Chung等人，2012年；平山等人，2012年；Ohri等人，2011年；Quatromoni和Eruslanov，2012年)。

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巨噬细胞密度的临床意义

肿瘤进展和/或临床结果与巨噬细胞密度增加呈负相关的器官显示为红色。绿色表示正相关。巨噬细胞密度含义不明或未知的器官分别以灰色和黑色显示。塔罗牌步行者创建的图像。

除了可能代表更具选择性的巨噬细胞生物标记物外，CD163和CD204都与巨噬细胞向替代或促肿瘤和免疫抑制表型的激活有关，因此，据报道，CD163/CD204与多种肿瘤类型的阴性结果之间存在显著相关性(Komohara等人，2014年). 这种相关性可能表明巨噬细胞极化可以指导临床结果，CD68的阳性表达也支持这一点+大肠腺癌细胞与生存(Roxburgh和McMillan，2012年). 与大多数肿瘤相关巨噬细胞不同，它们具有促肿瘤和免疫抑制特性(Biswas和Mantovani，2010年)，人类结直肠癌中的巨噬细胞被发现具有功能性（和表型）抗肿瘤(Edin等人，2012年；Ong等人，2012年；Zhang等人，2014年). 总之，这些数据共同支持了一个原则，即通过阻碍驱动促肿瘤极化的活性/信号，或通过传递增强抗肿瘤极化的外源信号，使巨噬细胞重新极化到抗肿瘤表型状态，可以作为阻断巨噬细胞募集的替代方法，也许更有效，尽管这些活性和反应都是在体内动态调节的。事实上，一种针对CD40（一种在专业抗原呈递细胞上发现的共同刺激蛋白）的激动剂单克隆抗体已在胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中证明有效(Beatty等人，2011年)和PDAC患者(Beatty等人，2013年)当与化疗药物吉西他滨联合使用时，表面上是通过巨噬细胞和CD8的抗肿瘤活性+T细胞(Vonderheide等人，2013年). 除抗CSF-1R耗尽抗体在弥漫型巨细胞瘤中的应用外(Ries等人，2014年)，这是首次证明巨噬细胞靶向药物潜在疗效的临床研究。

极化与巨噬细胞功能

巨噬细胞产生一系列细胞因子、趋化因子、多肽生长因子、激素、基质重塑蛋白酶和代谢物，其中许多具有促肿瘤活性(De Palma和Lewis，2013年；Noy和Pollard，2014年；Ruffell等人，2012a). 对其中一些已报道活动的警告是，许多发现来源于利用肿瘤髓样细胞系或骨髓源巨噬细胞进行的细胞培养研究，因此不能解释巨噬细胞在体内暴露于极化信号的复杂环境(图2). 这包括上述CSF-1和CCL2，前列腺素E2（PGE2)和损伤相关分子模式（DAMP），如高迁移率族蛋白1（HMGB1）、细胞外ATP和降解的细胞外基质成分(Ruffell等人，2012a；Zelenay和Reis e Sousa，2013年)。

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巨噬细胞极化作为一个动态系统

肿瘤微环境（外圈）发出的多种信号的整合决定了巨噬细胞（内圈）的功能作用。整合素和类toll受体（TLR）将被多个配体结合。

低氧诱导因子（HIF）-1α和-2α的稳定化在介导巨噬细胞的促肿瘤特性方面也很重要，这一点可以从LysM-cre小鼠诱导骨髓特异性因子丢失中得到证明(Doedens等人，2010年；Imtiyaz等人，2010年). 正如预期的那样，缺氧条件会驱动巨噬细胞的血管生成表型，在体内，这种现象特别发生在肿瘤缺氧区域内的巨噬细胞亚群中，这些肿瘤表达低水平的主要组织相容性复合体（MHC）II(Laoui等人，2014年；Movahedi等人，2010年). 巨噬细胞的招募（推测为MHCII润滑油)通过Neuropilin-1进入缺氧区域也支持免疫抑制表型(Casazza等人，2013年)可能依赖于HIF-1α(Doedens等人，2010年). 然而，令人惊讶的是，缺氧可以诱导巨噬细胞中HIF-1α依赖性精氨酸酶-1的表达(Doedens等人，2010年)，既不能改善肿瘤氧合，也不能阻止巨噬细胞募集到缺氧区域，都不能改变精氨酸酶-1的表达(Casazza等人，2013年；Laoui等人，2014年). 最近发现乳酸以HIF-1α依赖的方式促进巨噬细胞精氨酸酶-1的表达，这可能解释了这种差异(Colegio等人，2014年)。

最后，免疫活性小鼠模型的使用坚定地证明，肿瘤内巨噬细胞的极化和功能受到淋巴细胞的强烈影响，淋巴细胞通过产生多种因子，包括白细胞介素（IL）-4、IL-10、IL-13、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和免疫球蛋白(Andreu等人，2010年；DeNardo等人，2009年；Gocheva等人，2010年；Guiducci等人，2005年；Kang等人，2011年). 这些活动包括调节对治疗的反应，因为包被抗CD20抗体的B细胞可以通过分泌IL-10抑制Kupffer细胞从循环中吞噬细胞的清除(Horikawa等人，2011年)B细胞产生免疫球蛋白(Afara等人，2014年)和CD4+IL-4的T细胞表达(Shiao等人，2015年)通过改变巨噬细胞极化来抑制细胞毒性治疗的反应。在某些模型中，即使CSF-1R抑制的效果也取决于巨噬细胞极化的改变，而不是耗竭(Pyonteck等人，2013年)。

巨噬细胞功能与治疗耐药性

巨噬细胞对肿瘤细胞生存途径的调节

肿瘤细胞外源性因子介导细胞毒治疗耐药的一般概念来自于评估微环境衍生因子的三维细胞培养模型(科雷亚和比塞尔，2012年)但体内研究表明，巨噬细胞也通过提供生存因子和/或激活恶性细胞中的抗凋亡程序来介导化疗抵抗。虽然巨噬细胞分泌的可溶性因子通常被牵涉在内，但也可能涉及细胞外基质沉积和/或重塑，或直接的细胞间相互作用(Castells等人，2012年；科雷亚和比塞尔，2012年；Meads等人，2009年)。

Paulus及其同事报告，使用CSF-1中和抗体结合化疗，皮下MCF-7乳腺癌异种移植物的化疗敏感性增加(Paulus等人，2006年). 利用乳腺癌细胞系和骨髓源巨噬细胞进行的共培养研究显示巨噬细胞介导的对紫杉醇、阿霉素和足叶乙甙的耐药性(Shree等人，2011年)和吉西他滨在小鼠PDAC细胞中的表达(Mitchem等人，2013年). 至少对于PDAC细胞来说，这种抵抗依赖于信号转导子和转录激活子3（STAT3）的激活，这与巨噬细胞IL-6或其他巨噬细胞衍生因子有关，如乳脂球表皮生长因子-VIII，发现可提高体内对卡铂的耐药性，并与IL-6协同促进肿瘤细胞生长(Jinushi等人，2011年). STAT3激活促进肿瘤细胞增殖和存活，多种肿瘤细胞系在体外表现出IL-6或STAT3依赖性化学耐药性(Taniguchi和Karin，2014年；Yu等人，2014年). 虽然自分泌IL-6很常见，但肿瘤相关巨噬细胞在体内产生IL-6(DeNardo等人，2009年；Movahedi等人，2010年；Song等人，2009年)与肿瘤细胞共培养诱导骨髓源性巨噬细胞表达(Mitchem等人，2013年). 然而，由于IL-6具有化学保护作用的唯一体内证据来自小鼠淋巴瘤模型，其中IL-6由胸腺内皮细胞表达(Gilbert和Hemann，2010年)IL-6在实体瘤化疗期间的来源和相关性尚不完全描述。

令人惊讶的是，巨噬细胞产生可溶性化学保护因子在一定程度上依赖组织蛋白酶的活性，特别是组织蛋白酶B和S，其中组织蛋白酶活性的体内抑制增强了乳腺癌对紫杉醇的反应(Shree等人，2011年). 吉西他滨或5-FU治疗后，骨髓细胞炎症小体的组织蛋白酶B依赖性激活可能是一种潜在的机制，导致IL-1β释放和TH（H）17免疫反应(Bruchard等人，2013年). 卵巢癌患者分离出的肿瘤相关巨噬细胞也通过IL-1β和IL-23的产生，引导记忆T细胞产生IL-17(Kryczek等人，2009年). IL-17在多种细胞类型中诱导IL-6表达，包括黑色素瘤、间充质细胞、内皮细胞和免疫细胞(Wang等人，2009年)组织蛋白酶B因此可能与STAT3激活间接相关。然而，在蒽环类化疗后，IL-17也被发现可以直接对皮下移植的肿瘤细胞株产生抗肿瘤反应(Ma等人，2011年)，并且IL-17的作用不能解释在没有T细胞的情况下巨噬细胞的化学保护作用。一种更直接的途径可能是通过IL-1β诱导的IL-6表达，这种表达发生在多种细胞类型中，包括单核细胞和成骨细胞(Mori等人，2011年；托萨托和琼斯，1990年)。

另外，组织蛋白酶B活性在将含有TNF-α的小泡运输到巨噬细胞表面时很重要(Ha等人，2008年)TNF-α可能是直接通过NF-κβ活化介导化学保护的关键因子之一(Li和Sethi，2010年)或间接通过诱导IL-6表达和随后的STAT3激活(Mori等人，2011年). 巨噬细胞可能是体内TNF-α的关键来源，最近研究表明，巨噬细胞衍生的TNF-β通过NF-κβ依赖性表达小眼畸形转录因子，对黑色素瘤中MAPK抑制剂产生耐药性(Smith等人，2014年). 进一步的研究需要确定巨噬细胞是否确实通过这些途径介导对细胞毒性治疗的耐药性，并将这些发现扩展到其他靶向治疗药物，因为肿瘤坏死因子-α和核因子-κ(Balkwill，2009年)。

巨噬细胞与肿瘤血管生成

巨噬细胞是肿瘤血管生成的良好调节器，临床和实验研究都提供了支持证据(默多克等人，2008年；Ruffell等人，2012a)，其中它们的大部分能力与血管内皮生长因子（VEGF）信号传导有关。这包括巨噬细胞产生VEGF-A(Lin等人，2007年；Stockmann等人，2008年)产生VEGF同源物，如胎盘生长因子(Fischer等人，2007年；Rolny等人，2011年)，通过基质金属蛋白酶（MMP）-9活性提高VEGF-A的生物利用度(Bergers等人，2000年；Du等人，2008年；Giraudo等人，2004年；Nakasone等人，2012年)以及通过WNT7B表达诱导内皮细胞产生VEGF-A(Yeo等人，2014年). 血管内皮生长因子-A驱动肿瘤中异常血管系统的形成，包括过度分支、血管闭塞和血管渗漏，这些共同影响肿瘤血流动力学和药物输送(Heldin等人，2004年；Tredan等人，2007年). 血管内皮生长因子拮抗剂诱导血管正常化(Greenberg等人，2008年；Jain，2005年)，一些研究报告了与此过程相关的化疗药物摄取增加，可能是由于血管渗漏和间质流体压力降低(Chauhan等人，2012年；Tong等人，2004年；Turley等人，2012年). 虽然巨噬细胞不一定是所有肿瘤组织中VEGF-a的主要来源，但通过溶菌酶M启动子驱动的Cre重组酶对巨噬细胞中VEGF-a的特异性缺失揭示了它们在肿瘤血管表型异常中的作用(Stockmann等人，2008年). 重要的是，与使用VEGF拮抗剂类似，这些小鼠的肿瘤对化疗更敏感；尽管出乎意料，但由于在缺乏治疗干预的情况下改善了组织灌注并减少了缺氧，它们的生长速度也加快了(Stockmann等人，2008年)。

CSF-1中和增强乳腺癌对化疗的反应(DeNardo等人，2011年)，这并不是因为化疗药物的输送增加，至少对于小分子如紫杉醇和阿霉素来说是如此(Ruffell等人，2014年). 那么，为什么巨噬细胞耗竭不是特异性VEGF-A抑制？一种可能的解释是，阻断CSF-1/CSF-1R通路只会部分耗尽肿瘤中的巨噬细胞，而血管周围仍有巨噬细胞(DeNardo等人，2011年；Pyonteck等人，2012年；Ruffell等人，2014年). 该剩余子集尚未详细分析，但剩余单元中至少有一部分由Tie2组成+巨噬细胞(Mitchem等人，2013年)与血管程序和肿瘤血管生成的重要介质相关(De Palma等人，2005年；Mazzieri等人，2011年). 尽管CSF-1中和可能在功能上损害Tie2的血管生成潜能+单核细胞(Forget等人，2014年)中和Tie2配体血管生成素-2抑制乳腺癌生长(Mazzieri等人，2011年)-CSF-1或CSF-1R治疗性抑制后未观察到的表型，与化疗或VEGF拮抗剂联合使用在异种移植模型中表现出疗效(Brown等人，2010年). 干扰Tie2+通过CXCR4阻断巨噬细胞募集也增强了血管分裂剂CA-4-P的作用(Welford等人，2011年)巨噬细胞耗竭在VEGF/VEGFR抑制的情况下进一步抑制肿瘤生长(Priceman等人，2010年；Zeisberger等人，2006年). 尽管Tie2也由内皮细胞和周细胞表达(De Palma等人，2005年)因此，血管生成素-2中和的结果不能完全归因于巨噬细胞表达Tie2在调节血管构筑中的作用(Mazzieri等人，2011年)，评估联合应用促血管生成素-2和CSF-1R阻断剂的协同效应将很有意义。

巨噬细胞作为免疫抑制介质

在小鼠肿瘤模型中，巨噬细胞含有免疫抑制转录谱(Biswas等人，2006年；Ojalvo等人，2009年)因此，可以直接抑制CD8+T细胞体外增殖(DeNardo等人，2011年；Doedens等人，2010年；Movahedi等人，2010年；Ruffell等人，2014年). 基于人类肿瘤中CD163、CD204和CD206的巨噬细胞表达，推测巨噬细胞将表现出类似的特征，尽管这在直接从肿瘤中分离的细胞中尚待评估。也就是说，CD14+肝细胞癌和卵巢癌骨髓细胞体外抑制自体T细胞增殖和IFN-γ表达，并在体内过继移植实验中使抗肿瘤T细胞活性无效(Kryczek等人，2006年；Kuang等人，2009年)。

在小鼠模型中，未成熟髓系细胞对T细胞的抑制通常与通过L-精氨酸代谢或产生自由基来消耗营养有关(Gabrilovich和Nagaraj，2009年). 然而，缺氧通过精氨酸酶-1的表达促进巨噬细胞抑制活性(Doedens等人，2010年)，和巯基乙酸诱导的腹腔巨噬细胞通过L-精氨酸耗竭抑制T细胞增殖(罗德里格斯等人，2003年)精氨酸酶活性的抑制不会减弱肿瘤巨噬细胞的体外抑制功能(Movahedi等人，2010年). 即使对MHCII来说也是如此润滑油与肿瘤缺氧区相关的巨噬细胞。迄今为止，只有抑制诱导型一氧化氮合酶（NOS）才能减少皮下移植肺癌中肿瘤巨噬细胞的抑制作用(Movahedi等人，2010年). 巨噬细胞是否直接抑制体内T细胞活性仍然令人信服，尽管是推测性的，但其中一个作用可能只是通过非生产性相互作用压倒T细胞(Broz等人，2014年)。

在人类中，没有证据表明营养物质耗竭在巨噬细胞介导免疫抑制中起作用，因为卵巢癌腹水调节的巨噬细胞可独立于精氨酸酶和NOS活性抑制T细胞增殖(Kryczek等人，2006年). 相反，巨噬细胞通过程序性死亡1（PD-L1）直接抑制肝细胞癌中的T细胞反应(Kuang等人，2009年)和B7-H4在卵巢癌中的表达(Kryczek等人，2006年). 这可能是偶然的，因为免疫检查点封锁在治疗上更具吸引力(帕多尔，2012年)与PD-1、PD-L1和PD-L2的单克隆抗体一起进行临床试验。值得注意的是，PD-1/PD-L1试验的应答率至少部分与肿瘤基质中PD-L1的表达有关(赫布斯特等人，2014年；Tumeh等人，2014年)与巨噬细胞和/或其他基质细胞在阻断抗肿瘤T细胞反应中的作用一致。巨噬细胞靶向能否增强检查点阻断治疗？迄今为止，至少有一项研究报告了使用PDAC原位植入模型的这一点，CSF-1R抑制为PD-1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）阻断剂与吉西他滨联合应用提供了额外的疗效(Zhu等人，2014年). 重要的是，在没有化疗的情况下，CSF-1R抑制也能增强对PD-1/CTLA-4联合阻断的反应(Zhu等人，2014年); 因此，在未来的临床试验中，CSF-1R拮抗剂与检查点阻断抗体联合使用也就不足为奇了(NCT02323191号)。

巨噬细胞不仅不能直接抑制抗肿瘤T细胞反应，还可以调节免疫微环境，从而通过中间细胞类型间接控制T细胞反应规则)通过CCL22进行细胞招募(Curiel等人，2004年). 体外，T规则细胞通过巨噬细胞诱导IL-6和IL-10表达，导致B7-H4的自分泌上调和抑制表型(Kryczek等人，2007年；Kryczek等人，2006年). 巨噬细胞也是小鼠乳腺癌中IL-10的主要来源，但在该系统中，巨噬细胞不表达可检测到的B7-H4水平（Ruffell和Coussens；未发表的观察结果），IL-10不是巨噬细胞极化或抑制功能的重要介质(Ruffell等人，2014年). 相反，在暴露于紫杉醇的乳腺癌中，巨噬细胞IL-10抑制树突细胞表达IL-12的能力，从而阻断产生性细胞毒性CD8+T细胞反应(Ruffell等人，2014年). 对肿瘤微环境中巨噬细胞和其他免疫细胞之间相互作用的进一步了解，以及对这些相互作用的分子通路的解构，无疑将为治疗期间微调免疫反应提供额外的治疗靶点。

巨噬细胞与转移

从局部侵袭、血管内灌注和外周部位渗出，巨噬细胞（或其单核细胞前体）被认为是转移过程所有阶段的调节器，通常通过CCL2和/或CSF-1的正反馈途径(乔伊斯和波拉德，2009年). 对人类组织的研究也证明了上皮-间充质转化与巨噬细胞CCL18表达之间的关系，而CCL18没有小鼠同源物(Meng等人，2015年；Su等人，2014年). 肿瘤发展的临床前小鼠模型（乳腺、胰腺、胶质母细胞瘤等）中，巨噬细胞已被耗尽（尽管尚未完全耗尽）或重新编程，在终末期小鼠中表现出减少的转移负担(DeNardo等人，2009年；DeNardo等人，2011年；Gocheva等人，2010年；Lin等人，2001年；Qian等人，2009年；Rolny等人，2011年；Shree等人，2011年；Welm等人，2007年；Zabuawala等人，2010年). 然而，从机制上讲，抗肿瘤作用的直接证据主要来自肿瘤细胞对巨噬细胞分泌分子的定向迁移(DeNardo等人，2009年；Mizutani等人，2009年；Qian等人，2009年). 这些研究的综合影响已被解释为，针对巨噬细胞存在和/或极化的治疗可以改善晚期癌症患者的转移。事实上，恶性细胞可能早在恶性原发性疾病的临床表现之前就已经存在于次级转移龛中(Valastyan和Weinberg，2011年)，要求仔细评估这种治疗方法。CCL2中和抗体临床前乳腺癌转移模型的最新评估显示转移负担增加；CCL2的实验中和作用在限制早期转移过程的同时，通过增加单核细胞向微转移病灶的募集，促进了治疗停止后的转移(Bonapace等人，2014年). 如果调节靶向过程的途径在起源组织和转移部位之间不同，则靶向原发性肿瘤间质室的治疗也可能被证明对治疗转移无效。作为一个可能的例子，IL-34通过CSF-1R介导Langerhans细胞和小胶质细胞的发育(Wang等人，2012年)而CSF-1R信号在大多数组织中由CSF-1介导(波拉德，2009年). 因此，发展以巨噬细胞为导向的治疗方法，以减少或消除转移，首先需要确定驱动肿瘤细胞存活、增殖、血管生成和异位部位免疫抑制的途径。肺方面取得了一些进展，VEGF-A和血管生成素-2对乳腺癌转移瘤的血管生成都很重要(Bonapace等人，2014年；Mazzieri等人，2011年); 然而，如前所述，这可能与巨噬细胞功能没有直接联系。有趣的是，CSF-1R抑制逆转了CCL2中和停止后观察到的效果(Bonapace等人，2014年)尽管CSF-1R抑制不会改变肺部巨噬细胞的数量(Strachan等人，2013年). 这可能暗示CSF-1R信号在转移性肺巨噬细胞极化中的作用，类似于多形性胶质母细胞瘤的观察结果(Pyonteck等人，2013年). 然而，巨噬细胞在转移部位介导治疗耐药性方面是否重要，甚至在多大程度上参与介导转移性生长，仍不确定。由于大多数患者都会死于转移性疾病，这是一个迫切需要研究的领域，但这一领域在很大程度上尚未得到探索，部分原因是实验障碍，以及在原发肿瘤负担限制了研究持续时间的情况下，保持自发性肿瘤小鼠易于转移。

巨噬细胞作为治疗靶点

基于众多实验室令人信服的临床前数据，表明巨噬细胞的存在和/或活性在体内具有可塑性(图3)，目前正在对几种实体瘤类型进行临床研究，其中巨噬细胞通过CSF-1R抑制剂或阻断单克隆抗体被靶向(表1). 虽然这些临床研究的目标是减少肿瘤相关巨噬细胞的存在，但基于临床前和临床研究，我们预计并非所有巨噬细胞都会被根除。然而，希望剩下的那些将被重新编程为抗肿瘤表型状态，在这种状态下，它们将支持T细胞反应，并与细胞毒治疗一起限制正在进行的肿瘤生长。在临床前和临床研究中，CSF-1R拮抗剂作为单一药物表现出良好的耐受性(Radi等人，2011年；Ries等人，2014年；Ruffell等人，2014年)但是，随着非人灵长类动物结肠和肝脏中巨噬细胞的大量耗竭，毒性是组合研究向前发展的一个重要问题。还应注意的是，虽然使用CSF-1R拮抗剂会导致CSF-1血清浓度升高(Ries等人，2014年)提供了一种极好的生物标志物来评估靶向疗效，CCL2抑制的最新发现(Bonapace等人，2014年)表明停止治疗后疾病复发或恶化的可能性。这些潜在问题需要纳入临床研究的设计中，以进行适当的药物组合和患者监测。

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巨噬细胞在肿瘤微环境中的功能

(一)巨噬细胞表达IL-6和TNF-α可促进肿瘤细胞的生存信号转导以及对化疗和靶向药物的耐药性。存活因子的表达取决于组织蛋白酶B和/或S的蛋白酶活性(b条)通过直接释放细胞因子/趋化因子（如EGF和CCL18），或通过蛋白酶依赖性ECM重塑（可能直接影响肿瘤迁移或增加趋化剂生物利用度），可以促进异位组织的肿瘤细胞侵袭。EGF的表达是通过肿瘤细胞产生CSF-1和T细胞衍生IL-4（未显示）通过CSF-1R发出信号来驱动的。(c（c）)巨噬细胞通过产生VEGFA和其他血管生成因子直接促进血管生成，并可通过WNT7B增强内皮细胞表达VEGFA。通过ANG2的壁细胞/周细胞表达，表达Tie2受体的巨噬细胞亚群被招募到血管系统中，并在调节血管结构中发挥重要作用。(d日)通过表达B7家族配体（PD-L1、B7-H4）可以直接抑制细胞毒性T细胞（CTL）反应。间接抑制可能通过释放IL-10或招募表达IL-10的调节性T细胞（T规则)通过CCL22，IL-10抑制树突状细胞产生IL-12的能力，并促进TH（H）1/CTL抗肿瘤免疫反应。

阻断巨噬细胞向肿瘤的募集(DeNardo等人，2011年；Shiao等人，2015年)，促肿瘤极化(Afara等人，2014年；Pyonteck等人，2013年；Shiao等人，2015年)效应器功能(Ruffell等人，2014年；Shree等人，2011年)或直接促进巨噬细胞活化(Beatty等人，2011年)，均已成功用于临床前模型，以增强对细胞毒治疗的反应。问题仍然存在，这些方法中的哪一种(表1)与细胞毒性、靶向性或免疫检查点阻断疗法联合使用最有效。至少在鳞状细胞癌变的小鼠模型中，巨噬细胞复极比阻断募集更有效，事实上，复极巨噬细胞是CD8募集所必需的+紫杉醇化疗期间通过CCR5的T细胞(Afara等人，2014年). 因此，在未来的发展中，关键是要了解衰竭或复极化是否是联合治疗的“最佳”治疗方法，对于哪种肿瘤类型，以及肿瘤进展的哪个阶段（原发性或转移性疾病）。针对T的多个代理H（H）2种细胞因子及其受体已超越II期临床试验，在自身免疫性疾病中已证明有效，且安全性可接受(Beck等人，2014；Corren等人，2011年；Danese等人，2015年). 尽管这些化合物中没有一种被用于实体肿瘤的治疗，但我们最近发现靶向该途径（IL-4、IL-13、IL-4Rα）可以提高细胞毒治疗的反应(Shiao等人，2015年)。

通过比较免疫治疗对原位移植瘤小鼠和皮下移植瘤小鼠的疗效，可以得出一个教训，即后者的敏感性更高(Devaud等人，2014年)，表明上下文很重要。鉴于这些发现，并且鉴于缺乏晚期转移研究，重要的是要注意这样一个事实，即在我们努力将临床前发现转化为临床时，单一规模的所有方法虽然很有吸引力，但可能并不现实。从这些临床前和临床研究中，无论是巨噬细胞耗竭还是重新编程方法，都需要解决的一个主要问题是评估针对肿瘤形成的抗肿瘤免疫反应的持久性。沿着这些思路，纵向评估患者的T细胞功能指标可以揭示一个重要的诊断机会，监测循环T细胞受体多样性成为常规诊断策略，以指示何时添加联合治疗，例如免疫检查点或抗肿瘤疫苗，可能对患者有益。

致谢

作者感谢Coussens实验室的成员进行了批判性讨论，Nesrine Afara提供了图形帮助，以及由于空间限制而未在本文中确认其数据的所有领域贡献者。作者感谢NIH/NCI（BR和LMC）的支持，以及DOD BCRP希望时代学者扩展奖、Susan B Komen基金会、乳腺癌研究基金会和AACR-SU2C对LMC的资助。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

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