动脉粥样硬化性血管疾病是心肌梗死（心脏病发作）、中风、不稳定心绞痛（缺血性心痛）和心源性猝死的根本原因(卢西斯，2000). 总的来说，这些疾病是世界上主要的死亡原因，由于肥胖和2型糖尿病的国际流行，发病率持续上升，这是动脉粥样硬化的潜在危险因素(Braunwald，1997年;世界卫生组织，2014年). 这种疾病是由载脂蛋白B（apoB）-含脂蛋白（LP）在动脉局灶性区域的内皮下滞留引起的，尤其是动脉弯曲或分支点干扰层流的区域(威廉姆斯和塔巴斯，1995年). 保留的LPs的各种修饰可能模仿病原体和/或损伤相关分子模式（DAMP），从而触发低度炎症反应。这种反应导致内皮细胞和血管平滑肌细胞（SMC）的活化；单核细胞募集；以及细胞、细胞外和脂质物质在内皮下间隙或内膜中的积聚。这些细胞包括单核细胞衍生的巨噬细胞、其他炎症细胞，包括T细胞、B细胞、树突状细胞和肥大细胞，以及具有肌成纤维细胞特征的SMC。动脉粥样硬化病变通常会经历部分溶解过程，其特征是形成上覆瘢痕或纤维帽(利比，2008年;Falk等人，2013年). 这种纤维帽在血流中的血小板和斑块中的血栓前物质之间提供“保护”屏障。此外，动脉壁的向外重塑，导致管腔血流量的保持和侧支血管的形成，有助于防止终末器官缺血。因此，大多数动脉粥样硬化病变不会引起急性血管疾病(Virmani等人，2002年).
然而，随着时间的推移，某些类型的动脉粥样硬化病变会发展成可导致急性血栓性血管疾病的特征。这些所谓的“易损斑块”的特征包括内膜大面积坏死，称为坏死或脂核，纤维帽变薄，炎症加剧。这些特征可导致上述纤维帽屏障的破坏，从而促进急性内腔血栓形成。如果血栓形成是闭塞性的，则会发生末端器官损伤。斑块坏死是由有缺陷的细胞外化或凋亡细胞的清除以及这些细胞的原发性坏死共同引起的(摩尔和塔巴斯，2011年). 纤维帽变薄可能是由内膜SMC的胶原合成缺陷和炎症细胞分泌的基质金属蛋白酶的降解增加引起的。先天性和适应性免疫途径的激活有助于炎症反应(汉森和赫尔曼森，2011年)在晚期病变中，坏死细胞产生的DAMP增加可能会加剧这种情况。此外，有许多炎症消退缺陷的特征，这可能是由促消退介质的缺陷产生和/或作用引起的，这些介质是在最初的炎症发作后促进修复和愈合的脂质和蛋白质因子(Libby等人，2014年).
在这篇综述中，我们将重点关注参与动脉粥样硬化-内皮细胞、巨噬细胞和内膜SMC的三种细胞类型如何与动脉粥样硬化形成和易损斑块形成相关。我们强调细胞病理生理学的整体原理和新的研究领域，而不是对这三种细胞类型如何导致动脉粥样硬化的全面综述。
内皮细胞内皮细胞功能、功能障碍和动脉粥样硬化。
血管系统的内皮衬里包括与血液的动态界面，并充当体液和机械刺激的集成器和换能器。血管内皮通过合成和代谢产物对这些刺激作出反应，然后这些产物以自分泌和旁分泌的方式发挥作用，维持血管内稳态。在这方面，内皮表型的改变进入功能障碍状态是包括动脉粥样硬化在内的多种血管疾病的致病风险因素。动脉粥样硬化是一个空间上的非随机和时间上的非线性过程，最初影响动脉树上所谓的病变预防区。这些区域显示出独特的内皮功能障碍表型（促炎、血栓前、屏障功能受损），这是由这些区域存在的不同类型的生物力学力触发的。这些病变前但易感的区域还可以通过其对载脂蛋白B脂类滞留的易感性来区分，这进一步加剧了内皮功能障碍表型，尤其是在脂类被氧化或其他过程修饰后(Tabas等人，2007年). 内皮功能障碍和载脂蛋白B LP潴留的放大组合刺激单核细胞进入，并促使其分化为巨噬细胞，巨噬细胞在物理完整但功能失调的内皮衬里下负载LP胆固醇（“泡沫细胞”形成）。以促热方式激活动脉内皮的其他重要因素包括细胞因子、高级糖基化终产物，以及可能来自细菌或病毒的病原体相关分子模式。血液流动产生的生物力学力可以作为动脉粥样硬化的局部危险因素，这一概念提供了一个有趣的概念框架，这是本节的中心主题。
该病一个有趣的方面是动脉粥样硬化病变以非随机的方式发展——典型的是在血管分支或弯曲的区域周围。物理和计算模型已确定，这些易感区域具有较低的时间平均剪切应力、较高的振荡剪切指数以及剪切应力（动脉粥样硬化流动）的陡峭时间和空间梯度。相比之下，暴露于均匀层流剪切应力（动脉粥样硬化保护流）的无分支动脉在很大程度上不会发生病变。现在有充分的文献证明，覆盖在人类颈动脉或小鼠主动脉抗动脉粥样硬化与易感区域上的内皮细胞具有独特的结构、分子和功能差异，这有助于解释（至少部分）它们的抗动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化表型(;金布罗内和加西亚·卡德纳，2013年).
血管内皮细胞与早期动脉粥样硬化病变的发展。人类颈动脉动脉粥样硬化的早期病变发生在大曲度区域（颈动脉窦），该区域暴露于低时间平均剪切应力、高振荡剪切指数以及陡峭的时间和空间梯度。该部位的内皮细胞显示出动脉粥样硬化表型，它通过启动NF-κB信号通路促进炎症环境，然后在内皮下apoB脂多糖的作用下持续存在。NF-κB活化促进血载单核细胞（蓝色细胞）通过内皮细胞（橙色细胞）的连接进入内膜，单核细胞在那里分化为巨噬细胞（红色细胞）。相反，暴露于均匀层流下的动脉几何结构引起由转录整合子KLF2和KLF4驱动的动脉粥样硬化保护内皮细胞表型。这种保护动脉粥样硬化的内皮表型，加上LP潴留的减少，促进了抗炎和抗血栓环境，从而对动脉粥样硬化病变的发展提供了相对保护。
内皮机械传导。
内皮细胞显示的感知和区分不同流动模式的能力提出了这些细胞如何感知机械力的基本细胞生物学问题。虽然内皮细胞中机械感受和机械传导系统的真实性质仍不清楚，但近年来提出了一些有实验数据支持的合理且有前景的假设(Conway和Schwartz，2013年). 在这里，我们将重点介绍这一领域的一些最新发展，重点是细胞表面——近端传感器。
先前的研究表明，PECAM-1与VE粘附素和VEGFR2复合物在内皮细胞连接处具有机械传递作用，导致NF-κB活化和细胞排列的下游变化。最近的研究使人们对分子机制有了更深入的了解。特别是，一个称为TIAM1的流量依赖性GTP交换因子将PECAM-1机械传导与细胞流下游区域小GTPase Rac1的局部激活联系起来(刘等人，2013). 然后，Rac1激活触发NF-kB途径以及活性氧的产生。
G蛋白偶联的S1P1（S1P受体-1）在内皮机械转导中的作用已被证明(Jung等人，2012年). S1P1的表达被证明对培养的内皮细胞的流动介导定向排列和小鼠降主动脉内皮的特征性排列很重要。使用内皮细胞特异性诱导物S1p1型−/−这项研究还表明，与野生型同窝对照组相比，这些小鼠视网膜血管内皮一氧化氮合酶的活化磷酸化位点减少。
另一个令人感兴趣的机械传感器是Piezo1，它是内皮细胞中剪切应力诱发离子电流和钙内流的介体(Li等人，2014年). 研究表明，压电陶瓷介导的钙内流对钙蛋白酶活性的增加和随后的局部粘连重排很重要。因此，从压电陶瓷1−/−当小鼠暴露于动脉粥样硬化保护流时，未能沿血流方向排列。此外，正常脑动脉中的内皮细胞压电陶瓷1−/−小鼠表现出相同的排列缺陷。第二项研究还证明了Piezo1在使用siRNA方法对暴露于动脉粥样硬化保护流的人内皮细胞进行内皮细胞对齐中的作用(Ranade等人，2014年).
最后，syndecan 4是一种跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，最近研究表明，在暴露于层流剪切应力的培养内皮细胞和小鼠胸主动脉中，也需要syndecan4进行内皮细胞对齐(Baeyens等人，2014年). 当syndecan 4缺乏的小鼠被置于胆固醇升高的遗传背景下，并喂食高脂肪饮食，即促进动脉粥样硬化时，与syndecan4正常表达的类似小鼠相比，它们的动脉粥样硬化病变形成增加。
这一领域未来的挑战包括了解几种已记录的机械传感器如何在细胞和分子水平上集成，以及它们如何影响特定的内皮细胞过程。这些努力最终将有助于更好地理解内皮细胞机械活化途径在生理学中的功能，它们在动脉粥样硬化形成中的失调，以及它们作为动脉粥样硬化血管疾病预防和治疗治疗靶点的潜力。
巨噬细胞
损伤巨噬细胞的起源。
趋化因子诱导的骨髓源性单核细胞内流是由新生病变中的内皮细胞激活触发的，即LP滞留和内皮细胞改变所引发的。在某些情况下，单核细胞首先进入脾脏，在重新进入血流并返回动脉粥样硬化病变之前，它们会在脾脏进行额外的增殖和激活(Dutta等人，2012年). 在小鼠中，最容易进入正在发展和进行中的动脉粥样硬化病变的单核细胞是Ly6你好单核细胞是参与炎症反应的亚群。然而，只有当两种Ly6都进入时，动脉粥样硬化才受到最大程度的抑制你好和Ly6洛单核细胞受阻(Tack等人，2007年)，显示出更复杂的画面。此外，人类单核细胞亚群的性质和功能与小鼠不同，人类单细胞亚群在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。
直到最近，尽管文献中暗示人类和动物动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞发生增殖，但人们普遍认为每个病变巨噬细胞都起源于一个单核细胞。最近的工作提供了更令人信服的证据，表明巨噬细胞增殖可能是晚期病变中巨噬细胞积聚的一个重要定量过程，至少在动脉粥样硬化小鼠模型中是如此(Robbins等人，2013年). 先前的体外研究表明，激活巨噬细胞上的A型清道夫受体可能通过激活磷脂酰肌醇-3激酶途径促进巨噬细胞增殖(Sakai等人，2000年)，但这种机制在体内的相关性尚待证明。
巨噬细胞在早期动脉粥样硬化中的作用。
单核细胞源性巨噬细胞是动脉粥样硬化过程的关键驱动因素(). 促进骨髓源性造血干细胞增殖的过程，包括胆固醇流出缺陷引起的胆固醇积聚、增加循环单核细胞和促进动脉粥样硬化(Murphy等人，2014年). 事实上，血单核细胞计数与人类动脉粥样硬化性血管疾病之间存在显著且独立的相关性。病变巨噬细胞遇到并内化内皮下滞留的LPs，这些LPs可以是天然的，也可以通过氧化、聚集和其他过程进行修饰。体外研究表明，脂多糖可以通过聚集脂多糖的吞噬作用、清道夫受体介导的修饰脂多糖摄取和天然脂多糖流相胞饮作用的结合而内化。在传统的途径中，内化的脂类被输送到晚期内体和溶酶体，在那里各种脂类和蛋白质被溶酶体水解酶降解。然而，最近对培养的巨噬细胞与基质结合聚集的脂多糖相互作用的研究表明，脂多糖水解也可能发生在通过溶酶体胞吐接受水解酶的封闭酸性细胞外腔中，这可能与动脉粥样硬化特别相关(Haka等人，2009年).
损伤巨噬细胞的致动脉粥样硬化作用。（1） 激活的、功能失调的内皮细胞之间的双向相互作用，即由于血流紊乱和载脂蛋白B LP滞留，触发炎性单核细胞进入内皮下内膜（红色箭头表示内膜中滞留的LPs引发的内皮功能障碍）。（2） 巨噬细胞（MΦ）通过各种途径摄取残留的LPs，形成脂质泡沫细胞。（3） 病变巨噬细胞可以增殖，特别是在晚期病变中。（4） 巨噬细胞通过传播一种不适应、非溶解性炎症反应来促进斑块进展，其特征是炎症介质与溶解介质之间的失衡。此外，炎症巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）可导致纤维帽变薄和斑块破裂。（5） 晚期病变中的环境因素促进巨噬细胞凋亡，例如，由于内质网应激和/或氧化应激的延长。如果被损伤的吞噬细胞有效清除，凋亡细胞死亡可能不会有问题。（6） 然而，在晚期动脉粥样硬化中，这一过程会出错，导致细胞凋亡后坏死。坏死细胞也可以通过RIP3激活（原发性坏死）发育，释放DAMP，从而放大炎症。这些细胞还可以结合成称为坏死核的区域，促进斑块分解和血栓形成。活性氧。
病变巨噬细胞中炎症途径的激活是一个关键的促动脉粥样硬化过程。特别是，病变巨噬细胞的某些亚群呈现炎症样M1表型，这进一步激活内皮细胞并导致额外的单核细胞募集(Peled和Fisher，2014年). 巨噬细胞在病变中激活的确切机制尚待充分研究，但修饰的脂多糖和其他损伤分子可以激活参与炎症信号传导的受体，如类toll受体和核苷酸结合寡聚化域样受体。此外，LP胆固醇可以积聚在质膜中，通过改变膜特性增强炎症受体信号(费斯勒和帕克斯，2011年;Westerterp等人，2014年). 修饰的脂多糖、氧甾醇和其他损伤因子引起的氧化应激也可以激活炎症途径(Glass and Witztum，2001年). 例如，线粒体氧化应激发生在人类和动物动脉粥样硬化中，并且可以通过氧化的脂类和甾醇在培养的巨噬细胞中诱导。线粒体氧化应激增强NF-κB活化，导致单核细胞趋化因子MCP-1的诱导和单核细胞的进一步招募(Wang等人，2014年).
此外，有充分证据表明动脉粥样硬化病变中炎症小体激活，IL-1β可能在早期动脉粥样硬化形成中起重要作用(Lu和Kakkar，2014年). 基于体外研究和体内观察，一个主要的假设认为，细胞摄入保留的LPs产生的胆固醇微晶激活炎症小体途径(杜维尔等人，2010年). 然而，目前尚不清楚胆固醇结晶在体温下是否足以激活炎症小体途径，因此正在探索其他机制。例如，经修饰的脂多糖激活CD36可促进细胞质可溶性分子（如β-淀粉样蛋白）转化为炎性体激活刺激物(Sheedy等人，2013年). 此外，线粒体氧化应激导致的氧化线粒体DNA分子可以激活炎症小体(Zhou等人，2011年).
损伤巨噬细胞的净致动脉粥样硬化作用最好被认为是炎症反应和促动脉粥样硬化反应之间微妙平衡的转折点(塔巴斯，2010年). 例如，过多的质膜胆固醇的促炎症后果被大部分由ABCA1和ABCG1转运体介导的胆固醇流出所抵消。此外，当巨噬细胞内化致动脉粥样硬化的脂多糖时，胆固醇中间产物桥甾醇积累，从而触发肝脏X受体介导的抗炎反应(Span等人，2012年). 另一个例子是促炎症（和促动脉粥样硬化）白三烯B的合成之间的平衡4和分解脂蛋白A4在巨噬细胞中，由5-脂氧合酶的亚细胞定位和炎症消解介质调节(Fredman等人，2014年). 此外，炎症过程可以诱导代偿性前分解信号通路。例如，当NF-κB通路在脂肪饲料中的巨噬细胞中被基因阻断时Ldlr公司−/−小鼠的早期病变发展实际上加速了，这可能与抑制代偿性IL-10反应有关(Kanters等人，2003年). 这种平衡概念的含义是，仅仅通过阻断特定的炎症途径来预防动脉粥样硬化可能非常困难(Tabas和Glass，2013年).
巨噬细胞在易损斑块形成中的作用。
引起急性动脉粥样硬化血栓事件的动脉粥样硬化病变亚型以大面积坏死、非溶解性炎症和内皮下纤维帽变薄为特征。斑块坏死在很大程度上是由病变巨噬细胞凋亡和缺陷性泡腾细胞增多共同导致的，这会导致细胞凋亡后坏死、泡腾细胞增多介导的抗炎信号丢失和促炎性DAMP的产生。RIP3介导的原发性坏死也可能导致斑块坏死(Lin等人，2013年). 巨噬细胞可能通过分泌基质金属蛋白酶导致纤维帽变薄(利比，2013年)虽然这在体内很难证明，因为动脉粥样硬化的小鼠模型并不模拟人类斑块破裂的类型().
晚期病变巨噬细胞凋亡可能由多种因素诱导。例如，氧化的脂多糖、氧化的磷脂和内质网中脂多糖衍生胆固醇的过度积累。此外，鉴于肥胖和2型糖尿病作为冠状动脉疾病的主要驱动因素的重要性，与胰岛素抵抗相关的系统性危险因素以及胰岛素信号缺陷对巨噬细胞的直接影响可促进巨噬细胞死亡(Bornfeldt和Tabas，2011年). 在晚期病变中，与多种死亡诱导因子相关的一个常见过程是激活延长的未折叠蛋白反应，这可以触发多种凋亡途径(塔巴斯和罗恩，2011年). 小鼠体内研究表明，ER效应物C/EB同源蛋白（CHOP）在损伤细胞凋亡中具有直接的致病作用(Thorp等人，2009年)，并且在人类冠状动脉和颈动脉中CHOP的表达、细胞凋亡和斑块脆弱程度之间存在非常强的相关性(Myoishi等人，2007年;Dorweiler等人，2014年). CHOP诱导多种凋亡途径，但其中一种可能与晚期病变巨噬细胞特别相关，涉及激活肌醇-3-磷酸受体ER钙释放通道(Li等人，2009年). 由此导致的胞浆钙增加激活CaMKII（钙/钙调蛋白依赖性蛋白酶II），后者通过下游信号传导，参与死亡受体和线粒体凋亡途径(Timmins等人，2009年). CHOP还显示降低细胞生存蛋白Bcl-2的表达，而Bcl-2缺乏会促进晚期病变巨噬细胞死亡和斑块坏死。
在人类和动物的晚期病变中，巨噬细胞传出细胞缺陷(Schrijvers等人，2005年;塔巴斯，2005年). 胞饮作用是通过凋亡细胞识别基序、巨噬细胞受体和连接这两种成分的分子之间的相互作用来实现的(Hochreiter-Hufford和Ravichandran，2013年). 其中一些分子已被证明在动脉粥样硬化病变中介导细胞外化，因此，这些分子的表达或功能受损可能导致细胞外化缺陷和随后的斑块坏死(Thorp等人，2011年a). 作为一个可能的例子，一种称为MerTK的巨噬细胞受体，在损伤性胞外细胞增生中起重要作用，它会经历ADAM17蛋白酶介导的裂解反应(Sather等人，2007年;Thorp等人，2011年b). MerTK裂解既破坏了受体，又产生了一种长寿命的细胞外部分，称为可溶性Mer，它通过隔离胞吐桥联分子，充当凋亡细胞摄取的竞争性抑制剂。MerTK裂解是由炎症触发的，这使其成为晚期动脉粥样硬化中细胞外化缺陷的可能原因。事实上，有证据表明MerTK在晚期人类斑块中断裂，特别是在斑块坏死中(Garbin等人，2013年). 这一假设以及与其他细胞外吞分子相关的其他假设尚待体内验证。
巨噬细胞在晚期动脉粥样硬化中的许多不适应行为，包括其持续的炎症状态、单核细胞的持续内流和有缺陷的胞吐，都可以根据炎症消退缺陷来解释。在宿主的生理防御和对损伤的反应中，炎症阶段直接触发一个分解阶段，促进侧支组织损伤的修复并恢复稳态(Nathan和Ding，2010年). 分解由蛋白质介导，如IL-10、TGF-β和膜联蛋白A1，以及由花生四烯酸和ω-3脂肪酸衍生的小脂质介导，例如脂蛋白、溶解蛋白、保护蛋白和马毒素(Buckley等人，2014年). 虽然动脉粥样硬化相关的内皮下LPs中主要炎症刺激的持续存在和扩增在很大程度上可以解释溶解缺陷，但也有可能出现溶解前介质和/或其受体的缺陷表达。此外，这种范式为抑制晚期斑块进展提供了潜在的独特治疗机会，因为与炎症细胞因子或趋化因子的直接抑制剂不同，促溶性介质不太可能损害宿主防御。最近的两项研究表明，使用动脉粥样硬化小鼠模型进行动脉粥样硬化预防治疗具有潜在前景(Drechsler等人，2015年;Fredman等人，2015年).
动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞的起源和命运。
在发展中的动脉粥样硬化病变中，LP积累、内皮细胞激活和炎症反应导致SMC的“激活”或“表型转换”。在此过程中，静止、完全收缩的SMC下调分化标记基因的表达，如编码平滑肌α-肌动蛋白的基因(学报2)和平滑肌肌球蛋白重链(我的11). 因此，SMC经历细胞增殖和迁移，并增加细胞外基质、蛋白聚糖和其他蛋白质的产生，这些蛋白质被认为对体外血管重塑和斑块稳定有益(亚历山大和欧文斯，2012年). 事实上，目前的观点是，较易发生斑块破裂和相关急性血栓事件的病变，相对于炎症性脂质载量巨噬细胞，SMC的比例降低，尤其是在纤维斑块附近。然而，动脉粥样硬化病变中哪些细胞是SMC衍生的，哪些细胞是巨噬细胞衍生的，这在很大程度上尚不明确，这主要是因为缺乏严格、明确的谱系追踪研究。
一些研究可以说明在这一关键领域开始的努力。例如，动脉粥样硬化中的SMC谱系追踪阿波−/−老鼠(Wamhoff等人，2004年;Gomez等人，2013年)显示在晚期病变中，内膜SMC缺乏可检测到的平滑肌α-肌动蛋白表达(学报2)，平滑肌肌球蛋白重链(我的11)和SM22α/转格林(胶转蛋白)，这是传统上用于识别病变SMC的标记物。此外，据报道，培养的SMC的胆固醇负荷可下调SMC标记基因并诱导巨噬细胞标记物，包括CD68和Mac2(荣等，2003). 这种现象似乎也发生在动脉粥样硬化病变中：使用SM22αERT2 Cre-LacZ系追踪小鼠对阿波−/−背景表明，晚期病变中的SMC衍生细胞表达Mac2和CD68，尽管这些研究中标记效率很低（11%），无法评估这些细胞在病变中的总体贡献(Feil等人，2014年). 此外，尚不清楚这些细胞在整体病变发病机制中具有什么功能，或者它们是否存在于人类动脉粥样硬化病变中。重要的是，反过来也是正确的：巨噬细胞，或者至少造血衍生细胞，可以表达SMC标记物，包括平滑肌α-肌动蛋白和SM22α。例如，用TGF-β或凝血酶处理培养的巨噬细胞会导致SMC标记物在这些细胞上的表达，血统追踪研究表明，造血源性细胞表达早期SMC标记，但不表达晚期SMC标记阿波−/−病变(Stewart等人，2009年;Martin等人，2009年;岩手等人，2010年). 后一项研究与谱系追踪研究报告部分一致，该研究报告称阿波−/−小鼠来源于当地SMC(Bentzon等人，2006年). 最后，对接受过跨性别骨髓移植的人进行的Y染色体谱系追踪研究表明，晚期冠状动脉病变中≥10%的平滑肌α-actin阳性细胞来源于造血而非SMC(Caplice等人，2003年).
总的来说，这些不同研究的结果支持以下结论：（a）动脉粥样硬化病变中的SMC和巨噬细胞很可能，甚至可以肯定，在该领域的大多数先前研究中被错误识别；（b） SMC标记物——病变中的阳性细胞可来自SMC以外的多种细胞类型；（c） 由于SMC标记物的表达缺失，以前的研究中没有发现病变中的大多数SMC衍生细胞；（d）巨噬细胞标记物-病变中的阳性细胞可能不是巨噬细胞，甚至不是造血来源的细胞().
在晚期人类动脉粥样硬化病变中，SMC、巨噬细胞和这些细胞的假定衍生物的身份和来源尚不明确。由于微环境因素的影响，包括细胞因子、炎症脂质、生长因子、死亡细胞碎片、氧张力变化和氧化应激，病变细胞表现出显著的异质性。在本图中，我们只考虑了完整人体组织标本的数据，而没有考虑培养细胞或动物模型的研究。实心箭头显示了引起损伤细胞的已知途径，而虚线箭头表示尚未在人类中直接验证的假定途径。例如，跨性别骨髓移植Y染色体谱系追踪研究提供了明确的证据，证明髓系细胞（可能是单核细胞）产生CD68+巨噬细胞和Acta2+晚期人类冠状动脉病变中的SMC样细胞。相反，没有直接证据表明SMC是纤维帽细胞的主要来源，纤维帽细胞产生稳定病变的细胞外基质，因为Acta2+细胞可能来源于SMC、巨噬细胞或其他类型的细胞。同样，有证据表明，晚期人类冠状动脉粥样硬化病变中约一半的泡沫细胞是Acta2+和CD68+(Allahverdian等人，2014年)，但这些细胞的来源尚不清楚。
SMC表型转换的功能意义和机制。
归根结底，最关键的问题是，对病变细胞起源和表型特征的了解如何帮助我们理解病变进展的发病机制，并为基于细胞的治疗制定新思路。例如，我们可以考虑一项研究，该研究显示，在晚期人类冠状动脉病变中，50%的泡沫细胞表达平滑肌α-肌动蛋白(Allahverdian等人，2014年). 然而，这些细胞中的大多数也表达巨噬细胞标记CD68，因此，它们的来源尚不确定，尤其是当人们认为髓系起源的细胞可以被诱导表达平滑肌α-肌动蛋白时。最重要的是，胆固醇转运蛋白ABCA1（ATP-结合盒转运蛋白A1）在平滑肌α-肌动蛋白中的表达降低+泡沫细胞与平滑肌α-actin的比较−CD68型+细胞，这表明以前的泡沫细胞亚群可能表现出胆固醇反向转运受损，从而导致斑块胆固醇负担和相关炎症。与这一观点一致，最近的一项研究表明，尽管胆固醇负荷培养的SMC显示SMC标记物的表达减少，并表达一些巨噬细胞标记物，但它们的总转录组表明，它们可能表现出巨噬细胞功能受损，包括吞噬和传出细胞(Vengrenyuk等人，2015年).
血管细胞的起源对于理解常见信号通路的细胞特异性后果也很重要。例如，如内皮细胞部分所述，条件敲除研究表明KLF4对内皮细胞和巨噬细胞具有动脉粥样硬化保护作用(Sharma等人，2012年). 然而，在SMC中，血管损伤实验的结果(Yoshida等人，2008年)预测KLF4可能通过降低SMC含量从而降低斑块稳定性而产生不利影响。需要在动脉粥样硬化背景下SMC特异性KLF4缺失来检验这一预测。在这方面，值得注意的是，KLF4对于培养的SMC的表型转换是必需的，以响应PDGF-BB或氧化磷脂的治疗(戈麦斯和欧文斯，2012年). 另一个例子是，虽然巨噬细胞样细胞中的IL-1β信号几乎可以肯定是致动脉粥样硬化的，但在血管平滑肌细胞中，它可能促进斑块稳定性(Alexander等人，2012年).
在确定新的基于细胞的治疗靶点方面，这些不同细胞类型如何对病变内的环境线索作出不同反应的例子突出了定义病变细胞的细胞起源和理解控制其表型转变的因素的重要性。就SMC而言，如果我们希望促进斑块稳定，这一知识将至关重要。关于表型转换的调节，培养SMC的胆固醇负荷诱导表型转换为巨噬细胞样状态，但这是否是高胆固醇血症和LP潴留与动脉粥样硬化进展相关的关键因素尚待观察。还有大量证据表明，各种细胞因子和生长因子可以诱导培养的SMC的表型转换，包括PDGF-BB/DD、IL-1β、TNF、氧化磷脂、碱性FGF和SDF-1α。然而，这些观察结果需要通过结合严格的SMC谱系追踪和SMC特异性条件缺失候选调控途径的研究在体内进行验证。
在具有明确起始事件的疾病中，最成功的策略是防止这些事件发生或在发生后尽快有效地减少这些事件。对于动脉粥样硬化性疾病，这一原则转化为逆转动脉粥样硬化易感部位的内皮功能障碍，并在安全的情况下尽早有力地降低载脂蛋白B脂类。这种双重方法的基本原理是，载脂蛋白B LP保留和内皮功能障碍之间的相互作用会启动并维持不适应、非溶解性炎症反应，最终导致动脉粥样硬化血栓临床疾病。理论上，这种相互作用可能会被早期、稳健和安全的apoB LP降低所打破。然而，在疗效和安全性阈值方面，对apoB降低药物的反应存在一些差异，这可能也适用于较新的药物。此外，面临风险的人口非常庞大，并且随着肥胖和代谢疾病的流行，风险人口继续增长。因此，最成功的治疗方法是将载脂蛋白B降脂治疗与针对内皮功能障碍和对这些脂类的其他致病性细胞反应的补充方法相结合。
深入了解内皮生物学将是解开载脂蛋白B脂类如何穿过内皮细胞、如何阻止这一过程以及进入后脂类滞留的物理过程之谜的关键。动脉粥样硬化的局灶性本质很可能是由局灶性血流紊乱引起的，这说明有必要充分了解内皮细胞机械传导生物学以实现这一目标。就LP滞留后的细胞反应而言，关键问题是阐明LP如何在各种病变细胞类型中触发非溶解性炎症反应。为了实现这一目标，重要的是要充分了解内皮下间隙发生的事件本身与那些通过内皮细胞机械传导从循环“传递”到该空间的事件之间的相互作用。最终，正是病变中的炎症细胞触发了斑块类型的改变，从而导致心血管疾病。在这方面，旧的观点认为单核细胞来源的巨噬细胞是罪魁祸首，而介质来源的SMC具有保护作用，这需要重新评估，因为血统追踪研究提出了关于在病变中识别这些细胞的问题(). 将这一新见解与更传统的先天性和适应性免疫机制相结合，将是实现以不损害宿主防御的方式抑制斑块炎症这一最终目标的关键。对于这些新的研究，进一步了解动脉粥样硬化的细胞生物学至关重要。
