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.2000年9月14日；407(6801):233-41.
doi:10.1038/35025203。

动脉粥样硬化

A J路西丝 1
附属公司
审查

动脉粥样硬化

A J路西丝. 自然. .

摘要

动脉粥样硬化是一种大动脉疾病，是心脏病和中风的主要病因。在西方社会，它是大约50%死亡的根本原因。流行病学研究揭示了几个与动脉粥样硬化相关的重要环境和遗传风险因素。然而，由于疾病的病原学复杂性，在定义所涉及的细胞和分子相互作用方面的进展受到了阻碍。在过去十年中，新的研究工具的可用性，包括转基因小鼠疾病模型，使人们更清楚地了解胆固醇代谢改变和其他危险因素与动脉粥样硬化斑块形成之间的分子机制。现在很清楚，动脉粥样硬化不仅仅是衰老不可避免的退行性后果，而是一种慢性炎症状态，可通过斑块破裂和血栓形成转化为急性临床事件。

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图1
图1
正常大动脉的结构。大动脉由三个形态上不同的层组成。内膜是最内层，由管腔侧的单层内皮细胞和外周侧的一片弹性纤维（内部弹性层）结合。正常内膜是一个非常薄的区域（图中放大了尺寸），由细胞外结缔组织基质组成，主要是蛋白聚糖和胶原蛋白。媒体，即中间层，由SMC组成。外膜，即外层，由结缔组织和散布的成纤维细胞和SMC组成。
图2
图2
动脉粥样硬化斑块的发展阶段。一在第一阶段，脂蛋白被困在内皮下基质中。冷冻电镜照片显示，与低密度脂蛋白孵育后，23-nm低密度脂素颗粒（圆形）积聚在兔心房-心室瓣膜基质中（插图）。左下角的内皮细胞显示质膜（MEMB）和细胞质（CYTO）。放大倍数×141372；比例尺，0.1μm。b条给药一团低密度脂蛋白后，在兔内膜的冷冻电镜照片中可以看到脂蛋白聚集。聚集的颗粒被基质和胶原纤维包围（星号）。放大倍数×52876；比例尺，0.2μm。c（c），单核细胞迁移。一只9周龄apoE缺乏小鼠主动脉横截面的薄片电子显微照片显示，一个单核细胞（箭头）在两个内皮细胞之间移动，进入内膜（int）。星号表示内皮细胞下方的脂质簇。放大倍数×10078；比例尺，0.5μm。d日泡沫细胞形成。一只喂食高脂饮食两周的兔子内膜中巨噬细胞泡沫细胞细胞质的冷冻电镜照片。可以识别出具有洋葱皮结构的大脂滴，这是典型的胆固醇酯（ce）以及其他充脂腔室（箭头）。一些隔间含有大的聚集LDL颗粒（星号），类似于b条.放大倍数×21542；比例尺，0.5μm。e（电子），纤维病变。对巨噬细胞特异性抗原EMB-11（红色）进行免疫染色的晚期人类冠状动脉粥样硬化病变切片的显微照片（×400）。A、 外膜；一、 内膜；IEL，内部弹性层；M、 媒体。照片由加州大学洛杉矶分校的A.Mottino、J.Frank和T.Drake提供。
图3
图3
损伤起始。病变偏好的部位部分由作用在内皮细胞上的血液动力学力决定。这些影响内皮屏障的通透性和内皮细胞（EC）基因的表达，例如一氧化氮合酶（NOS）的基因。一个重要的起始事件是LDL和其他含载脂蛋白B（apoB）的脂蛋白因与基质成分相互作用而滞留。LDL由于与活性氧（ROS）的相互作用而经历氧化修饰，活性氧包括12/15脂氧合酶（12-LO）的产物，例如HPETE。低密度脂蛋白的氧化受到高密度脂蛋白的抑制，高密度脂蛋白含有抗氧化蛋白血清对氧磷酶（PON1）。
图4
图4
炎症。微氧化低密度脂蛋白刺激上覆内皮细胞产生粘附分子、趋化蛋白如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和生长因子如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），导致单核细胞向血管壁募集。氧化低密度脂蛋白还有其他作用，例如抑制NO的生成，NO是血管舒张和内皮细胞白细胞粘附分子（ELAM）表达的重要介质。在内皮细胞粘附分子中，ICAM-1、P-选择素、E-选择素，PCAM-1和VCAM-1可能对白细胞的募集起重要作用。单核细胞上的重要粘附分子包括β2整合素、VLA-4和PCAM-1。糖尿病形成晚期糖基化终产物（AGEs），这些终产物通过内皮细胞上的特定受体促进炎症。
图5
图5
泡沫细胞形成。由于活性氧（ROS）和鞘磷脂酶（SMase）、分泌性磷脂酶2（sPLA）的作用，血管中形成高度氧化聚集的LDL2)、其他脂肪酶和髓过氧化物酶（MPO）。氧化聚集的LDL被巨噬细胞清道夫受体（如SR-A、CD36和CD68）识别。清道夫受体的表达由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子介导。泡沫细胞分泌载脂蛋白E（apoE），这可能有助于清除多余的细胞胆固醇。泡沫细胞的死亡留下了越来越多的细胞外脂质和其他细胞碎片。
图6
图6
纤维斑块的形成。许多风险因素，包括高水平的同型半胱氨酸和血管紧张素II（通过血管紧张素转换酶（ACE）的作用产生），刺激SMC的迁移或增殖。雌激素对血浆脂蛋白水平产生有益影响，并刺激内皮细胞产生NO和前列环素。CD40和CD40配体（CD40L）的相互作用刺激T淋巴细胞（T细胞）和巨噬细胞表达IFN-γ等细胞因子，从而影响炎症、SMC生长和基质积聚。内膜SMCs分泌细胞外基质并产生纤维帽。
图7
图7
复杂病变和血栓形成。具有薄纤维帽的脆弱斑块是由各种蛋白酶（如胶原酶、明胶酶、色氨酸和组织蛋白酶）降解基质以及抑制基质分泌引起的。感染是可能破坏斑块稳定性和促进血栓形成的各种因素之一，它可能具有全身效应，如诱导急性期蛋白和局部效应，如组织因子表达增加和纤溶酶原激活物（PA）表达减少。病变的钙化似乎是一个活跃的、受调节的过程，涉及支架内膜中周细胞样细胞分泌磷酸钙沉积。血栓的形成，由粘附的血小板和纤维蛋白交联物组成，通常是由斑块破裂引起的，使坏死核心中的组织因子暴露出来。
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