《病理学年鉴》。作者手稿；PMC 2014年1月23日发布。
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美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院537063
石棉诱发肺部疾病的分子基础
,1 ,2和2
保罗·切雷什
2伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院医学系和杰西·布朗VA医学中心，邮编：60611
大卫·W·坎普
2伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院医学系和杰西·布朗VA医学中心，邮编：60611
2伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院医学系和杰西·布朗VA医学中心，邮编：60611
摘要
石棉通过尚未完全了解的分子机制导致石棉肺和恶性肿瘤。石棉肺、肺癌和间皮瘤的作用方式似乎因纤维类型、肺清除率和遗传而异。在回顾了石棉暴露后的关键病理变化后，我们检查了最近确定的致病途径，重点是氧化应激。肺泡上皮细胞凋亡是石棉肺的一个重要早期事件，由线粒体和p53调节的死亡途径介导，并可能由内质网调节。我们综述了线粒体DNA（mtDNA）的损伤和修复机制，重点是8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶，以及活性氧产生、mtDNA损伤、p53、OGG1和线粒体乌头酶之间的串扰。这些对石棉诱导的肺部疾病分子基础的新见解可能会促进开发新的治疗靶点，用于管理缺乏有效管理的退行性疾病（如石棉肺和特发性肺纤维化）、肿瘤和衰老。
关键词：石棉肺、上皮、线粒体、OGG1、乌头糖、p53
引言
石棉相关肺部疾病是一个常见的临床问题，也是全世界主要的健康问题。流行病学研究已经证实，接触石棉纤维会导致肺纤维化（石棉肺）、胸膜异常（积液和斑块）和恶性肿瘤（支气管肺癌和间皮瘤）（参见参考文献1–5查看）。过去几十年来的广泛研究已经确定了许多重要的致病机制，但所涉及的精确分子机制和牵连途径之间的相互作用尚未完全了解。对石棉一词的搜索在PubMed中获得了11324次引用，在谷歌中获得了4600多万个列表，但对石棉的最佳定义仍没有达成共识，因此，在介导肺毒性的暴露-反应关系方面存在相当大的不确定性（见参考文献1查看）。本文中使用的术语石棉是指一类精选的天然矿物硅酸盐纤维，包括温石棉（唯一的蛇纹石纤维）和角闪石（例如，青石棉、铁石棉、透闪石、直闪石和阳起石）。1987年，国际癌症研究机构(6)将石棉归类为第1类（明确的）人类致癌物。尽管自20世纪70年代以来，美国几乎已消除石棉的使用，但石棉在建筑物中的大量存在，再加上暴露与肺毒性之间的15至40年的长潜伏期，表明石棉相关的肺部疾病将继续构成挑战(5). 长潜伏期也提供了一个机会来防止疾病的进展。重要的是，石棉范式应为其他更常见的肺部疾病[如特发性肺纤维化（IPF）和肺癌]提供关键的病理生理学见解，这些疾病需要有效的药物管理。
我们之所以关注石棉肺，是因为它几乎存在于所有与石棉相关的肺癌患者中，也因为石棉肺与IPF有相似之处，IPF是一种预后较差的更常见的肺部疾病，迫切需要有效的治疗。在简要回顾了石棉一词和石棉暴露后的主要病理变化后，我们检查了最近的研究，强调了涉及氧化应激、细胞凋亡和炎症的重要致病途径。肺泡上皮细胞（AEC）凋亡是在石棉肺和IPF患者中观察到的一个重要的早期事件。我们探讨了线粒体和p53调节死亡途径的证据，以及内质网（ER）在调节AEC凋亡中可能发挥的作用。我们综述了线粒体DNA（mtDNA）的损伤和修复机制，重点是8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）和线粒体乌头酶（ACO2），后者是一种参与线粒体DNA维持的氧化还原传感器分子。线粒体OGG1和Aco2最近与衰减氧化剂（石棉和H）有关2哦2)-诱导AEC凋亡。总之，这些研究为石棉引起的肺部疾病的分子基础提供了见解。
病理变化
石棉纤维类型
石棉是许多天然存在的纤维状硅酸盐矿物的名称，它们具有高抗拉强度、可编织性、耐热性和大多数化学物质。描述了四种常见的石棉纤维。世界卫生组织、国家职业安全与健康研究所和职业安全与卫生管理局将规定形式的石棉定义为长度大于5μm、长宽比为3:1的纤维(1). 蛇纹石温石棉或白色石棉占美国工业用石棉的95%以上。温石棉由1:1硅酸盐层组成，化学式为Mg三[硅2哦5]（俄亥俄州）4其中，硅酸盐片层与氧化镁八面体片相连2（哦）4由于两层之间的错位，纤维卷曲、波浪形、柔韧、易破碎，并可溶于组织中。一些温石棉原纤以圆柱层存在，另一些以螺旋结构存在，因此暴露在环境中的表面基团在每种结构中都是独特的(1).
石棉纤维类型。两栖类（例如青石棉、铁石棉、炭疽石和其他未显示的）是直的杆状纤维，而蛇纹石（例如温石棉）是曲线纤维。
两栖石棉纤维坚硬、锋利，对化学和生物溶液有很高的抵抗力，与温石棉纤维相比，其生物持久性更长(1,7). 两栖石棉由双链硅酸盐组成，其特征也与温石棉相似。十字石或蓝角石棉是一种化学单位为钠的角闪石石棉2（铁3+)2（铁2+)三硅8哦22（哦）2.十字石由双链、四面体配位的SiO组成4被八面体配位阳离子带分隔开(7). 铁闪石（或棕色角闪石石棉）是以南非石棉矿业公司命名的。铁石棉的单位结构为（Mg，Fe2+)7硅8哦22（哦）2其中铁以亚铁离子状态存在(7). 其他石棉纤维类型包括透闪石Ca2镁5硅8哦22（OH）、直闪石（Mg、Fe2+)7硅8哦22（哦）2和阳起石Ca2（镁、铁）5硅8哦22（哦）2虽然青石棉和铁石棉的核心结构中含有大量可被氧化还原活化的铁（约27–30%），温石棉的表面也可含有氧化还原活性铁（1–6%）(7,8).
纤维毒性的决定因素取决于多种因素，包括(一)剂量(b条)尺寸(c（c）)生物耐久性(d日)表面反应性，以及(e（电子）)暴露了寄主的遗传背景。对这些领域的详细分析超出了本次审查的范围，但最近在其他地方对其进行了广泛评估(1,2,7,9). 在本节中，我们强调了几个重要原则；表面反应性和遗传学的作用将在下面进一步讨论。
石棉剂量是引发炎症的关键决定因素；短时间高剂量会促进急性中性粒细胞-前体炎症，而长时间低剂量会促进肺泡巨噬细胞（AM）-主要的慢性炎症。纤维尺寸很重要，因为只有非常细的纤维（直径<0.4μm，长度<10μm）才能呼吸到远端肺泡间隙；长纤维不能被AM完全吞没，因为它们具有生物耐久性。纤维的吞噬作用也受到AM大小的限制（通常为14-21μm）。短温石棉纤维的清除速度很快，而长温石棉纤维清除速度慢或微不足道(10). 一般来说，长度大于20μm的纤维与石棉肺有关，长度大于10μm的光纤致癌性最强；然而，角闪石的致癌性比温石棉大两个数量级(1). 有一些证据表明，长度小于5μm的纤维也会促进肺纤维化和恶性肿瘤，尤其是当作为肺部超载状态服用时，如在尘埃云中可能发生的情况(2). 温石棉纤维的生物持久性大于角闪石纤维（分别为月与年），但温石棉的表面积较小（27 m与~8 m）2克–1) (7). 吸烟是涉及石棉工人的人类研究中常见的混淆因素，它会损害石棉的清除，这可能是吸烟增加石棉肺毒性的观察结果的部分原因(11,12). 尽管我们的理解有了这些进步，但未来的工作仍有必要更准确地定义石棉一词，尤其是在流行病学和病理生理学研究的背景下(1,2). 更好地了解纤维类型、尺寸、化学和控制生物持久性的因素之间的复杂相互作用，将有助于在该领域工作的调查人员和监管人员，理想情况下，消除因石棉接触而导致的人类疾病。
炎症的作用
AEC损伤和炎性细胞募集是包括石棉肺在内的慢性间质性肺纤维化发病机制中的重要早期事件(13–16). 肺泡上皮由(一)肺泡上皮I型细胞覆盖约90%的肺泡表面积，易受氧化应激和(b条)肺泡上皮II型（AT2）细胞产生表面活性剂，可以增殖并分化为I型细胞。石棉肺的早期特征是呼吸性细支气管壁内出现离散的纤维化灶，以及与石棉小体积聚相关的肺泡导管分叉(2,13–16). 石棉触发AM的积聚和炎症反应，随后出现更弥漫的肺部受累，其特征是(一)肺泡上皮I型和AT2细胞缺失(b条)成纤维细胞增殖，以及(c（c）)胶原蛋白沉积。石棉肺的肺纤维化与呼吸性细支气管和肺泡管壁的纤维化有关(). 石棉引发炎症的部位发生在沿气道和肺泡腔的纤维沉积区域。石棉肺患者通常有远端肺纤维化的影像学和组织学证据，对于不伴有远端实质纤维化的细支气管壁纤维化是否也应归入石棉肺这一术语存在争议(13,16). 巨噬细胞摄入石棉纤维后，通过释放转化生长因子β（TGF-β）和血小板衍生生长因子等生长因子以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等细胞因子，触发成纤维细胞的成纤维反应，共同促进胶原蛋白沉积（参见参考文献2和17查看）。如下文所述，越来越多的证据也表明巨噬细胞衍生活性氧（ROS）在介导石棉肺中起着重要作用。
石棉肺损伤。人类肺部苏木精和伊红染色显示纤维化、肿瘤和石棉堆积区域(线).
石棉主体()是一种纤维结构（长20-200μm，宽2-6μm），其核心含有石棉，由可被氧化还原激活的粘多糖和富含铁的蛋白质（例如铁蛋白和含铁血黄素）包裹(9,18,19). 石棉体占涂层与未涂层石棉纤维肺纤维负荷的近三分之一，如果在肺纤维化患者的组织学标本或支气管肺泡灌洗液（BALF）中检测到的石棉含量高于每毫升一个石棉体，则可诊断为石棉肺(16,20). 如果存在以下情况，石棉肺的诊断不一定需要组织活检：(一)可靠的石棉暴露；(b条)适当的潜伏期，通常>20年；(c（c）)胸部影像学异常，显示胸膜下、基底部为主的网状结构异常，通常伴有胸膜斑块（80-90%）；(d日)限制性肺生理学，气体交换减少；和(e（电子）)体检时吸气末爆裂(16).
石棉主体。石棉主体的典型尺寸为20至200μm长和2至6μm宽。
慢性炎症，包括石棉暴露后的炎症，与许多恶性肿瘤的形成密切相关（参见参考文献21–23查看）。全世界约20%的癌症死亡，尤其是与胃肠道癌和肺癌相关的癌症(21,22)由慢性感染和/或炎症引起。一般来说，肿瘤预防是正常适应性免疫反应的关键功能，但肿瘤也可能由失调的先天性和/或适应性免疫反应引起。与公认的IPF患者肺癌风险增加类似，石棉肺过量病例与肺癌死亡率之间存在直接关系(24). 石棉相关肺癌占全球所有肺癌的5%至7%(23). 虽然石棉肺是暴露于石棉后肺癌的公认危险因素，但石棉肺是否是导致肺癌与石棉接触的原因仍存在争议(24–26). 肺组织中石棉小体的数量与肺癌风险有直接关系(26). 如其他地方详细审查(23)有大量令人信服的证据表明，暴露于石棉、烟草和许多其他药剂后发生的慢性炎症可促进肿瘤发生的所有阶段，包括DNA损伤、持续复制、细胞凋亡回避、延长血管生成、自给自足生长信号、，抗生长信号传导的抵抗和组织侵袭/转移。莫斯曼及其同事的广泛研究(2,27,28)已经建立了一些重要的细胞信号通路，特别是表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞外信号调节激酶（ERK）促进肺上皮细胞和成纤维细胞增殖和早期反应原癌基因表达的信号，发生在慢性吸入石棉（例如温石棉和青石棉）引起的肺部炎症中。这些信号通路在人类上皮样恶性间皮瘤中也很重要(28). 尽管这些研究已经检测到许多潜在的重要致病途径，这些途径适合于治疗操作，但还需要进一步的工作来评估动物模型和石棉肺毒性患者体内纤维化和恶性肿瘤的相关性。
肺泡上皮细胞凋亡的作用
大量体外和体内数据表明，石棉可以诱导溶解细胞死亡和凋亡（参见参考文献2,4、和29查看）。凋亡是一个受调控的、依赖ATP的过程，其特征是膜起泡、细胞收缩、核染色质浓缩和DNA断裂。与溶解细胞死亡产生的炎症信号不同，凋亡能够消除DNA广泛损伤的细胞，而不会引发炎症反应。
大量证据令人信服地证实AEC凋亡在肺纤维化的病理生理学中很重要(29,30). 首先，IPF患者和石棉肺动物模型显示肺泡上皮受到明显损伤(15,31–33). 其次，根据TUNEL（末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP-生物素缺口末端标记）评估，IPF患者的AEC有DNA链断裂形成和凋亡(31–33). 如下文所述，石棉诱导AEC DNA损伤和凋亡。第三，各种新型转基因小鼠模型表明，AEC凋亡足以诱导肺纤维化，这一观察结果在一定程度上得到了支持，即阻断AEC靶向凋亡具有保护作用(34–37). 第四，预防αv（v）β6肺上皮细胞释放整合素是潜在TGF-β的关键激活剂，可防止TGF-α激活和肺纤维化(38). 尽管这些数据明确表明AEC凋亡在暴露于各种因素（包括石棉）后肺纤维化的病理生理学中，但未来的研究仍有必要确定凋亡的确切分子机制，以确定抗凋亡细胞如何促进突变，并描述接触石棉的动物和人类细胞凋亡的翻译意义。
石棉诱导活性氧的产生
石棉诱导的ROS生成与石棉诱导的肺毒性的发展有关（见参考文献4,8、和29查看）。尽管石棉会刺激活性氮的产生，这可能会导致DNA损伤和随后的肺部毒性（参见参考文献4和39作为综述），我们重点关注石棉引起氧化应激的各种机制。石棉暴露后，活性氧的产生至少有三种来源，包括(一)纤维表面反应性；(b条)炎症细胞释放，尤其是AM；和(c（c）)线粒体衍生的活性氧从炎症细胞和其他靶细胞释放，如肺上皮细胞和间皮细胞。
石棉纤维表面活性
羟基自由基（HO·)是一种强有力的氧化剂，可以引发脂质过氧化，杀死细菌，破坏细胞DNA，并与大多数有机分子发生反应(8). 电子自旋共振光谱研究已经证实，活性氧是由无细胞系统中的石棉（例如温石棉、青石棉和铁石棉）从正常代谢副产物（H2哦2)铁螯合剂具有保护作用() (8,40). 即使少量铁（总重<2%）与石棉复合也会增加高活性HO的生成·来自H2哦2通过Fenton催化的Haber–Weiss反应方程式1(8,40,41). 烷氧基自由基也是由有机过氧化氢的石棉相关铁催化形成的，如方程式2:
电子顺磁共振光谱研究。(一)温石棉和(b条)在过氧化氢和还原剂存在下，铁石棉会诱发氢氧自由基信号。缩写：DES，desferosamine；乙二胺四乙酸。经Reference许可复制40.
沉积在肺部的石棉纤维表面获得具有氧化还原活性的铁；这种铁在还原态和氧化态之间循环，可导致附近细胞的DNA氧化损伤(4,8,42). 暴露于石棉的个体肺部的铁稳态异常，BALF铁、转铁蛋白、转铁酶受体、乳铁蛋白和铁蛋白水平升高就证明了这一点(19). 最近在别处详细审查(2,4,29)许多研究小组已经证明，石棉纤维产生的氧化应激会导致体外和体内所有相关靶细胞（如肺上皮、AM和间皮细胞）中抗氧化酶的改变和DNA损伤，但程度较轻。这些影响通常以石棉剂量依赖的方式发生（剂量范围为0.05至250μg cm–2); 它们优先影响AEC和间皮细胞，而不是支气管上皮细胞，并被铁螯合物（例如去铁胺和植酸）减弱。石棉诱导的活性氧在暴露后很快会产生各种DNA损伤，如果不能有效修复，这些损伤可能会促进细胞凋亡、基因突变、染色体畸变，最终导致细胞转化（参见参考文献4查看）。需要进行额外的工作来确定石棉诱导的活性氧生成如何在体内外调节相关靶细胞中的DNA损伤信号、p53激活和炎症。
炎症细胞
炎症细胞是活性氧产生的另一个重要来源，因为所有形式的石棉都会在所谓的受阻吞噬作用期间激活啮齿动物和人类中性粒细胞以及AM ROS的生成，这一过程伴随着细胞因子、趋化因子、蛋白酶的释放，和共同导致纤维致病性的生长因子（参见参考文献2,4、和8查看）。如下文所述，石棉诱导的活性氧生成来自靶细胞（例如炎症细胞、AEC和间皮细胞）的线粒体，以及在呼吸爆发期间细胞溶质NADPH氧化酶的增加，这些酶在活化的中性粒细胞和巨噬细胞中生成活性氧。来自不同石棉纤维的铁衍生自由基是AM转录激活和基因表达的主要决定因素(8). 石棉暴露后的氧化应激可以激活几种信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶、核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1，所有这些都与早期反应基因的增加有关（例如。，六月和福斯)控制细胞增殖、凋亡和炎症信号(2,27). 如上所述，石棉纤维还可以直接与细胞表面受体（如EGFR）相互作用，从而通过诱导蛋白质聚集和磷酸化的金属激活这些途径(2,27,28).
几个研究石棉暴露后氧化应激和炎症信号之间联系的小组暗示了多种机制，包括：(一)细胞外超氧化物歧化酶部分通过减少syndecan-1表达的氧化脱落来预防石棉毒性(43); (b条)蛋白激酶Cδ（PKCδ）依赖性调节肺上皮细胞ERK1/2和C-Jun N-末端激酶1/2磷酸化和Bim相关的内在凋亡(44); (c（c）)H（H）2哦2-与TNF-α共定位时诱导石棉沉积物周围间皮和炎症细胞释放高迁移率族蛋白1(45); 和(d日)ROS介导的Nalp3炎症小体传感(46,47). 巨噬细胞和中性粒细胞中包含的炎症体由一种蛋白质复合物组成，在IL-1β驱动的先天性宿主防御中具有独特作用，可用于细胞危险感测(48). Nalp3是NLR家族20多个成员中的一个，它包含一个对半胱氨酸蛋白酶激活至关重要的N末端蛋白质相互作用域、一个半胱氨酸酶募集域（CARD）、一个中央核苷酸结合域和一个C末端富含亮氨酸重复域(48). 当Nalp3通过CARD-CARD相互作用招募适配器分子ASC和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1时，Nalp3炎症小体构型的激活被触发。值得注意的是，在缺乏Nalp3、ASC或caspase-1的小鼠中，石棉和硅诱导的肺部炎症细胞募集和细胞因子产生（如IL-1β和IL-18）减少(46,47). 此外，通过使用特定的药理学活性氧抑制剂、铁螯合物处理的石棉和靶向小鼠敲除物，Nalp3炎性体激活似乎需要纤维摄取到吞噬细胞以及NADPH氧化酶、线粒体氧化磷酸化或两者产生的活性氧。在其他炎症模型中积累的证据表明，线粒体ROS是Nalp3炎症小体激活以及炎症小体依赖性细胞因子（如TNF-α和IL-6）产生的关键上游调节器(49,50,51). 然而，Nalp公司–/–小鼠不会阻止所有石棉诱导的细胞因子表达，这意味着线粒体活性氧激活的替代信号通路，如上述或基因保护和计算蛋白质组实验建议的其他途径(2,50,52–54). 在人类恶性间皮瘤中检测到TNF-α、Nalp3炎性体信号和下游IL-1β的表达，这与促进细胞生存和肿瘤生长有关(54). 利比角闪石石棉诱导大鼠肺Nalp3炎症小体信号转导；这些效应被含铁纤维阻断(55). 因此，石棉诱导的炎症细胞线粒体氧化应激可诱导多种下游信号通路，这提示了新的治疗靶点。未来的研究有必要确定这些分子靶点是否与动物和人类的石棉肺或诱变的介导有关。
活性氧物种的线粒体产生
大量证据表明，关键靶细胞线粒体产生的活性氧介导石棉肺毒性。就炎性细胞而言，卡特及其同事最近进行的优雅研究(56–59)使用新的小鼠模型已确定AM线粒体H的显著作用2哦2调解石棉肺的产生。这一发现基于以下实验观察：(一)接触石棉的AM会产生H2哦2被过氧化氢酶或AM线粒体氧化应激缓解所阻断；(b条)Ras-related C3肉毒杆菌毒素底物1（Rac1）是已知的调节NADPH氧化酶的GTP-结合蛋白Rho家族之一，可增加AM线粒体H2哦2生产；(c（c）)线粒体电子传递链（线粒体活性氧产生的主要场所）中复合物III的铁硫蛋白被敲除，可降低石棉诱导的AM H2哦2生产；(d日)Rac1定位于石棉肺患者AMs的线粒体；和(e（电子）)石棉暴露小鼠的AM有条件地缺失Rac1，表明其氧化应激和肺纤维化减轻。总的来说，这些研究表明石棉触发AM H2哦2通过将电子从络合物III转移到Rac1而产生的产物，这种转移可导致小鼠石棉肺。卡特及其同事认为AM Rac1可能是肺纤维化的生物标志物。如下文详细讨论的，石棉还可激活其他重要靶细胞（如肺上皮细胞和间皮细胞）的线粒体ROS生成。低水平的线粒体ROS生成通常会导致细胞增殖和抗氧化防御激活，但较高水平的线粒体氧化应激会通过坏死和凋亡途径触发DNA损伤、p53激活、细胞周期阻滞和细胞死亡。然而，在这些细胞中石棉暴露后线粒体ROS产生的位点并不像AM中那样清楚。描述了一个假设模型，强调了石棉暴露后发生的一些重要早期事件；这些事件强调了上面和下面讨论的途径。
石棉诱导肺纤维化的假设模型。石棉引起巨噬细胞对吞噬和清除纤维的反应，但这种反应通过Rac1依赖机制产生活性氧（ROS），并释放细胞因子和生长因子。石棉诱导的肺泡巨噬细胞（AM）和肺泡上皮细胞（AEC）线粒体ROS的产生促进AEC凋亡，这可能对肌成纤维细胞的分化、肌成纤维细胞的胶原沉积以及最终的肺纤维化很重要。缩写：PDGF，血小板衍生生长因子；白细胞介素；Rac1、Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1；转化生长因子；TNF、肿瘤坏死因子。
石棉诱导的线粒体调节的细胞凋亡
线粒体调节性细胞凋亡
细胞凋亡的两种机制包括外源性（死亡受体相关）和内源性（线粒体调节）死亡途径。我们之所以关注后者，是因为包括活性氧、DNA损伤和石棉在内的多种刺激物通过增加线粒体外膜的通透性激活了固有的死亡途径；降低线粒体膜电位（Δψ米); 释放凋亡蛋白，包括细胞色素c（c）（参见参考29和60–63查看）。B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白家族根据结构和功能（促凋亡或抗凋亡）分为四类(). 第一类由一个普通的BH3-唯一结构域组成，该结构域通过灭活包含所有四个BH3结构域的第二类Bcl-2抗凋亡家族成员，起到灭活BH3-唯一蛋白的作用[例如，Bad、Bik（Bcl-2相互作用杀伤因子）和Noxa]和Mcl-1（髓细胞白血病序列1）]。抗凋亡家族成员作用于第三类促凋亡、仅激活BH3的蛋白质[例如，tBid、Bim（Bcl-2-like 11）和PUMA（p53-预调节的凋亡调节剂）]，其激活第四组促凋亡蛋白质[即Bax（Bcl-2相关X蛋白）、Bak（Bcl-2-同源拮抗剂杀伤剂）和Box]。Bax和Bak诱导的线粒体外膜通透性被认为是内在凋亡途径中的不可逆点；它导致凋亡分子的释放和caspase的激活(29,60–63). Bcl-2家族成员在线粒体和内质网中都起作用。虽然调控这两个细胞器和Bcl-2家庭成员之间串扰的详细分子机制尚未完全了解，并且超出了本综述的范围，但下文讨论了一些探索石棉肺毒性的相关研究。
B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白家族及其在线粒体调节凋亡中的作用。缩写：A1，Bcl-2相关蛋白A1；Bak，Bcl-2同源拮抗剂杀手；Bax，Bcl-2相关X蛋白；APAF-1，凋亡蛋白酶激活因子1；Bcl-XL，B细胞淋巴瘤超大；Bik，Bcl-2相互作用杀手；Bim，Bcl-2-like 11；Bmf，Bcl-2修正因子；BNIP3、Bcl-2/腺病毒E1B 19-kDa蛋白-相互作用蛋白3；Bok，Bcl-2相关卵巢杀手；Hrk，Harakiri Bcl-2相互作用蛋白；Mcl-1，髓细胞白血病序列1；PUMA，p53是凋亡的预调节调节剂。根据参考改编64.
线粒体死亡途径在介导石棉诱导的所有相关肺靶细胞凋亡中非常重要（参见参考文献2,4、和29查看）。石棉增加Δψ米导致细胞色素释放c（c）从线粒体进入胞浆，在胞浆中caspase-9和-3被激活(2,4,29). 值得注意的是，在AECs中，这些作用被植酸（铁螯合物）、苯甲酸（自由基清除剂）和Bcl-XL的过度表达所阻断(65). 石棉诱导的AEC内在凋亡在缺乏mtDNA和生成ROS能力的细胞中被阻断，这表明线粒体ROS介导石棉诱导的凋亡(66). 通过使用针对线粒体的高灵敏度Rho-GFP（绿色荧光蛋白）探针检测活性氧的产生，获得了石棉暴露后AEC线粒体活性氧生成的关键作用证据(67). 接触石棉的间皮细胞也会发生固有的凋亡，部分原因是mtDNA比核DNA对青石棉接触后的损伤更敏感(68). 莫斯曼及其同事的研究(44,69,70)证明了PKCδ在石棉诱导的AEC固有凋亡中的关键作用。体外和体内石棉暴露后，PKCδ被激活并迁移到细支气管细胞和AEC的线粒体。给予洛氏菌素（PKCδ的一种特异性抑制剂）或过度表达显性阴性形式的PKCδ，可消除石棉对小鼠肺上皮细胞系的影响。PKCδ磷酸化ERK和JNK，导致Bim激活和随后的内在凋亡。总之，这些研究将PKCδ和线粒体ROS产生导致的线粒体功能改变与石棉诱导的内在凋亡联系起来。尽管有一些证据表明活性氧的产生和凋亡需要通过整合素或其他受体将石棉纤维内化（参见参考文献2和三综述），石棉进入非炎症细胞，导致线粒体ROS产生和凋亡的确切分子机制在很大程度上是未知的。也有一些体内数据表明，石棉（青石棉、铁石棉和温石棉）触发支气管肺泡管连接处细胞、远端肺泡上皮和间皮细胞的凋亡，如各种技术所评估的（参见参考文献2,4、和29查看）。然而，线粒体的作用和细胞凋亡在石棉肺中的病理生理意义，以及石棉暴露后的恶性转化，需要进一步研究。
线粒体-内质网相声
内质网是内在凋亡的重要调节因子，但内质网和线粒体之间串扰的详细分子机制以及这种串扰如何调节线粒体代谢2+水平和细胞存活/死亡信号尚未完全理解（参见参考文献29,61、和71–73查看）。ER致力于蛋白质合成、折叠、运输以及钙的维持2+平衡。钙2+对触发促凋亡细胞膜通透性和内在凋亡很重要(61,71,74,75). 内质网与线粒体紧密相连似乎在介导这些不同功能中至关重要(73,76). 例如，线粒体相关膜（MAM）上最近描述的几种蛋白质之一的线粒体蛋白2将线粒体与内质网连接起来，是线粒体钙的必需蛋白2+ER释放后摄取(73,76). 化学和结构应激源导致未折叠蛋白在内质网中积累，导致内质网应激和三个未折叠蛋白反应（UPR）信号级联的激活，即(一)肌醇需要激酶1α（IRE-1α）/X盒结合蛋白1（XBP1）(b条)激活转录因子6，以及(c（c）)蛋白激酶RNA样ER激酶/真核启动因子2a（参见参考文献29,61、和71–73查看）。UPR协调促进生存的适应性细胞反应，但在持续内质网应激的情况下，可以触发细胞凋亡。
ER-mitochondrial相声受到Bcl-2家族成员表达的严格调控。短暂钙离子生成生存信号2+释放，而固有的凋亡因子需要持续的钙2+释放伴随线粒体Bax/Bak结合(61,74,75). 诱导内质网应激的药物也通过Bax/Bak依赖机制引起内在凋亡，该机制涉及内质网对线粒体稳态钙的调节2+级别(61,74,75). 肌浆内质网钙2+Bax/Bak双敲除小鼠胚胎成纤维细胞中ATP酶（SERCA）过度表达，这些细胞对固有凋亡具有抵抗力，可恢复ER-Ca2+氧化应激后的水平和内在凋亡反应。Bcl-2调节钙2+通过阻断促凋亡Bax在线粒体上的同二聚体化，将SERCA从MAM中移出，从而从内质网动员到线粒体(74,75,77,78). 位于MAM的Sigma-1受体通过ROS依赖的NF-κB转录控制调节Bcl-2的表达(79). ER钙2+释放到线粒体对于通过IRE-1α/TNF受体相关因子2协调内质网应激生存信号诱导内源性凋亡是必要的，但还不够，该因子可导致凋亡信号调节激酶1和JNK的持续激活(80). Bcl-2调节肌醇-1,4,5-三磷酸受体的磷酸化，肌醇受体是介导ER-Ca的通道2+释放(81). 蛋白激酶B（Akt)通过磷酸化这些受体减轻细胞凋亡，从而减弱ER-Ca2+线粒体钙的释放与预防2+超载与随后的内在凋亡(82–84). 因此，Bax和/或Bak可以同时作用于线粒体和内质网，调节内质网钙2+暴露于凋亡刺激后的水平和随后的内在凋亡。显示了ER线粒体串扰的一些关键成分，如上所述，这些成分与内在细胞凋亡有关。
石棉诱导细胞凋亡中线粒体-内质网（ER）串扰的假设模型。石棉引起的内质网应激导致Ca2+未折叠蛋白反应（UPR）的释放和激活，尤其是肌醇需要激酶1α（IRE-1α），导致线粒体调节的细胞凋亡的激活。缩写：Akt，蛋白激酶B；ATF，激活转录因子；BiP，结合免疫球蛋白；CHOP、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白；eIF2α，真核起始因子2α；ERAD，内质网相关蛋白降解；IP3R，肌醇-1,4,5-三磷酸受体；蛋白激酶RNA样内质网激酶；原核细胞白血病致癌蛋白；PTP，渗透率转换孔；活性氧；XBP1，X盒结合蛋白1。根据参考修改61.
几项证据表明，内质网应激反应在IPF患者中发挥着潜在的重要作用，这可能与石棉肺毒性有关。首先，一些研究已经证实，IPF患者的AEC经历了与内质网应激标记物共定位的内在凋亡(85,86). 其次，内质网应激促进上皮-间质转化（EMT），EMT可生成肌成纤维细胞，这是IPF的关键效应细胞类型之一(87–89). 第三，表面活性蛋白C（SP-C）的突变、错误折叠形式δ外显子4)与家族性肺纤维化相关的疾病会导致AEC ER应激和EMT(89–92). 另一种SP-C突变体，SP-C188平方米与家族性间质纤维化相关(92). 条件表达SP-C的转基因小鼠188平方米只有AT2细胞在暴露于内质网应激（如气管内衣霉素）时才不会发生肺纤维化，除非添加第二种促纤维化刺激物（如博莱霉素）(93). 这些数据表明，暴露于各种毒素（可能包括石棉）后发生的内质网应激会产生促进纤维化的异常肺上皮。在石棉肺大鼠模型中发现异常AEC ER(15). 我们小组观察到，接触石棉的人A549和大鼠AT2细胞释放ER-Ca2+5分钟内，并在1小时内激活UPR信号蛋白IRE-1α和XBP1(94). 初步研究表明，用ER化学伴侣4-苯基丁酸同时治疗可消除石棉诱导的IRE-1α和XBP1增加，但不能阻止ER-Ca的动员2+或凋亡。需要做更多的工作，以更全面地了解石棉诱导的内质网应激如何改变固有AEC凋亡，以及这一过程是否会为肺纤维化的修复提供新的治疗靶点。
p53在石棉肺毒性中的作用
p53被认为是基因组的守门人，因为它整合各种信号并启动适当的细胞反应，包括细胞周期阻滞、分化、凋亡、衰老和抗血管生成（参见参考文献4,29、和95查看）。p53的功能由调节下游靶基因表达的转录激活介导，包括参与急性DNA损伤反应和肿瘤抑制的不同p53转录程序(96). 暴露于DNA损伤剂后，正常功能的p53反应可防止突变累积。事实表明，超过一半的人类癌症都有p53突变，p53缺失小鼠的癌症易感性显著增加，这突显了p53抑癌功能的重要性(97). p53也对氧化还原敏感，其转录功能与氧化应激密切相关，氧化应激使其能够协调下游细胞效应，包括诱导凋亡细胞死亡(4,29,95). 活性氧激活了p53的表达，但p53的稳定也可以促进活性氧的进一步生成，通常通过对线粒体的影响(4,29,95). 通过直接或间接调节数千个基因，p53调节许多重要的细胞作用，包括线粒体DNA的维持（下文讨论）(98,99).
p53表达的改变与肺纤维化的病理生理学有关，包括石棉暴露引起的肺纤维化，以及石棉相关的恶性肿瘤，尤其是支气管肺癌(100–103). 石棉激活肺上皮和间皮细胞中p53和p21的表达，导致细胞周期阻滞(104–108). 此外，石棉肺患者的肺癌中检测到p53水平升高(109)和p53点突变存在于吸烟者和石棉暴露者的肺上皮中(110). 十字石石棉促进第53页BALB/c-3T3细胞中轴突9至11的基因突变(111). 在肺特异性显性阴性p53小鼠中，温石棉诱导TGF-β和其他致炎/纤维化信号传导，并增加腺癌形成(112). 最后，通过基因表达微阵列技术、层次聚类分析和系统生物学方法对肺上皮和间皮细胞进行的研究，以检测石棉诱导的全基因组表达谱（54000个基因），证实p53激活起着至关重要的作用，在肿瘤抑制、细胞周期阻滞、凋亡/抗增殖和细胞存活/抗凋亡的调节中，近2500个其他基因被激活(113,114). 因此，p53在暴露于氧化应激后肺细胞DNA损伤反应的调节中起着重要作用，如石棉和烟草烟雾。
p53调节细胞凋亡的确切机制是复杂的，尚未完全确定，但它们包括p53转录依赖性和转录非依赖性机制(4,29,95). p53可通过增加促凋亡刺激物（如BAX、NOXA和PUMA）的基因表达，同时抑制抗凋亡Bcl-2家族成员的表达，诱导内源性凋亡。促进凋亡的p53转录诱导依赖机制之一涉及野生型p53蛋白与细胞质中抗凋亡Bcl-XL蛋白的相互作用，以增加Bax/Bak诱导的线粒体外膜通透性。肿瘤衍生的p53突变体阻断p53和Bcl-XL之间的相互作用，通过阻止p53的转录依赖性和直接线粒体效应，对线粒体调节的凋亡途径造成双重打击(29,95). 大量证据表明，p53是线粒体功能的关键调节器，包括氧化损伤后活性氧生成和线粒体DNA修复，以及线粒体生物发生和线粒体DNA复制（参见参考文献29查看）。例如，p53介导石棉诱导的、线粒体调节的肺上皮细胞凋亡；这种作用在不能产生线粒体活性氧的细胞中被阻断(115). 此外，铁石石棉在培养的肺上皮细胞中触发Bax和p53的线粒体易位，并在气管内滴注两周后诱导大鼠肺中p53的表达；植酸是一种铁螯合剂，可以阻止这些作用(). 值得注意的是，p53的缺失导致线粒体DNA耗竭，线粒体功能改变，H增加2哦2生产(98,99). 需要进一步研究，以更全面地了解石棉诱导的p53依赖性信号如何改变线粒体调节的AEC凋亡，以及该信号是否代表了石棉诱导的肺纤维化和恶性转化的新治疗靶点。显示了一个假设模型，强调了一些关键的p53依赖性途径，这些途径在石棉暴露后被激活，从而介导内在凋亡。
石棉诱导肺泡上皮细胞和大鼠肺组织中p53定位和表达的变化。与未经治疗的对照组相比(一)石棉诱导人A549细胞核（DAPI染色；蓝色）和线粒体（GRP78染色；红色）p53绿色荧光蛋白共定位(b条). 与盐水处理的大鼠肺相比(c（c）)石棉诱导支气管肺泡交界处肺细胞p53表达(d日)植酸是一种铁螯合剂(e（电子）). 缩写：DAPI，4′，6-二氨基-2-苯基吲哚；GRP78，78-kDa葡萄糖调节蛋白/结合免疫球蛋白。经引用许可修改115.
石棉诱导2500多个基因，包括一个显著的p53反应。石棉与细胞之间的相互作用导致活性氧（ROS）的产生、DNA损伤、p53活化和凋亡。缩写：Bax/Bak，Bcl-2同源拮抗剂杀手/Bcl-2相关X蛋白；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；CYR61，富含半胱氨酸，血管生成诱导剂，61；GADD45、生长停滞和DNA损伤；Mcl-1，髓细胞白血病序列1；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活剂1；蛋白激酶C；PTEN、磷酸酶和张力蛋白同源物；p21，细胞周期素依赖性激酶抑制剂1/WAF-1；SOD2、超氧化物歧化酶2；STC1，锡钙质1。经引用许可修改5.
线粒体OGG1/ACO2的作用
线粒体DNA修复
由于哺乳动物线粒体利用的大约1-5%的总分子氧转化为活性氧，线粒体是氧化损伤的主要细胞靶点之一（参见参考文献60,116、和117查看）。石棉暴露后线粒体活性氧的产生会导致DNA损伤，必须有效修复；否则，它可能触发细胞凋亡或其他诱变异常，从而导致其恶性潜能（参见参考文献4,8、和29查看）。氧化应激会导致多种类型的DNA碱基损伤，但最常见的损伤之一是8-羟基鸟嘌呤(4,117). 8-羟基鸟嘌呤残基与腺嘌呤而不是胞嘧啶配对，这会导致复制细胞的颠倒突变。这些突变与衰老和癌症的发展有关(4,117,118). 有证据表明，DNA修复基因的多态性可以确定接触石棉的工人是否有患恶性肿瘤的风险(119–122). 线粒体DNA氧化损伤的无效修复会增加线粒体DNA损伤和突变的积累，从而导致线粒体功能障碍和凋亡。肺间皮细胞mtDNA损伤发生在暴露于比诱导核DNA损伤所需剂量低四倍的青石棉石棉后(68). 正如其他地方最近审查的那样(23)一些证据表明，线粒体DNA氧化损伤是细胞凋亡的关键触发因素，可促进炎症相关癌症的发生。这些发现包括以下内容：(一)细胞死亡与mtDNA氧化损伤比与核DNA损伤更密切相关(b条)线粒体DNA损伤导致ATP耗竭和线粒体功能障碍(c（c）)增强mtDNA修复可以防止细胞死亡(d日)线粒体DNA修复缺陷会加速细胞死亡。在此，我们重点研究了线粒体人8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1（mt-hOGG1）对8-羟基鸟氨酸的修复，因为它是最具特征的线粒体碱基切除修复蛋白。
碱基切除-修复途径负责大多数mtDNA修复，这些修复对基因组稳定性和细胞长期存活很重要（见参考文献29和117查看）。所有mtDNA修复酶，包括参与碱基切除修复的酶，都编码在细胞核中并导入线粒体。碱基切除的修复发生在包括DNA糖基化酶、无嘌呤/无嘧啶（AP）内切酶、DNA聚合酶和DNA连接酶在内的四个连续酶步骤中。最初的碱基切除-修复步骤包括通过DNA糖基化酶识别和去除异常的8-羟基鸟嘌呤碱基对。OGG1是一种位于染色体3p26.2上的双功能蛋白，它含有一种DNA糖基化酶，可识别并去除8-羟基鸟嘌呤，但它也具有AP-lyase活性，可通过β-消除机制在碱性位点切割DNA(123,124). OGG1缺陷的小鼠在线粒体DNA和核DNA中大量积累8-羟基鸟嘌呤，这表明这种酶在氧化应激后的大多数碱基切除-修复活动中都很重要，就像石棉一样(125). 有趣的是，线粒体而不是细胞核是OGG1 DNA修复活性的主要部位，这是通过使用荧光技术鉴定暴露于氧化应激后OGG1 DNA修复活性部位的评估确定的(126). 鉴于上述发现，不足为奇，OGG1公司基因突变或多态性增加了各种恶性肿瘤的风险，包括肺癌、肾癌、胃癌、头颈癌、结直肠癌以及白血病（参见参考文献23,117、和125查看）。
OGG1和ACO2在预防石棉诱导细胞凋亡中的作用
几组研究表明，mt-hOGG1过度表达可减轻由ROS暴露的血管内皮细胞和石棉暴露细胞引起的mtDNA损伤和内在凋亡(67,127–131). 这一证据表明，mt-hOGG1在各种类型的氧化应激（包括石棉诱导的氧化应激）中对固有凋亡的调节起着关键作用。替代拼接OGG1公司转录物产生两种亚型：α-OGG1和β-OGG1(117,125). 线粒体中的β-OGG1水平比α-OGG1的水平高20倍，但令人惊讶的是，β-OGG2缺乏OGG1活性(132). 这一发现使我们小组认为OGG1在细胞中起着独立于DNA修复的作用(67). 我们报道了缺乏8-羟基鸟嘌呤DNA修复活性的线粒体α-OGG1突变体的过度表达在防止氧化剂（石棉和H2哦2)-诱导caspase-9活化和内源性凋亡。线粒体靶向OGG1并没有改变线粒体产生的ROS水平，但有趣的是，它保留了ACO2；这一发现表明OGG1具有一种新的作用，如下所述。
ACO2是一种对碳水化合物和能量代谢至关重要的酶，负责柠檬酸和异柠檬酸在三羧酸（TCA）循环中的相互转化，是调节生物能量转化的关键酶，因为其活性的丧失会降低细胞存活率(133). ACO2是一种铁硫蛋白，易被氧化失活，导致（4Fe–4S）释放氧化还原活性铁2+中心；有证据表明ACO2是线粒体氧化还原传感器(134). 乌头酸酶失活增加线粒体锰超氧化物歧化酶缺乏(135); 与寿命缩短有关果蝇属(136); 与许多神经退行性疾病有关，包括进行性核上性麻痹(137)Friedreich共济失调(138)还有亨廷顿氏病(139). 一项对酵母的研究发现，ACO2独立于顺乌头酸酶的催化活性来保存线粒体DNA，这表明ACO2在线粒体TCA酶和线粒体DNA维护中发挥着新的双重作用(140). ACO2与frataxin共沉淀，frataxin是一种防止ACO2氧化失活和/或增强ACO2再激活的铁伴侣蛋白，与弗里德里希共济失调的发病机制有关(141). 我们的研究小组报告，mt-hOGG1野生型和突变体的过度表达完全阻断了(一)氧化剂（石棉和H2哦2)-诱导AEC线粒体ACO2活性降低(b条)肺上皮细胞的蛋白表达(67). 此外，通过免疫沉淀技术，我们发现ACO2与野生型和突变型mt-hOGG1共定位。值得注意的是，ACO2的过度表达也阻止了氧化诱导的AEC凋亡，而短发夹RNA技术获得的OGG1的低表达降低了基础ACO2水平并增加了氧化诱导AEC凋亡。后者的发现与最近几项研究的结果一致，这些研究表明OGG1缺陷会增加氧化诱导的细胞凋亡(142–144). 总的来说，这些发现表明mtDNA修复酶（mt-OGG1）和ACO2之间存在一种新的相互作用，可以防止暴露于氧化应激（例如石棉或H2哦2).
mt-hOGG1和ACO2对石棉诱导的AEC凋亡的交互保护作用的机制需要进一步研究，但至少有两种可能性，这两种可能性并不相互排斥。首先，mt-hOGG1可能阻止ACO2的氧化修饰，而ACO2氧化修饰是线粒体Lon蛋白酶引起ACO2降解的原因(145,146). 由于Lon蛋白酶选择性地降解氧化修饰的ACO2的速度比未暴露的乌头酶快得多，因此ACO2的氧化修饰可能在线粒体功能障碍中起重要作用，并可能确保此类细胞发生固有的凋亡(145,146). 支持这一假设的是我们的发现，MG132是一种阻断线粒体Lon蛋白酶的蛋白酶抑制剂(147)，减弱石棉引起的ACO2活性降低(67). 第二，mt-hOGG1或ACO2的过度表达可能会保持防止内在凋亡激活所需的mtDNA水平。未来的研究需要阐明这些可能性，并准确确定mt-hOGG1如何与乌头糖相互作用，以及其他mtDNA修复蛋白是否具有类似的作用。
一些证据表明p53、OGG1和ACO2之间存在潜在的重要联系。首先，OGG1在结肠和肾上皮细胞中受p53转录调节(143). OGG1的表达和活性在HCT116p53型–/–细胞，这是由p53与假定的顺式OGG1启动子内的元件和p53的过度表达HCT116p53型–/–细胞恢复OGG1转录。其次，p53可能调节ACO2水平，因为胸腺醌（一种p53依赖性抗肿瘤药物）降低了分离的大鼠肝线粒体中的ACO2酶活性(148). 第三，活性氧化合物是一些细胞中p53下调的基因；活性氧化合物喜树碱诱导内源性p53和p53瞬时过表达诱导外源性p53均抑制前列腺癌细胞基因表达(149). 喜树碱不影响p53完整PC-3细胞的ACO2报告活性，这表明活性氧化合物喜树碱通过激活p53实现基因表达。这些发现与石棉暴露和其他细胞类型的相关性及其在体内的意义需要进一步研究。
显示了一个假设模型，该模型强调了上述在介导凋亡中所述的一些关键OGG1/ACO2依赖性途径。在正常生理条件下，OGG1通过减少接触低水平ROS后可能发生的ACO2氧化降解，与ACO2促进正常线粒体功能和TCA循环有关。然而，在额外的氧化应激环境中，例如暴露于石棉或H之后的氧化应激2哦2，mtDNA损伤发生，导致α-OGG1与mtDNA结合。这种结合将ACO2拉出TCA循环，从而为DNA修复保留能量。尽管β-OG1异构体不能结合DNA或修复DNA的8-氧鸟嘌呤副产物，但它可能在保护ACO2免受氧化损伤方面发挥作用。然而，超过细胞抗氧化防御和DNA修复能力的高水平氧化应激会导致ACO2的氧化修饰和Lon蛋白酶的降解，从而促进额外氧化还原活性铁的释放、不可逆转的线粒体功能障碍和凋亡。需要进行更多的研究来评估OGG1是否作为ACO2伴侣保护线粒体DNA免受石棉和其他形式的氧化应激的影响。如果是这样，研究人员应确定线粒体DNA的ACO2保护是否是新型药物治疗的重要调节靶点，以防止氧化诱导的线粒体功能障碍和凋亡，这些在呼吸系统疾病中很重要，包括石棉肺纤维化、衰老、神经退行性疾病、，和心血管疾病。
显示线粒体人类氧鸟嘌呤糖苷酶1（hOGG1）和乌头糖相互作用促进细胞生或死的假设模型。缩写：ACO2，线粒体乌头酸酶；线粒体DNA；活性氧；TCA，三羧酸。经参考文件允许重印67.
结论
总结了本文讨论的石棉诱导肺毒性的一些重要分子机制。新的证据表明，线粒体和p53调节的死亡途径介导AEC凋亡，这是石棉肺和IPF患者的重要早期事件，两者都可能受到ER的调节。mtOGG1、ACO2、，和p53在线粒体DNA修复和氧化诱导的固有凋亡中的作用。虽然我们重点关注暴露于石棉纤维引起的氧化应激的作用，但本文所述的mtOGG1、ACO2、p53和固有凋亡之间的许多交互作用可能对肺纤维化和突变具有更广泛的重要意义。然而，还需要进一步研究探讨这些不同交互作用在转基因动物模型和人类中的作用。还需要进一步研究mt-OGG1和ACO2在预防mtDNA损伤（包括石棉暴露后）、p53激活和内在凋亡中的作用。更好地理解mt-OGG1结合ACO2的分子机制也很有趣。强调了一些需要进一步调查的关键领域。最后，也许是最重要的是，石棉范式将阐明肺毒性的分子基础，这将更好地理解其他更常见疾病的发病机制，如肺癌和IPF，这些疾病迫切需要有效的治疗方案。通过限制氧化应激或p53信号传导以及增加线粒体OGG1和/或ACO2水平来促进关键靶细胞中mtDNA的完整性的策略可能被证明在开发肿瘤和退行性疾病的新治疗方法以及调节衰老的影响方面是有用的。
表1
石棉诱导肺毒性的一些重要分子机制概述以及需要进一步研究的领域
| 我们所知道的 | 我们需要知道的 |
|---|
| 纤维毒性的决定因素（剂量、尺寸、生物耐久性、表面反应性）已经确定。 | 石棉一词的最佳定义是什么？ |
| 肺组织中石棉体的数量与肺癌的风险直接相关。 | 定量组织和BALF中石棉体的最重复性技术是什么？ |
| 石棉诱导AM以及靶细胞（如AEC和间皮细胞）产生铁衍生活性氧。 | 1.石棉暴露后，铁介导活性氧生成的主要来源是什么（例如纤维、炎症细胞、AEC或间皮细胞）？ |
| 2.铁衍生活性氧对介导石棉肺和恶性转化是否必要？ |
| 石棉肺增加了患肺癌的风险。 | 石棉肺相关的炎症是否足以诱发肺癌？如果是，是哪个细胞和/或产品引起的？ |
| 石棉肺和IPF患者发生AECs凋亡。 | AEC凋亡对介导石棉肺或IPF至关重要吗？ |
| 石棉激活Nalp3炎性体。 | Nalp3炎性体在石棉相关纤维化和恶性肿瘤中起什么作用？ |
| 石棉诱导AM Racl依赖的线粒体ROS生成，这在小鼠石棉肺中很重要。 | AM Racl在石棉肺患者中起什么作用，它是肺纤维化的有用生物标志物吗？ |
| p53依赖性转录在体外介导石棉诱导的内源性AEC凋亡，在正常和恶性细胞的基因保护研究中很明显。 | 在动物模型或人类中石棉暴露后肺纤维化和/或恶性转化是否需要p53依赖性转录？ |
| 以线粒体为靶点的hOGGl可保护AEC线粒体功能和ACO2，从而防止体外固有的细胞凋亡。 | 这些发现在石棉肺和恶性肿瘤的体内相关性是什么？ |
| 石棉在体外诱导AEC ER应激。 | 石棉引起的内质网应激在介导肺毒性中重要吗？ |
IPF：特发性肺纤维化
澳大利亚大学城：肺泡上皮细胞
呃：内质网
线粒体DNA：线粒体DNA
二氧化碳：线粒体乌头糖
AT2：Ⅱ型肺泡上皮
转化生长因子-β：转化生长因子β
肿瘤坏死因子-α：肿瘤坏死因子α
IL-1β：白细胞介素-1β
ROS公司：活性氧物种
资产负债表：支气管肺泡灌洗液
表皮生长因子受体：表皮生长因子受体
ERK公司：细胞外信号调节激酶
PKCδ：蛋白激酶Cδ
JNK公司：c-Jun N-末端激酶
MAM公司：线粒体相关膜
上调：未折叠蛋白反应
IRE-1α：肌醇需要激酶1α
XBP1：X盒结合蛋白1
SERCA公司：肌浆ER-Ca2+ATP酶
阿克特：蛋白激酶B
电子病历：上皮-间充质转化
SP-C：表面活性蛋白C
mt-hOGG1：线粒体人8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶1
致谢
作者承认该领域许多研究人员的重要工作，由于空间限制，此处仅提及其中一些人。我们引用了最近的多篇评论，其中包括所有相关旧文献的更彻底列表。作者感谢David Cugell博士允许我们使用他的材料–我们的工作得到了美国退伍军人事务部（发给D.W.K.）的“功绩审查”拨款和美国国立卫生研究院（发给D.W.K.RO1ES020357）的拨款的支持。
脚注
披露声明
作者不知道任何可能影响本次审查客观性的附属关系、成员资格、资金或财务持有。
引用的文献
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