方法分子生物学。作者手稿；PMC 2013年4月12日提供。
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NIHMSID公司：美国国立卫生研究院453462
胃癌的多因素病因
摘要
胃癌的流行与几个因素有关，包括地理位置、饮食和宿主的遗传背景。然而，很明显，感染幽门螺杆菌(幽门螺杆菌)对疾病的发展至关重要。细菌的毒力在调节疾病风险方面也很重要。感染后，幽门螺杆菌进入胃粘膜并触发细胞因子的产生，促进炎症细胞的募集，可能参与组织损伤。一旦感染确立，就会触发一连串与胃上皮改变相关的炎症步骤，从而可能导致癌症。幽门螺杆菌-诱发性胃炎和幽门螺杆菌-相关胃癌一直是广泛研究的焦点，旨在发现胃组织损伤的潜在机制。这项研究导致了宿主遗传成分与疾病风险的关联。其中，包括细胞因子基因在内的几个基因中存在单核苷酸多态性（SNP），这些基因能够差异调节炎症细胞因子的产生，进而调节胃癌的风险。有趣的是，这些SNP中的一些在不同人群中的频率不同，可能是特定人群中胃癌风险的预测因素。然而，其他基因修饰所起的作用不应被最小化。基因启动子的甲基化被认为是在不改变DNA一级结构的情况下调节基因表达的主要机制。大多数DNA甲基化发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶残基中，但也可以在其他DNA碱基中发现。DNA甲基转移酶向CpG二核苷酸添加甲基，当甲基化水平过高时，基因表达被关闭幽门螺杆菌在胃癌和感染中，涉及细胞周期控制、必需营养物质代谢和炎症介质产生等的基因启动子的甲基化现象已被描述。有趣的是，像SNP或突变这样的DNA变化可以在转录因子通常所在的序列中创建CpG位点，从而影响转录。
在本章中，我们回顾了SNP和甲基化在幽门螺杆菌感染和胃癌，重点是幽门螺杆菌由于两者之间的紧密联系，在疾病发展中起作用。
关键词：幽门螺杆菌、胃癌、单核苷酸多态性、甲基化
1.简介
2008年，估计有近100万新发胃癌病例（占总病例的7.8%），同期因胃癌死亡73.6万人（占总死亡人数的9.7%），使胃癌成为全球第二大癌症相关死亡原因(1). 然而，世界各地胃癌的发病率和死亡率因地理位置而异。亚洲和东欧的发病率超过每10万人20例，而北美、新西兰和大洋洲的发病率低于每10万个人10例(2,三). 胃癌生存率的对比也很显著。日本、北美和西欧的存活率最高（分别为52、21和27%），而撒哈拉以南地区的存活率只有6%(2). Parkin等人认为，在大多数地区，男性胃癌的发病率高于女性(2). 据估计，2010年美国约有13000名男性和8000名女性被诊断患有胃癌(4)；预计其中有10000多人死于肿瘤。
多年来，基于组织病理学、临床和内镜特征等不同方面，提出了胃癌的几种分类(5——9). 然而，最受欢迎的分类是劳伦的分类(8)根据肿瘤的结构特征，该报告在经过几次更新后，将癌症分为肠道型和弥漫型。一般来说，弥漫型似乎在早期诊断，女性比男性更常见，与特定血型相关，与无萎缩的泛胃炎相关(10,11). 相比之下，肠型胃癌与胃体中的胃炎更为相关，胃炎导致胃体萎缩、肠化生、异型增生，最终导致癌症（见下文）(10). 此外，肠道类型似乎在男性中更常见，并在以后的年龄被诊断出来(11,12). 在全球范围内观察到的胃癌发病率下降似乎与肠道型胃癌的发病率下降有关，而弥漫型胃癌发病率增加(13,14).
2.风险因素：幽门螺杆菌是胃癌发展的基础
感染幽门螺杆菌(幽门螺杆菌)被认为对胃癌的发展至关重要幽门螺杆菌被国际癌症研究机构（IARC）归类为I类致癌物(15). 据估计，世界上近一半的人口感染了这种细菌；然而，大多数人都没有症状，大约有1–3%的人会患上癌症(16——18). 这种感染引起炎症反应，增加淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞向胃粘膜的浸润。急性炎症时也可发现中性粒细胞。根据最新的悉尼分类法，当炎症反应不伴有胃腺缺失（萎缩）时，称为非萎缩性胃炎（NAG）(19). NAG病变与十二指肠溃疡的发生有关，尤其是局限于胃窦的情况(20). 少数NAG患者进展为多灶萎缩性胃炎（MAG）。MAG的特征是胃腺消失和纤维组织出现(21). 这种疾病后来可以发展为MAG伴肠化生（MAG-IM），其中胃上皮细胞被肠吸收细胞和杯状细胞取代（病变的图示见参考文献(21,22)). MAG-IM被认为是一种真正的癌前病变，导致发育异常，具有异常的核形态和异常的组织结构。据估计，高达85%的异型增生和高度非典型特征患者进展为浸润性癌(23). 尽管这些病变中的一些可能会退化到以前的恶性程度较低的状态，但进展率高于退化率(24).
人们普遍认为，胃癌是上述从正常上皮细胞到癌症的组织学事件级联的结果。然而，控制从一个步骤过渡到下一个步骤的分子和细胞事件尚未完全理解。炎症是癌症中常见的现象(25). 炎症过程由促炎细胞因子和抗炎细胞因子介导，除其他外，其水平由DNA序列的一级序列变化控制。在一些人群中，炎症过程中细胞因子编码基因中的几个单核苷酸多态性（SNP）与胃癌风险相关(26——29). 我们对来自美国南部地区的非洲裔美国人和白种人的癌前炎症阶段的研究表明，胃癌中观察到的许多SNP关联性也存在于癌前阶段，并且这些SNP的频率在两组之间存在显著差异两个民族(22,30). 这些发现很重要，因为它将有助于识别早期癌症发病风险增加的人群，从而制定更好的干预策略，修复炎症反应已经造成的可能的粘膜损伤。
3.生物学幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是一种在人类早期感染的革兰氏阴性细菌(31). 发展中国家的感染发生年龄早于发达地区(31,32)与社会经济地位有关(33,34). 感染后，幽门螺杆菌接触胃上皮上的粘膜，传递多种致病因子。抽空细胞毒素（VacA）可以作为可溶性蛋白分泌(35)但也可以发现附着在细菌的膜上(36). VacA负责哺乳动物细胞内大的细胞内液泡的形成(37)以及打开胃上皮细胞膜上的通道(38)，使尿素等分子进入胃腔(39). 尿素一旦进入胃腔，就会被分解成氨和二氧化碳幽门螺杆菌脲酶，一种利用镍作为辅因子的金属酶(40). 的重要性幽门螺杆菌脲酶的证据是脲酶(−)幽门螺杆菌菌株无法在几种动物模型的胃中定植(41,42). 此外，幽门螺杆菌脲酶占细菌产生的总蛋白质的10%(43). 尿素分解产生的氨可以自行中和胃酸(44)从而帮助细菌存活并对胃上皮造成损伤(45).
细胞毒素相关抗原（CagA）通过IV型分泌系统注入胃细胞膜(46,47). 一旦插入宿主细胞膜，CagA就会被c-Src/Lyn激酶在蛋白质羧基末端的磷酸化激活(48). 这种磷酸化发生在EPIYA基序的酪氨酸残基（由谷氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、酪氨酸和丙氨酸残基形成的蛋白质结构域）(48,49). 磷酸化激活的CagA将胞质SRC同源性2结构域酪氨酸磷酸酶（SHP-2酪氨酸磷酸酯）招募到膜上，并解除磷酸酶结构域的调控(49). CagA蛋白的酪氨酸磷酸化及其随后与SHP-2磷酸酶的结合对于诱导与CagA相关的细胞变化至关重要，因为幽门螺杆菌窝藏笼状抗原没有EPIYA基序的基因能够将蛋白质转移到细胞膜中，但一旦发生，它就不会被磷酸化，也不能诱导任何细胞变化(48,49). 激活的和SHP-2相关的CagA触发磷酸化事件级联(50)导致细胞形状改变(46,48). 有趣的是幽门螺杆菌cagA发现该基因在氯化钠存在下以剂量依赖性的方式增加(48,51). 此外，CagA蛋白水平在幽门螺杆菌在高盐浓度下生长，导致与胃上皮细胞的相互作用增加，与CagA相关的表型变化增加(51,52). CagA还负责诱导炎症反应，包括胃上皮释放的白细胞介素（IL）8，后者是炎症细胞的趋化因子(53——56). 一旦被招募到胃粘膜，炎性细胞就会产生一种反应，这种反应基本上由淋巴细胞衍生的细胞因子介导，如果不加以控制，则会促进组织损伤。
另一个重要因素是幽门螺杆菌是精氨酸酶，由岩石（rocF）基因(57——59). 这种酶存在于许多其他生物中(60)并参与尿素和鸟氨酸的生产，鸟氨酸是多胺生产的主要来源(61). 在利什曼原虫中，多胺的产生对寄生虫的生存至关重要，因此精氨酸酶基因敲除的寄生虫无法在培养基中生存，除非补充多胺(62). 在幽门螺杆菌，这种酶似乎对幽门螺杆菌在酸性环境中，但缺乏该基因不会影响小鼠胃的定植(57). 门兹和黑泽尔(63)已经证明了幽门螺杆菌缺乏合成L-精氨酸（L-Arg）所需的一些酶，并且依赖于宿主产生的L-Arg。我们和其他人已经表明幽门螺杆菌精氨酸酶可以抑制巨噬细胞和T细胞的功能，使细菌能够控制对感染的后天和先天免疫反应(64,65).
4.由以下原因引起的免疫功能障碍幽门螺杆菌T细胞中的产物
幽门螺杆菌抗原，包括尿素酶和幽门螺杆菌DNA会损害T细胞功能(66,67). 研究表明幽门螺杆菌减少外周血淋巴细胞（PBL）和Jurkat细胞的增殖(68). 这种作用不仅限于T细胞，还包括人类单核细胞系，甚至人类胃细胞系(67,69). 已经设计了几项研究，以确定参与调节免疫应答的因素幽门螺杆菌VacA和CagA抗原与幽门螺杆菌并被认为是T细胞功能障碍的介质。Paziak Domanska等人(70)表明CagA+VacA−幽门螺杆菌G27导致PHA诱导的T细胞增殖下调。当使用等基因CagA−VacA+的粗提物时，未观察到这种效果。另一方面，幽门螺杆菌CagA和VacA负责胃细胞系增殖的下调(71,72)，一种非凋亡介导的效应(73). 有趣的是，在幽门螺杆菌胃癌也有感染(74,75).
我们已经证明了这一点幽门螺杆菌精氨酸酶有助于培养基中L-精氨酸的耗竭，导致CD3ξ分子的下调，而CD3ζ分子对T细胞的活化至关重要(64). 一些研究表明，胃癌局部淋巴结T细胞中CD3ξ的表达降低(76). 这是否是对感染的反应幽门螺杆菌，或者细菌的毒力是否与这起事件有差异，仍有待确定。
5.细胞因子产生对幽门螺杆菌感染
研究表明，缺乏B和T细胞的小鼠(RAG-1号机组−/−)或仅缺乏T细胞的小鼠(TCRβδ−/−)，感染后不会发生胃炎猫胃螺杆菌(77). 这支持了以下观点：免疫反应对于感染幽门螺杆菌此外，干扰素反应因子1缺陷小鼠(IRF-1型−/−)不产生IFNγ，感染幽门螺杆菌Mohammadi等人(78)和Nedrud等人(79)明确证明C57Bl/6小鼠感染H.猫科动物由于强烈的Th1反应而发展为侵袭性胃炎。相反，具有优先Th2反应的Balb/c小鼠产生了保护性免疫反应。因此，细胞因子反应的类型与感染的病理结果密切相关。
在人类中，大多数报告都认为Th1反应是由两种情况引起的在体外和体内之后幽门螺杆菌暴露，而Th2反应缺失或可忽略不计。感染者粘膜中IFNγ水平升高幽门螺杆菌在原位观察和纯化上皮过滤淋巴细胞后观察。无法检测到IL4或IL5的生成(80,81). 据报道，IL8和IL6等细胞因子也增加；然而，IL8的增加似乎与幽门螺杆菌可能更多是对感染引发的炎症过程的反应(82). 相反，IL6在胃粘膜中的表达增加在很大程度上与细菌的存在有关，因此在清除感染后其水平显著降低(82).
6幽门螺杆菌感染、精氨酸、精氨酶和免疫
在人类中，氨基酸L-Arg的代谢与免疫反应的调节有关(83). 在创伤、肝移植和一些肿瘤患者中，精氨酸酶I的产生增加与T细胞的反应显著降低有关(84,85). L-Arg的缺乏导致CD3ζ的低表达，这与T细胞增殖减少和细胞因子生成减少有关(85——87). 然而，有可能表明，除了CD3ζ分子外，其他机制可能在诱导T淋巴细胞这种改变状态方面也很重要。最近的数据表明，与L-Arg减少相关的机制之一包括小鼠髓源性抑制细胞（MDSC，以小鼠巨噬细胞为特征）中阳离子氨基酸转运蛋白（CAT-2B）的表达增加，从而增加CAT-2B对L-Arg的摄取(86). 这种机制在以多形核中性粒细胞（PMN）为特征的人类MDSC中不存在。相反，人类MDSC将精氨酸酶I释放到微环境中，在微环境中它耗尽L-精氨酸并通过损害T细胞的所有所述功能诱导T细胞功能障碍(88,89). 有趣的是，在孕妇的胎盘中也出现了同样的现象，这表明L-Arg代谢在胎儿耐受性中起到了一定作用(90).
精氨酸酶（EC 3.5.3.1）是参与L-精氨酸代谢的酶之一，产生L-鸟氨酸和尿素，是合成细胞增殖所需多胺的第一需要(91,92). 此外，一氧化氮合酶（EC 1.14.13.39）将L-精氨酸代谢为瓜氨酸和一氧化氮，这是一种与巨噬细胞介导的细胞毒性反应有关的固有机制(93,94).
精氨酸酶的L-精氨酸代谢正在成为人类疾病（包括传染病和癌症）中T细胞反应的重要调节器(95——101). 我们的工作幽门螺杆菌已经表明，细菌中存在一种精氨酸酶，以前的特征是(102)，负责减少在Jurkat T细胞和原代T淋巴细胞中CD3ξ分子的表达幽门螺杆菌(64). 此外，幽门螺杆菌精氨酸酶在降低巨噬细胞一氧化氮生成水平方面发挥着重要作用，这一事件可能与细菌存活率的增加有关(65). 另一方面，幽门螺杆菌感染还诱导巨噬细胞精氨酸酶II的表达，从而降低精氨酸的细胞内利用率，进而降低一氧化氮反应(103,104). 事实上，精氨酸酶II在幽门螺杆菌精氨酸酶敲除小鼠已被感染(参数2−/−)(105). 这项研究表明精氨酸酶II影响细胞对幽门螺杆菌通过降低Th1/Th17细胞因子水平，包括IFNγ、IL17a和IL12p40(105). 后者也出现在感染小鼠肠道肌层（空肠和回肠）的巨噬细胞中肝螺杆菌(106). 尽管这些巨噬细胞没有任何感染的迹象幽门螺杆菌与未感染小鼠相比，感染小鼠在受到刺激后获得的细胞因子诱导显著减少在体外用LPS和IFNγ(106). 这些结果表明，即使幽门螺杆菌从不接触免疫系统细胞，细菌或炎症胃上皮释放的可溶性因子可能会影响与胃损伤相关的免疫反应。关于的可能性幽门螺杆菌能够侵入胃粘膜并直接与免疫系统细胞相互作用仍有争议，但有一些研究表明体内吞噬幽门螺杆菌在胃平面(107——109). 这场争论远未解决，但一些在体外化验表明，即使摄入，幽门螺杆菌能够延迟细胞内的杀伤，至少是巨噬细胞的杀伤(110——113). 如果这是实际发生的现象体内，可能导致细胞内幽门螺杆菌复制，如图所示在体外(114)，并解释感染的持续性，这反过来可能导致抗生素耐药性，选择更具攻击性的菌株能够诱导与粘膜损伤相关的更强炎症反应。
7.单核苷酸多态性与细胞因子基因的调控
在正常情况下，免疫反应的调节是在几个水平上实现的，包括基因表达。SNP通常是一个核苷酸在整个基因组中发生的双等位变异。单核苷酸多态性可引起蛋白质一级结构的改变。另一方面，如果等位基因变异不涉及氨基酸序列的变化，则称为同义或保守。非编码区的SNP可能参与剪接或转录因子结合区的形成。细胞因子基因中的几个SNP与细胞因子水平的调节有关。例如IL10号机组基因(IL10-1082A/IL10-819T/IL10-592A)与IL10生产水平降低有关(115). 另一方面，IL1B-511T/T型IL1受体拮抗剂基因的等位基因2的存在(IL1RN*2号机组)与粘膜中IL1β生成水平增加有关(116). 这与胃炎和肠化生有关(116,117). Pociot等人(118)也表明C到T在第1b类+3954位置与LPS刺激后单核细胞分泌IL1β增加有关。其他研究(119,120)使用瞬时转染的细胞显示，在基因的-308位的等位基因ATNFA公司基因(肿瘤坏死因子*2)与TNF-α水平增加相关，提示该SNP在炎症和感染过程中发挥作用。炎症前IL6负责在动物体内注射IL1后引起发热(121). IL6的水平也受到遗传机制的控制。位置-174处的SNP（G>C变化）与IL6的差异产生有关，含有G的启动子活性增加(121). 经LPS刺激后，从健康个体中获得PBMCIL6-174GG型或IL1-174GC公司基因型对脂多糖的反应产生的IL6量显著高于患有脂多糖IL6-174CC型(121). 此外，单倍型分析IL6（IL6）启动子表明IL6的表达受IL6基因中至少四个多态性的相互作用控制IL6（IL6）发起人(122). 基因控制的细胞因子水平在移植中的临床重要性已得到证实(123,124)，自身免疫性疾病(125)和传染病(126,127).
8.癌症健康差异、种族和SNP
非洲裔美国人的大多数癌症发病率高于白人(128). 许多因素可能在这些差异中发挥着重要作用。根据美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的说法，癌症健康差异被定义为“美国特定人群在癌症发病率、癌症流行率、癌症死亡、癌症存活率以及癌症负担或相关健康状况方面存在的所有不利差异”(129). 尽管社会经济地位被强调为导致缺乏适当卫生保健的主要因素之一，但也有可能表明种族差异在界定这种差异方面也发挥了一定作用。最近的报告表明，非洲裔美国人和白种人之间的基因块组成不同，在非洲裔美国人群体中观察到更多的异质性(130,131). 这可能与不同的遗传背景有关，使一个人更容易患上特定疾病，包括癌症(132). 这些差异可能包括调节基因的差异转录、促进炎症的基因转录增加以及抗炎的基因转录减少。由于基因转录可能受到启动子水平SNP的影响，因此这些SNP可能被用作特定种族疾病风险的决定因素。多药转运蛋白基因给出了一个种族间SNP差异分布及其与疾病可能相关的例子(MDR1型)介导包括抗癌药物在内的多种药物的运输(133,134). 基因第26外显子中一个SNP的频率MDR1型基因（3435位的C>T变化）被发现与非洲裔美国人、白种人和亚洲人群存在差异性关联(135)以及MDR1蛋白的差异表达和几种药物的血浆水平(136——142). 额外的工作表明，这种SNP与其他两个相邻SNP之间存在连锁不平衡，形成了与亚洲三个种族群体差异相关的单倍型区组(143). 关于炎症介质，一些细胞因子SNP与胃癌的发生有关。El-Omar等人的开创性工作(26)在的位置−511处，关联了从C到T的转换第1b类基因(ILB-511C型>T型)在欧洲人群中患有胃癌。这一发现后来被其他小组证实(28,29,144,145)尽管种族和民族因素与世界各地不同人群的胃癌风险差异有关。然而，大多数研究都同意等位基因的存在1磅-511吨在高加索人中增加肠型和非心脏型胃癌的风险，但在亚洲人群中没有，这一事实已被多项荟萃分析证实(146——149). 有趣的是，这种SNP也与IL1β分泌增加有关(116,117)；这反过来又与胃酸分泌减少有关(150)，通过以下方式促进殖民幽门螺杆菌IL1B-511与位于−31位置的另一个SNP处于接近完全的连锁不平衡状态(IL1B-31型)(26)及其调节能力第1b类基因转录根据附近其他SNP的存在而改变(151). 这强烈表明，SNP与疾病的关联不仅需要单独研究，还需要作为单倍型进行研究。
白细胞介素1β的生物活性受天然拮抗剂白细胞介素1受体拮抗剂（IL1ra）的调节，该拮抗剂由IL1RN号基因(152). 基因内含子2上可变数量串联重复序列（VNTR）的等位基因2IL1RN号基因(IL2RN*2号机组)与IL1ra水平降低有关(153,154)以及患多种癌症的风险增加，包括胃癌(26——28).
另一种在启动和维持免疫反应中起重要作用的细胞因子是肿瘤坏死因子α（TNF-α），其中SNP与胃癌以及其他类型的癌症相关。基因座−308的等位基因A的存在TNFA公司基因(TNF-308A型)与胃癌和非小细胞肺癌风险增加有关(28,29,155). 除了TNF-308型SNP、，TNF-857T型与胃肠化生的发展有关(156)和胃B细胞淋巴瘤(157).
白细胞介素8（IL8）是CXC趋化因子家族的成员，对中性粒细胞具有化学吸引作用(53——56). 胃癌细胞系中mRNA和IL8蛋白的高水平提示其在胃癌中的作用(82,158,159). 胃癌患者携带IL8-251A号等位基因或单倍型IL8 AGT/AGC(−251/+396/+781)发生贲门腺癌的风险分别增加2倍和4倍(160). 有趣的是IL8-251AA号基因型仅在感染幽门螺杆菌CagA+菌株(161).
IL10是一种抗炎细胞因子(162). 如前所述，IL10的水平与其启动子区特异性SNP和单倍型的存在有关，而这些又与胃癌和其他恶性肿瘤的风险差异有关(29,115,163——165).
最近利用日本和韩国人群进行的全基因组关联研究（GWAS）发现，前列腺干细胞抗原基因中的两个SNP(PSCA公司)与弥漫型胃癌显著相关(166). 后来的一项研究表明，其中一个SNP rs2976392与中国人群中发生肠癌和弥漫性胃癌的风险显著增加有关(167). 这些结果得到了中国人群中最近的GWAS的进一步证实，除了发现相同的两个SNP存在于PSCA公司基因与非心脏性胃癌相关，还发现贲门癌风险与两个SNP相关，即rs22742223和rs3765524，这两个SNPs在编码磷脂酶Cε1的区域10q23产生错义突变(第1页)(168).
我们对来自路易斯安那州的非洲裔美国人和白人进行的研究发现，在与更严重的胃炎相关的几个细胞因子基因中，单倍型或单倍型单核苷酸多态性存在差异(22,30). 有趣的是，非洲裔美国人在这两种人群中都有较高的促炎性单核苷酸多态性和单倍型频率第1b类和IL10号机组基因(22,30)，表现出更高的侵袭性疾病的发病率(22,30)和更频繁地感染侵袭性疾病幽门螺杆菌菌株(30). 综上所述，考虑到这些炎症阶段可能导致胃癌，我们的研究结果可能有助于部分解释为什么非洲裔美国人比白人更容易患胃癌。
总之，对冒犯性药物的促炎和抗炎反应的平衡(幽门螺杆菌)似乎在胃粘膜损伤和修复中起着中心作用。诱发反应类型的缺陷或平衡缺陷会导致异常环境，对宿主有害，并有利于恶性肿瘤的发展。然而，细菌的毒力和宿主的遗传背景之间的相互作用对于决定由细菌引发的炎症的命运至关重要幽门螺杆菌感染。
9.DNA甲基化，幽门螺杆菌感染与胃癌
DNA甲基化被描述为在印迹基因、X染色体失活和抑癌基因沉默等情况下正常发生的基因调控的一种重要方式(169). 大多数DNA甲基化事件发生在CpG二核苷酸中，特别是位于基因启动子中的DNA甲基化(170). 尽管这种调节的机制尚未完全理解，但许多线索表明，转录因子的结合受到直接干扰（甲基），或甲基结合蛋白的补充形成蛋白质复合物，最终抑制转录(171——176).
DNA甲基化是由几种DNA甲基转移酶（DNMT）进行的，DNMT1、DNMT22和DNMT3（包括3A、3B和3L）参与从头开始和维持半甲基化和非甲基化DNA序列的甲基化(177,178). 有趣的是，与正常组织学组织相比，胃癌组织中DNMT蛋白的表达增加。最近的一项研究发现，SNP位于DNMT3A型基因(DNMT3A-448A型)在中国人群中与胃癌风险高度相关(179). 以下人员的在场DNMT3A-448A型使该SNP的启动子和纯合携带者的活性增加两倍以上(DNMT3A-448AA)与之相比，患胃癌的风险增加了六倍以上GG公司承运人(179).
基因启动子的超甲基化已经在胃组织中被描述，这个过程似乎与胃癌样本中特定基因的失活直接相关(180,181). 然而，由于不同人群的遗传内容可能不同，甲基化模式的差异也可能不同。在南美洲哥伦比亚的一个样本中，当比较两个胃癌风险不同的人群时RPRM（建议零售价通知）该基因与该疾病和毒力感染有关幽门螺杆菌菌株(cagA公司+/真空A s1m1+)在高危人群中(182)与胃癌低风险地区相比。幽门螺杆菌毒力似乎还与参与生成途径的酶的差异甲基化有关S公司-腺苷甲硫氨酸，人类甲基的普遍供体(183). 巴西的一项研究发现幽门螺杆菌与亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性有关(MTHFR公司)酶(中高铁C677T)60岁或以上的患者(184). 此外，细胞周期控制基因（E-cadherin和CDKN2A型)已报告患者感染幽门螺杆菌(184——188). 关于E-cadherin（由基因编码CDH1型)，该基因的超甲基化似乎与感染幽门螺杆菌因为通过抗生素治疗将其根除导致甲基化水平显著降低(188). 这种类型的基因失活增加了CDH1在胃癌相关恶性肿瘤进展过程中的重要性。一项针对新西兰家族的研究发现，外显子7序列中的G到T突变导致异常产物，并与家族性胃癌相关(189).
许多因素可能影响一个特定基因组区域的甲基化程度。其中一个因素是SNP的存在，这些SNP要么在启动子水平上创建CpG位点，要么修改参与转录机制的蛋白质的结合，要么增加促进基因转录增加的转录因子的结合。后者的一个例子是，在第1b类基因(IL1B-511T型)对几个基因的CpG岛甲基化有影响，包括扭转1和CYPB1公司(190). 值得注意的是，胃癌患者的等位基因IL1B-511T型基因甲基化显著增加，如扭转1,CAGNA1G公司,格栅2B,CYPB1公司、和CRABP1型与具有等位基因的个体相比第1b-511C列(190). 这些结果的一个可能解释是胃粘膜IL1β水平与第1b类基因多态性。研究表明IL1BTT型基因型患者胃水平IL1β显著高于基因型患者IL1BCC公司基因型(117). 这种细胞因子有过多的作用，其中包括DNMT1（DNMT1）如前所述，酶的活性增加与S公司-CpG位点腺苷蛋氨酸到胞嘧啶残基(183).
10.与胃癌相关的其他危险因素
很明显，环境因素与胃癌的发展有关。研究表明，如果人们迁移到具有不同胃癌风险的地理区域，根据新居住区的风险，胃癌风险会有所增加或减少(191,192). 有几个因素与胃癌的发展有关，包括环境、微生物和遗传因素(33,193). 研究表明，水果和蔬菜可以降低胃癌的风险，而与癌症的解剖位置或组织学类型无关(194). 一项涉及10000多人的大型研究报告称，与那些摄入大量水果和蔬菜的人相比，那些摄入非常低或不摄入水果和蔬菜的人患胃癌的相对风险（RR）为5.5（95%CI 1.7-18.3）(195). 此外，一项对来自7个国家的12000多人进行的研究报告称，尽管蔬菜的摄入没有影响，但水果摄入高的人患胃癌的风险降低(196). 这些研究有助于确定与预防这种恶性肿瘤有关的特定微量营养素。尽管结果相互矛盾(197——199)，通常发现β-胡萝卜素的摄入与胃癌风险呈负相关(200——203)而食用咸肉似乎会增加患这种疾病的风险(204,205).
11.型号幽门螺杆菌-诱发胃炎
免疫系统在应对感染中的作用幽门螺杆菌利用动物模型对菌株进行了广泛的研究。这些模型有助于阐明感染过程、癌前步骤、肿瘤严重程度和不同结果。蒙古沙鼠被用作幽门螺杆菌感染模型，因为他们发展出一种与人类胃炎非常相似的疾病(206). 然而，由于缺乏许多沙鼠细胞特异性试剂，沙鼠的表型研究有限。小鼠感染H.猫科动物也被用于研究人类胃炎。此外，幽门螺杆菌菌株已被改造成感染小鼠，并被优先选用，因为幽门螺杆菌感染似乎具有高度的宿主特异性(77,207,208).
在人类中，研究表明，从活动性胃炎或十二指肠溃疡患者的胃窦粘膜中分离出的T细胞与幽门螺杆菌感染，优先产生Th1细胞因子(77,80,209——211). 其他研究表明CD4+从这些患者的胃粘膜中分离出的T细胞克隆在特异性幽门螺杆菌抗原，包括CagA、VacA和尿素酶，因此显示出抗原特异性(209,210). 这种增强的增殖与细胞因子反应有关，细胞因子反应似乎与CagA和VacA的存在有关(73). 患者感染幽门螺杆菌表达这两种蛋白的菌株表现出核转录因子AP-1和NFkB以及包括MAP激酶在内的几种酪氨酸激酶的激活。所有这些因素都参与促炎细胞因子基因的反式激活(212——214).
尽管大多数关于幽门螺杆菌-诱导性胃炎以T细胞为主，其他参与炎症反应的细胞，包括胃上皮、多形核细胞和巨噬细胞/树突状细胞，在对幽门螺杆菌感染。胃上皮细胞接触幽门螺杆菌(215). 此外，它们表达B7.1和B7.2共刺激分子，表明它们可能作为抗原提呈细胞发挥重要作用(216). 关于巨噬细胞/树突状细胞作用的初步报告表明幽门螺杆菌严重损害这些细胞的吞噬作用和抗原处理，这种机制可能依赖于CagA蛋白的存在(217). 此外，来自幽门螺杆菌可以降解产生CO所需的尿素2和NH三，有效阻断过氧亚硝酸盐的杀菌功能，过氧亚硝基是一种由一氧化氮衍生的代谢物(218). 因此幽门螺杆菌对巨噬细胞的攻击可能导致在慢性感染中观察到的T细胞功能障碍。
12.结束语
尽管对胃癌的认识取得了许多进展，但该病仍是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。识别幽门螺杆菌作为胃癌病理学中的一个关键角色，是了解和控制该疾病的关键一步。然而，为了完全阻断导致胃癌的级联反应，必须充分了解感染引发的炎症反应。这种病原体与宿主的相互作用是自幽门螺杆菌进化出了劫持宿主免疫反应并使其更容易生存的机制。尽管环境、宿主的遗传背景、饮食和性别等因素增加了幽门螺杆菌-胃癌的相关风险使该疾病变得非常复杂，难以理解，并制定了预防、治疗和/或更好地治疗确诊患者的策略，我们的努力应该集中在发现该疾病的共性上：感染该疾病的个人的共性是什么幽门螺杆菌以及能够在人体内定植并引发炎症的不同菌株之间的相互作用。感染及其引起的损伤的遗传和表观遗传标记是制定旨在限制炎症程度和恢复胃环境稳态的策略的必要工具。这些标记可能会显示种群之间的差异，并与幽门螺杆菌毒力，但我们对人类基因组进行全序列测定的实际能力，无疑将确定那些常见的DNA序列和转录物，它们不仅可以改变感染细菌的风险，还可以改变胃癌的风险。
致谢
这项工作得到了向J.Zabaleta提供的NCRR-NIH拨款149740220B的支持
参考文献
2Parkin DM、Bray F、Ferlay J、Pisani P，2002年全球癌症统计。CA癌症临床杂志。2005;55:74–108.[公共医学][谷歌学者] 3Parkin DM。国际变化。致癌物。2004;23:6329–6340.[公共医学][谷歌学者] 4Jemal A，Siegel R，Xu J，Ward E.癌症统计，2010年。CA癌症临床杂志。2010;60:277–300.[公共医学][谷歌学者] 5Jass JR，Sobin LH，Watanabe H.世界卫生组织对胃肠道肿瘤的组织学分类。第二版的评论。癌症。1990;66:2162–2167.[公共医学][谷歌学者] 6Mulligan RM。胃癌的组织发生和生物学行为。病理学年度。1972;7:349–415.[公共医学][谷歌学者] 7Ming SC.胃癌。病理生物学分类。癌症。1977年；39:2475–2485.[公共医学][谷歌学者] 8LAURéN P.胃癌的两种组织学主要类型：弥漫型和所谓的肠型癌。组织临床分类的尝试。病原微生物扫描学报。1965年；64：31–49。[公共医学][谷歌学者] 9Goseki N，Takizawa T，Koike M.按组织学类型分类的胃癌扩展模式的差异：胃癌的新组织学分类。内脏。1992;33:606–612. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Correa P、Sasano N、Stemmermann GN、Haenszel W。日本人群胃癌的病理学：日本宫城县和夏威夷之间的比较。美国国家癌症研究所杂志。1973;51:1449–1459.[公共医学][谷歌学者] 12Mohar A、Suchil-Bernal L、Hernandez-Guerrero A、Podolsky-Raport I、Herrera-Geopfert R、Mora-Tisareno A等。墨西哥人群中胃癌的肠道类型：弥漫型比率。实验临床癌症研究杂志。1997;16:189–194.[公共医学][谷歌学者] 13Kaneko S，Yoshimura T.1975–1989年日本胃癌发病率的组织学类型时间趋势分析。英国癌症杂志。2001;84:400–405. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14Henson DE，Dittus C，Younes M，Nguyen H，Bores-Savedra J.1973–2000年美国肠型和弥漫型胃癌的差异趋势：印戒细胞类型增加。病理学实验室医学档案。2004;128:765–770.[公共医学][谷歌学者] 15IARC。IARC关于评估人类致癌风险的专著：血吸虫、肝吸虫和幽门螺杆菌.IARC。1994;61:177–240. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 16Suerbaum S，Michetti P.幽门螺杆菌感染。N英格兰医学杂志。2002;347:1175–1186.[公共医学][谷歌学者] 17Uemura N、Okamoto S、Yamamoto S，Matsumura N、Yamaguchi S、Yamagido M等。幽门螺杆菌感染与胃癌的发展。N英格兰医学杂志。2001;345:784–789.[公共医学][谷歌学者] 18Wroblewski LE，Peek RM，Jr，Wilson KT。幽门螺杆菌和胃癌：调节疾病风险的因素。临床微生物学评论。2010;23:713–739. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 19Dixon MF、Genta RM、Yardley JH、Correa P.胃炎分类和分级。更新的悉尼系统。1994年休斯顿国际胃炎组织病理学研讨会。美国外科病理学杂志。1996;20：1161–1181。[公共医学][谷歌学者] 20Hansson LE、Nyren O、Hsing AW、Bergstrom R、Josefsson S、Chow WH等。胃或十二指肠溃疡患者的胃癌风险。N英格兰医学杂志。1996;335:242–249.[公共医学][谷歌学者] 21Correa P，Houghton J.幽门螺杆菌致癌。胃肠病学。2007年；133:659–672.[公共医学][谷歌学者] 22Zabaleta J、Camargo MC、Piazuelo MB、Fontham E、Schneider BG、Sicinschi LA等。白细胞介素-1β基因多态性与非裔美国人和白人胃癌前病变的相关性。美国胃肠病杂志。2006;101:163–171.[公共医学][谷歌学者] 23Rugge M、Correa P、Dixon MF、Hattori T、Leandro G、Lewin K等。胃发育不良：Padova国际分类。美国外科病理学杂志。2000;24:167–176.[公共医学][谷歌学者] 24Correa P、Haenszel W、Cuello C、Zavala D、Fontham E、Zarama G等。高危人群中的胃癌前病变过程：队列随访。癌症研究。1990;50:4737–4740.[公共医学][谷歌学者] 26El-Omar EM、Carrington M、Chow WH、McColl KE、Bream JH、Young HA等。白细胞介素-1多态性与胃癌风险增加相关。自然。2000;404:398–402.[公共医学][谷歌学者] 27Alpizar-Alpizar W，Perez-Perez GI，Une C，Cuenca P，Sierra R.白细胞介素-1B和白细胞介素-1RN多态性与哥斯达黎加高危人群胃癌的相关性。临床实验医学。2005;5:169–176.[公共医学][谷歌学者] 28Machado JC、Figueiredo C、Canedo P、Pharoah P、Carvalho R、Nabais S等。促炎基因图谱增加了慢性萎缩性胃炎和胃癌的风险。胃肠病学。2003年；125:364–371.[公共医学][谷歌学者] 29El-Omar EM、Rabkin CS、Gammon MD、Vaughan TL、Risch HA、Schoenberg JB等。与促炎细胞因子基因多态性相关的非心脏性胃癌风险增加。胃肠病学。2003年；124:1193–1201.[公共医学][谷歌学者] 30Zabaleta J、Camargo MC、Ritchie MD、Piazuelo MB、Sierra RA、Turner SD等。炎症相关基因单倍型与非裔美国人和白人胃癌前病变的相关性。国际癌症杂志。2011年；128:668–675. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31Banatvala N、Mayo K、Megraud F、Jennings R、Deeks JJ、Feldman RA。队列效应与幽门螺杆菌。传染病杂志。1993;168:219–221.[公共医学][谷歌学者] 32Lindkvist P、Asrat D、Nilsson I、Tsega E、Olsson GL、Wretlind B等。幽门螺杆菌感染获得年龄：高流行国家与低流行国家的比较。Scand J传染病。1996;28:181–184.[公共医学][谷歌学者] 33Fiedorek SC、Malaty HM、Evans DL、Pumphrey CL、Casteel HB、Evens DJ，Jr等。影响儿童幽门螺杆菌感染流行病学的因素。儿科。1991;88:578–582.[公共医学][谷歌学者] 34Sitas F，Yarnell J，Forman D.威尔士男性人群中幽门螺杆菌感染率与年龄和社会阶层的关系。内脏。1992;33:1582. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35封面TL，Blaser MJ。幽门螺杆菌空泡毒素的纯化和表征。生物化学杂志。1992;267:10570–10575.[公共医学][谷歌学者] 36Ilver D、Barone S、Mercati D、Lupetti P、Telford JL。幽门螺杆菌毒素VacA通过一种新的接触依赖机制转移到宿主细胞。细胞微生物学。2004;6：167–174。[公共医学][谷歌学者] 37Leunk RD、Johnson PT、David BC、Kraft WG、Morgan DR。幽门弯曲菌培养滤液中的细胞毒性活性。医学微生物学杂志。1988;26:93–99.[公共医学][谷歌学者] 38Szabo I、Brutsche S、Tombola F、Moschioni M、Satin B、Telford JL等。幽门螺杆菌毒素VacA在细胞质膜中形成阴离子选择性通道是其生物活性所必需的。EMBO J。1999;18:5517–5527. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 39Tombola F、Morbiato L、Del GG、Rappouli R、Zoratti M、Papini E。幽门螺杆菌VacA毒素是一种尿素渗透酶，可促进尿素在上皮细胞中的扩散。临床投资杂志。2001;108:929–937. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 40Mobley HL，Island MD，Hausinger RP。微生物脲酶的分子生物学。微生物评论。1995;59:451–480. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 41Eaton KA，Brooks CL，Morgan DR，Krakowka S.脲酶在无生命仔猪幽门螺杆菌诱导的胃炎发病机制中的重要作用。感染免疫。1991;59:2470–2475. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 42Eaton KA，Krakowka S.胃pH值对幽门螺杆菌对生长菌仔猪尿素酶依赖性定植的影响。感染免疫。1994;62:3604–3607. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 43Bauerfeind P、Garner R、Dunn BE、Mobley HL。幽门螺杆菌尿素酶和过氧化氢酶的低pH合成及活性。内脏。1997;40:25–30. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 44古德温CS、阿姆斯特朗JA、马歇尔BJ。幽门弯曲杆菌、胃炎和消化性溃疡。临床病理学杂志。1986;39:353–365. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 45Smoot DT、Mobley HL、Chippendale GR、Lewison JF、Resau JH。幽门螺杆菌尿素酶活性对人胃上皮细胞具有毒性。感染免疫。1990;58:1992–1994. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 46Odenbreit S，Puls J，Sedlmaier B，Gerland E，Fischer W，Haas R.通过IV型分泌物将幽门螺杆菌CagA转移至胃上皮细胞。科学。2000;287:1497–1500.[公共医学][谷歌学者] 47Backert S、Ziska E、Brinkmann V、Zimny-Arndt U、Fauconnier A、Jungblut PR等。幽门螺杆菌CagA蛋白在胃上皮细胞中通过IV型分泌装置的移位。细胞微生物学。2000;2:155–164.[公共医学][谷歌学者] 48Stein M、Bagnoli F、Halenbeck R、Rappouli R、Fantl WJ、Covacci A.c-Src/Lyn激酶通过EPIYA基序的酪氨酸磷酸化激活幽门螺杆菌CagA。微生物摩尔数。2002;43:971–980.[公共医学][谷歌学者] 49Higashi H、Tsutsumi R、Muto S、Sugiyama T、Azuma T、Asaka M等。SHP-2酪氨酸磷酸酶作为幽门螺杆菌CagA蛋白的细胞内靶点。科学。2002;295:683–686.[公共医学][谷歌学者] 50Puls J，Fischer W，Haas R.通过酪氨酸磷酸化激活幽门螺杆菌CagA对胃上皮细胞中宿主细胞蛋白的去磷酸化至关重要。微生物摩尔数。2002;43:961–969.[公共医学][谷歌学者] 51Loh JT，Torres VJ，Cover TL.盐对幽门螺杆菌cagA表达的调节。癌症研究。2007年；67:4709–4715.[公共医学][谷歌学者] 52Segal ED，Cha J，Lo J，Falkow S，Tompkins LS。改变状态：磷酸化CagA参与幽门螺杆菌诱导宿主细胞生长变化。美国国家科学院院刊。1999;96:14559–14564. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 53Kunkel SL、Standiford T、Kasahara K、Strieter RM。白细胞介素-8（IL-8）：肺中主要的中性粒细胞趋化因子。实验肺研究。1991;17:17–23.[公共医学][谷歌学者] 54Papoff P、Fiorucci P、Ottaviano C、Bucci G.白细胞介素-8：一种有效的中性粒细胞趋化因子。Arch Dis儿童胎儿新生儿教育。1995;73：F54。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 55Matsushima K、Baldwin ET、Mukaida N.白细胞介素-8和MCAF：新型白细胞募集和激活细胞因子。化学免疫学。1992;51:236–265.[公共医学][谷歌学者] 56罗巴克KA。白细胞介素-8基因表达的调节。干扰素细胞因子研究杂志。1999;19:429–438.[公共医学][谷歌学者] 57McGee DJ、Radcliff FJ、Mendz GL、Ferrero RL、Mobley HL。幽门螺杆菌rocF是体外精氨酸酶活性和酸保护所必需的，但对小鼠定植或脲酶活性不是必需的。细菌杂志。1999;181:7314–7322. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 58Tomb JF、White O、Kerlave AR、Clayton RA、Sutton GG、Fleischmann RD等。胃病原体幽门螺杆菌的完整基因组序列。自然。1997;388:539–547.[公共医学][谷歌学者] 59Alm RA、Ling LS、Moir DT、King BL、Brown ED、Doig PC等。人类胃病原体幽门螺杆菌两个不相关分离株的基因组序列比较。自然。1999;397:176–180.[公共医学][谷歌学者] 60Sekowska A、Danchin A、Risler JL。相关功能的系统发育：多胺生物合成酶的案例。微生物学。2000;146（第8部分）：1815-1828年。[公共医学][谷歌学者] 61Tabor CW，Tabor H.多胺。生物化学年度收益。1984;53:749–790.[公共医学][谷歌学者] 62Roberts SC、Tancer MJ、Polinsky MR、Gibson KM、Heby O、Ullman B.精氨酸酶在利什曼原虫的多胺前体代谢中起着关键作用。基因缺失突变体的特征。生物化学杂志。2004;279:23668–23678.[公共医学][谷歌学者] 63Mendz GL，Hazell SL.幽门螺杆菌对氨基酸的利用。国际生物化学与细胞生物学杂志。1995;27:1085–1093.[公共医学][谷歌学者] 64Zabaleta J、McGee DJ、Zea AH、Hernandez CP、Rodriguez PC、Sierra RA等。幽门螺杆菌精氨酸酶抑制T细胞增殖并降低TCR zeta-chain（CD3zeta）的表达免疫学杂志。2004;173:586–593.[公共医学][谷歌学者] 65Gobert AP、McGee DJ、Akhtar M、Mendz GL、Newton JC、Cheng Y等。幽门螺杆菌精氨酸酶抑制真核细胞产生一氧化氮：细菌生存策略。美国国家科学院院刊。2001;98:13844–13849. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 66Chmiela M、Lelwala-Guruge JA、Wadstrom T、Rudnicka W。幽门螺杆菌成分对T细胞增殖的刺激和抑制。生理药理学杂志。1996;47:195–202.[公共医学][谷歌学者] 67Rudnicka W，Covacci A，Wadstrom T，Chmiela M。幽门螺杆菌CagA重组片段影响人类细胞的增殖。生理药理学杂志。1998;49:111–119.[公共医学][谷歌学者] 68Meyer F，Wilson KT，James SP。幽门螺杆菌产物对先天性细胞因子反应的调节。感染免疫。2000;68:6265–6272. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 69Knipp U，Birkholz S，Kaup W，Opferkuch W.幽门螺杆菌产生的细胞增殖抑制蛋白的部分表征。感染免疫。1996;64:3491–3496. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 70Paziak-Domanska B，Chmiela M，Jarosinska A，Rudnicka W。CagA在幽门螺杆菌感染中抑制T细胞反应性的潜在作用。细胞免疫学。2000;202:136–139.[公共医学][谷歌学者] 71Ricci V、Ciacci C、Zarilli R、Sommi P、Tummuru MK、Del Vecchio BC等。体外幽门螺杆菌对胃上皮细胞迁移和增殖的影响：VacA和CagA的作用。感染免疫。1996;64:2829–2833. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 72Smoot DT、Wynn Z、Elliott TB、Allen CR、Mekasha G、Naab T等。幽门螺杆菌对体外胃上皮细胞增殖的影响。美国胃肠病杂志。1999;94:1508–1511.[公共医学][谷歌学者] 73Rokkas T、Ladas S、Liatsos C、Petridou E、Papatheodorou G、Theocharis S等。幽门螺杆菌CagA状态与胃细胞增殖和凋亡的关系。挖掘与疾病科学。1999;44:487–493.[公共医学][谷歌学者] 74Kim CW，Choi SH，Chung EJ，Lee MJ，Byun EK，Ryu MH，et al.胃癌患者外周血淋巴细胞的信号转导分子和表型特征的改变。病理生物学。1999;67：123–128。[公共医学][谷歌学者] 75Takahashi A、Kono K、Amemiya H、Iizuka H、Fujii H、Matsumoto Y。胃癌患者外周血T细胞caspase-3活性升高，同时T细胞凋亡程度增加，TCR zeta分子下调。临床癌症研究。2001;7：74–80。[公共医学][谷歌学者] 76Ishigami S、Natsugoe S、Miyazono F、Tokuda K、Nakajo A、Matsumoto M等。胃癌区域淋巴结和外周血淋巴细胞的CD3 zeta表达。抗癌研究。2004;24:2123–2126.[公共医学][谷歌学者] 77Roth KA、Kapadia SB、Martin SM、Lorenz RG。细胞免疫反应对幽门螺杆菌相关胃病理的发展至关重要。免疫学杂志。1999;163:1490–1497.[公共医学][谷歌学者] 78Mohammadi M，Nedrud J，Redline R，Lycke N，Czinn SJ。小鼠CD4 T细胞对幽门螺杆菌感染的反应：TH1细胞增强胃炎，TH2细胞减少细菌负荷。胃肠病学。1997;113:1848–1857.[公共医学][谷歌学者] 79Nedrud JG、Mohammadi M、Blanchard T、Redline R、Czinn SJ。幽门螺杆菌感染中的TH1/TH2淋巴细胞反应。收录人：亨特·R，泰卡特·S，编辑。幽门螺杆菌临床治疗机制。Kluwer学术出版社；波士顿：1998年。第101-9页。[谷歌学者] 80Bamford KB、Fan X、Crowe SE、Leary JF、Gourley WK、Luthra GK等。幽门螺杆菌感染期间人类胃粘膜中的淋巴细胞具有T辅助细胞1表型。胃肠病学。1998;114:482–492.[公共医学][谷歌学者] 81Lindholm C、Quiding-Jarbrink M、Lonroth H、Hamlet A、Svennerholm AM。幽门螺杆菌感染受试者的局部细胞因子反应。感染免疫。1998;66:5964–5971. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 82Yamoka Y、Kodama T、Kita M、Imanishi J、Kashima K、Graham DY。胃癌中细胞因子与幽门螺杆菌的关系。幽门螺杆菌。2001;6:116–124.[公共医学][谷歌学者] 83Morris SM.，Jr精氨酸代谢的最新进展。当前临床营养代谢护理。2004;7:45–51.[公共医学][谷歌学者] 84Roth E、Steininger R、Winkler S、Langle F、Grunberger T、Fugger R等。肝移植后精氨酸缺乏是精氨酸酶流出的影响。对一氧化氮代谢的影响。移植。1994;57:665–669.[公共医学][谷歌学者] 85Zea AH、Rodriguez PC、Atkins MB、Hernandez C、Signoretti S、Zabaleta J等。肾癌患者中产生精氨酸酶的髓样抑制细胞：肿瘤逃避机制。癌症研究。2005;65:3044–3048.[公共医学][谷歌学者] 86Rodriguez PC、Quiceno DG、Zabaleta J、Ortiz B、Zea AH、Piazuelo MB等。成熟髓系细胞在肿瘤微环境中产生的精氨酸酶I抑制T细胞受体表达和抗原特异性T细胞反应。癌症研究。2004;64：5839–5849。[公共医学][谷歌学者] 87Rodriguez PC、Zea AH、Culotta KS、Zabaleta J、Ochoa JB、Ochoa-AC。L-精氨酸对T细胞受体CD3zeta链表达的调节。生物化学杂志。2002;277:21123–21129.[公共医学][谷歌学者] 88Munder M、Mollinedo F、Calafat J、Canchado J、Gil-Lamaignere C、Fuentes JM等。精氨酸酶I在人类粒细胞中组成性表达并参与杀菌活性。鲜血。2005;105:2549–2556.[公共医学][谷歌学者] 89Munder M、Schneider H、Luckner C、Giese T、Langhans CD、Fuentes JM等。人类粒细胞精氨酸酶对T细胞功能的抑制。鲜血。2006;108:1627–1634.[公共医学][谷歌学者] 90Kropf P、Baud D、Marshall SE、Munder M、Mosley A、Fuentes JM等。精氨酸酶活性介导人类妊娠中可逆性T细胞低反应性。欧洲免疫学杂志。2007年；37:935–945. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 91Chang CI，Liao JC，Kuo L.巨噬细胞精氨酸酶促进肿瘤细胞生长并抑制一氧化氮介导的肿瘤细胞毒性。癌症研究。2001;61:1100–1106.[公共医学][谷歌学者] 92Mendez JD，Arreola MA。L-精氨酸对四氧嘧啶治疗大鼠胰腺精氨酸酶活性和多胺的影响。生物化学国际。1992;28:569–575.[公共医学][谷歌学者] 93Mori M，Gotoh T.精氨酸代谢酶对一氧化氮生成的调节。生物化学与生物物理研究委员会。2000;275:715–719.[公共医学][谷歌学者] 94Murray HW，Teitelbaum RF。L-精氨酸依赖性活性氮中间体和活化的人类单核吞噬细胞的抗菌作用。传染病杂志。1992;165:513–517.[公共医学][谷歌学者] 95Das P，Lahiri A，Lahili A，Chakravorty D。微生物发病机制中精氨酸酶途径的调节：作为免疫调节剂的代谢酶兼职。《公共科学图书馆·病理学》。2010;6：e1000899。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 96洪CY，薛杰，科尔GT.球虫的毒力机制。Ann N Y科学院。2007年；1111:225–235.[公共医学][谷歌学者] 97Luiking YC、Poeze M、Dejong CH、Ramsay G、Deutz NE。败血症：精氨酸缺乏状态？关键护理医学。2004;32:2135–2145.[公共医学][谷歌学者] 98Luiking YC、Poeze M、Ramsay G、Deutz NE。精氨酸在感染和脓毒症中的作用。JPEN J家长肠道营养。2005;29：S70–S74。[公共医学][谷歌学者] 99Molnar B，Galamb O，Sipos F，Leiszter K，Tulassay Z。幽门螺杆菌感染的分子发病机制：细菌毒力因子的作用。挖掘Dis。2010;28:604–608.[公共医学][谷歌学者] 100Mori M、Gotoh T.精氨酸代谢酶、一氧化氮和感染。营养学杂志。2004;134：2820S–2825S。[公共医学][谷歌学者] 101Wanasen N，Soong L.L-精氨酸代谢及其对宿主抵抗利什曼原虫感染免疫的影响。免疫学研究。2008;41:15–25. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 102Mendz GL，Holmes EM，Ferrero RL。幽门螺杆菌精氨酸酶的原位表征。Biochim生物物理学报。1998;1388:465–477.[公共医学][谷歌学者] 103Lewis ND、Asim M、Barry DP、Singh K、de ST、Boucher JL等。精氨酸酶II通过减弱巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶的翻译来限制宿主对幽门螺杆菌的防御。免疫学杂志。2010;184:2572–2582. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 104Gobert AP、Cheng Y、Wang JY、Boucher JL、Iyer RK、Cederbaum SD等。幽门螺杆菌通过激活精氨酸酶II诱导巨噬细胞凋亡。免疫学杂志。2002;168:4692–4700.[公共医学][谷歌学者] 105Lewis ND、Asim M、Barry DP、de ST、Singh K、Piazuelo MB等。幽门螺杆菌的免疫逃避通过巨噬细胞精氨酸酶II的诱导介导。免疫学杂志。2011年；186:3632–3641. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 106Hoffman SM，Fleming SD。天然幽门螺杆菌感染调节小鼠肠道肌肉层巨噬细胞反应。细胞生物化学功能。2010;28:686–694. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 107el-Zimaity HM，Graham DY。幽门螺杆菌体内吞噬作用的超微结构证据。超微病理学。2001;25:159.[公共医学][谷歌学者] 108祖毅，卡赛·ND，西德·GS。中性粒细胞吞噬幽门螺杆菌体内的光镜和超微结构证据。超微病理学。2000;24:319–323.[公共医学][谷歌学者] 109Ozbek A、Ozbeck E、Dursun H、Kalkan Y、Demirci T。幽门螺杆菌能侵入人类胃粘膜吗？：使用电子显微镜、免疫组织化学方法和实时聚合酶链反应进行体内研究。临床胃肠病学杂志。2010;44:416–422.[公共医学][谷歌学者] 110Ramarao N，Gray-Owen SD，Backert S，Meyer TF。幽门螺杆菌通过涉及IV型分泌成分的专业吞噬细胞抑制吞噬作用。微生物摩尔数。2000;37：1389–1404。[公共医学][谷歌学者] 111Allen LA、Schlesinger LS、Kang B.幽门螺杆菌的毒株表现出延迟吞噬作用，并刺激巨噬细胞内的同种吞噬体融合。《实验医学杂志》。2000;191:115–128. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 112Zheng PY，Jones NL.表达空泡化细胞毒素的幽门螺杆菌菌株通过招募和保留TACO（冠状病毒1）蛋白而中断巨噬细胞吞噬体成熟。细胞微生物学。2003年；5：25–40。[公共医学][谷歌学者] 113Ramarao N，Meyer TF。幽门螺杆菌抵抗巨噬细胞吞噬作用：通过共焦显微镜和荧光激活细胞分选进行定量评估。感染免疫。2001;69:2604–2611. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 114王玉华，吴俊杰，雷海伊。幽门螺杆菌侵入细胞并在细胞内复制时。自噬。2009;5:540–542.[公共医学][谷歌学者] 115Turner DM、Williams DM、Sankaran D、Lazarus M、Sinnott PJ、Hutchinson IV。白细胞介素-10基因启动子多态性研究。欧洲免疫学杂志。1997;24:1–8.[公共医学][谷歌学者] 116Rad R、Dossumbekova A、Neu B、Lang R、Bauer S、Saur D等。细胞因子基因多态性影响幽门螺杆菌感染期间的粘膜细胞因子表达、胃炎和宿主特异性定植。内脏。2004;53:1082–1089. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 117Hwang IR、Kodama T、Kikuchi S、Sakai K、Peterson LE、Graham DY等。幽门螺杆菌感染中白介素1多态性对胃粘膜白介素-1β产生的影响。胃肠病学。2002;123:1793–1803.[公共医学][谷歌学者] 118Pociot F、Molvig J、Wogensen L、Worsaae H、Nerup J。人类白细胞介素-1β（IL-1β）基因的TaqI多态性与体外白细胞介素-1β分泌相关。欧洲临床投资杂志。1992;22:396–402.[公共医学][谷歌学者] 119Kroeger KM、Carville KS、Abraham LJ。-308肿瘤坏死因子-α启动子多态性影响转录。分子免疫学。1997;34:391–399.[公共医学][谷歌学者] 120Wilson AG、Symons JA、McDowell TL、McDevitt HO、Duff GW。人类肿瘤坏死因子α启动子多态性对转录激活的影响。美国国家科学院院刊。1997;94:3195–3199. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 121Fishman D、Faulds G、Jeffery R、Mohamed-Ali V、Yudkin JS、Humphries S等。白细胞介素-6（IL-6）基因的新多态性对IL-6转录和血浆IL-6水平的影响，以及与系统性发作的青少年慢性关节炎的关联。临床投资杂志。1998;102:1369–1376. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 122Terry CF，Loukaci V，Green FR.基因多态性对白细胞介素6转录调控的协同影响。生物化学杂志。2000;275:18138–18144.[公共医学][谷歌学者] 123Abdallah AN、Cucchi Mouillot P、Biteau N、Cassagne A、Haras D、Iron A。患有或未患有严重排斥反应的心脏移植患者肿瘤坏死因子（TNF）基因和启动子多态性以及循环TNF-α水平的分析。欧洲免疫学杂志。1999;26:249–255.[公共医学][谷歌学者] 124Bunnapradist S，Jordan SC。细胞因子和细胞因子基因多态性在T细胞激活和移植排斥中的作用。Ann Acad Med新加坡。2000;29:412–416.[公共医学][谷歌学者] 125Hajeer AH、Lazarus M、Turner D、Mageed RA、Vencovsky J、Sinnott P等。类风湿关节炎中的IL-10基因启动子多态性。Scand J风湿病。1998;27:142–145.[公共医学][谷歌学者] 126Cabrera M、Shaw MA、Sharples C、Williams H、Castes M、Convit J等。与皮肤粘膜利什曼病相关的肿瘤坏死因子基因多态性。《实验医学杂志》。1995;182:1259–1264. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 127Wilkinson RJ、Patel P、Llewelyn M、Hirsch CS、Pasvol G、Snounou G等。白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂和IL-1β基因多态性对结核病的影响。《实验医学杂志》。1999;189:1863–1874. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 130Gabriel SB、Schaffner SF、Nguyen H、Moore JM、Roy J、Blumenstiel B等。人类基因组中单倍型块的结构。科学。2002;296:2225–2229.[公共医学][谷歌学者] 131黄伟，何毅，王华，王毅，刘毅，王毅，等。群体间连锁不平衡共享和单倍型标记单核苷酸多态性。美国国家科学院院刊。2006;103:1418–1421. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 132Epplein M、Signorello LB、Zheng W、Peek RM，Jr、Michel A、Williams SM等。美国低收入人群中的种族、非洲血统和幽门螺杆菌感染。生物标志物与预防2011 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 133Lee CG、Gottesman MM、Cardarelli CO、Ramachandra M、Jeang KT、Ambudkar SV等。HIV-1蛋白酶抑制剂是MDR1多药转运蛋白的底物。生物化学。1998;37:3594–3601.[公共医学][谷歌学者] 134Lee CG，Gottesman MM。HIV-1蛋白酶抑制剂和MDR1多药转运体。临床投资杂志。1998;101:287–288. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 135Balram C、Sharma A、Sivathasan C、Lee EJ。亚洲人群中C3435T单核苷酸MDR1遗传多态性的频率：表型基因型相关性。英国临床药理学杂志。2003年；56:78–83. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 136Hitzl M、Drescher S、van der KH、Schaffeler E、Fischer J、Schwab M等。人类MDR1基因中的C3435T突变与CD56+自然杀伤细胞P-糖蛋白底物罗丹明123的流出改变有关。药物遗传学。2001;11:293–298.[公共医学][谷歌学者] 137Hoffmeyer S、Burk O、von RO、Arnold HP、Brockmoller J、Johne A等。人类多药耐药基因的功能多态性：一个等位基因的多序列变异以及与体内P-糖蛋白表达和活性的相关性。美国国家科学院院刊。2000;97:3473–3478. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 138Tanabe M、Ieiri I、Nagata N、Inoue K、Ito S、Kanamori Y等。人类胎盘中P-糖蛋白的表达：与多药耐药（MDR）-1基因遗传多态性的关系。药理学实验与治疗杂志。2001;297:1137–1143.[公共医学][谷歌学者] 139Kim RB、Leake BF、Choo EF、Dresser GK、Kubba SV、Schwarz UI等。欧洲裔美国人和非洲裔美国人中功能变异MDR1等位基因的鉴定。临床药物治疗。2001;70:189–199.[公共医学][谷歌学者] 140Sakaeda T、Nakamura T、Horinouchi M、Kakumoto M、Ohmoto N、Sakai T等。健康日本受试者单次口服给药后地高辛的MDR1基因型相关药代动力学。药物研究。2001;18:1400–1404.[公共医学][谷歌学者] 141Felley J、Marzolini C、Meaden ER、Back DJ、Buclin T、Chave JP等。具有多药耐药转运体1等位变异的HIV-1感染者对抗逆转录病毒治疗的反应：一项药物遗传学研究。柳叶刀。2002;359:30–36.[公共医学][谷歌学者] 142von AN、Richter M、Grupp C、Ringe B、Oellerich M、Armstrong VW。MDR-1 C3435T多态性或CYP3A4启动子多态性（CYP3A4-V等位基因）对稳定肾移植受者的剂量调整环孢素a谷浓度或排斥反应发生率无影响。临床化学。2001;47:1048–1052.[公共医学][谷歌学者] 143Tang K，Ngoi SM，Gwee PC，Chua JM，Lee EJ，Chong SS，等。三个亚裔人群中MDR1多药转运蛋白基因座的独特单倍型谱和强连锁不平衡。药物遗传学。2002;12:437–450.[公共医学][谷歌学者] 144Machado JC、Pharoah P、Sousa S、Carvalho R、Oliveira C、Figueiredo C等。白介素1B和白介素-1RN多态性与胃癌风险增加相关。胃肠病学。2001;121：823–829。[公共医学][谷歌学者] 145Sicinschi LA、Lopez-Carrillo L、Camargo MC、Correa P、Sierra RA、Henry RR等。墨西哥人群的胃癌风险：幽门螺杆菌CagA阳性感染的作用以及白介素-1和-10基因的多态性。国际癌症杂志。2006;118:649–657.[公共医学][谷歌学者] 146Xue H，Lin B，Ni P，Xu H，Huang G.白介素-1B和白介素-1 RN多态性与胃癌风险：一项荟萃分析。胃肠病学肝病杂志。2010;25：1604–1617。[公共医学][谷歌学者] 147王鹏、夏HH、张JY、戴LP、徐旭清、王克杰。白细胞介素-1基因多态性与胃癌的关系：一项荟萃分析。国际癌症杂志。2007年；120:552–562.[公共医学][谷歌学者] 148Camargo MC、Mera R、Correa P、Peek RM，Jr、Fontham ET、Goodman KJ等。白介素-1β和白介素1受体拮抗剂基因多态性与胃癌：一项荟萃分析。癌症流行生物标志物预防。2006;15:1674–1687.[公共医学][谷歌学者] 149Persson C、Canedo P、Machado JC、El-Omar EM、Forman D。炎症反应基因多态性及其与胃癌的关系：HuGE系统综述和荟萃分析。《美国流行病学杂志》。2011年；173:259–270. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 150Beales IL，Calam J.白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α通过多种途径抑制培养的兔壁细胞的酸分泌。内脏。1998;42:227–234. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 151Chen H，Wilkins LM，Aziz N，Cannings C，Wyllie DH，Bingle C等。人白细胞介素-1B基因中的单核苷酸多态性根据单倍型背景影响转录。人类分子遗传学。2006;15:519–529.[公共医学][谷歌学者] 152Arend WP，Malyak M，Guthridge CJ，Gabay C.白细胞介素-1受体拮抗剂：生物学作用。《免疫学年鉴》。1998;16:27–55.[公共医学][谷歌学者] 153Andus T、Daig R、Vogl D、Aschenbrenner E、Lock G、Hollebach S等。结肠粘膜中白细胞介素1系统的失衡——与肠道炎症和白细胞介素1受体拮抗剂（校正）基因型2的相关性。内脏。1997;41:651–657. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 154Tountas NA、Casini-Ragi V、Yang H、Di Giovine FS、Vecchi M、Kam L等。溃疡性结肠炎中白细胞介素-1受体拮抗剂基因等位基因2的功能和种族关联。胃肠病学。1999;117:806–813.[公共医学][谷歌学者] 155Shih CM，Lee YL，Chiou HL，Chen W，Chang GC，Chou MC，等。TNF-α多态性与非小细胞肺癌易感性和严重性的关系。肺癌。2006;52:15–20.[公共医学][谷歌学者] 156Zambon CF、Basso D、Navaglia F、Belluco C、Falda A、Fogar P等。促炎和抗炎细胞因子基因多态性与幽门螺杆菌感染：相互作用影响结果。细胞因子。2005;29:141–152.[公共医学][谷歌学者] 157Hellmig S、Fischbach W、Goebeler-Kolve ME、Folsch UR、Hampe J、Schreiber S.肿瘤坏死因子-α的功能启动子多态性与原发性胃B细胞淋巴瘤相关。美国胃肠病杂志。2005;100:2644–2649.[公共医学][谷歌学者] 158Kido S、Kitadai Y、Hattori N、Haruma K、Kido T、Ohta M等。人类胃癌中的白细胞介素8和血管内皮生长因子生成因子？《欧洲癌症杂志》。2001;37：1482–1487。[公共医学][谷歌学者] 159Kitadai Y、Haruma K、Mukaida N、Ohmoto Y、Matsutani N、Yasui W等。白细胞介素8对人胃癌细胞疾病进展基因的调节。临床癌症研究。2000;6:2735–2740.[公共医学][谷歌学者] 160Savage SA、Abnet CC、Mark SD、Qiao YL、Dong ZW、Dawsey SM等。IL8和IL8RB基因变异与贲门腺癌和食管鳞癌风险。癌症流行生物标志物预防。2004;13:2251–2257.[公共医学][谷歌学者] 161Kato I、Van Doorn LJ、Canzian F、Plummer M、Franceschi S、Vivas J等。委内瑞拉胃癌高危人群胃癌前病变发展中的宿主-细菌相互作用。国际癌症杂志。2006;119:1666–1671.[公共医学][谷歌学者] 162Mege JL、Meghari S、Honstetter A、Capo C、Raoult D。白细胞介素10在人类感染性疾病中的两种表现。柳叶刀传染病。2006;6:557–569.[公共医学][谷歌学者] 163Havranek E、Howell WM、Fussell HM、Whelan JA、Whellan MA、Pandha HS。白细胞介素-10启动子多态性可能影响肾细胞癌的肿瘤发展。乌洛尔杂志。2005;173：709–712。[公共医学][谷歌学者] 164Nikolova PN、Pawelec GP、Mihailova SM、Ivanova MI、Myhailova-AP、Baltadjieva DN等。细胞因子基因多态性与白种人恶性黑色素瘤的相关性。癌症免疫疗法。2007年；56:371–379. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 165Seifart C、Plagens A、Dempfle A、Clostermann U、Vogelmeier C、von WP等。肺癌患者的TNF-α、TNF-β、IL-6和IL-10多态性。Dis标记。2005;21:157–165. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 166Sakamoto H、Yoshimura K、Saeki N、Katai H、Shimoda T、Matsuno Y等。PSCA的遗传变异与弥漫型胃癌的易感性有关。自然遗传学。2008;40:730–740.[公共医学][谷歌学者] 167Lu Y，Chen J，Ding Y，Jin G，Wu J，Huang H，等。PSCA基因的遗传变异与中国人群中弥漫型和肠型胃癌的风险相关。国际癌症杂志。2010;127:2183–2189.[公共医学][谷歌学者] 168Abnet CC，Freedman ND，Hu N，Wang Z，Yu K，Shu XO，等。PLCE1在10q23时对胃腺癌和食管鳞癌的共有易感性位点。自然遗传学。2010;42:764–767. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 169鸟A.DNA甲基化模式和表观遗传记忆。基因发育。2002;16:6–21.[公共医学][谷歌学者] 170Wang Y，Leung足球俱乐部。人类基因组中CpG岛作为基因标记的新标准评估。生物信息学。2004;20:1170–1177.[公共医学][谷歌学者] 171泰特PH，Bird AP。DNA甲基化对DNA结合蛋白和基因表达的影响。当前操作基因开发。1993;三:226–231.[公共医学][谷歌学者] 172Nan X，Meehan RR，Bird A.染色体蛋白MeCP2甲基-CpG结合域的解剖。核酸研究。1993;21:4886–4892. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 173Prendergast GC，Ziff EB。c-Myc碱基区甲基化敏感序列特异性DNA结合。科学。1991;251:186–189.[公共医学][谷歌学者] 174Watt F，Molloy PL。胞苷甲基化阻止与HeLa细胞转录因子的DNA结合，该转录因子是腺病毒主要晚期启动子最佳表达所必需的。基因发育。1988;2:1136–1143.[公共医学][谷歌学者] 175Jones PL、Veenstra GJ、Wade PA、Vermaak D、Kass SU、Landsberger N等。甲基化DNA和MeCP2招募组蛋白脱乙酰酶来抑制转录。自然遗传学。1998;19:187–191.[公共医学][谷歌学者] 176Nan X、Ng HH、Johnson CA、Laherty CD、Turner BM、Eisenman RN等。甲基-CpG-结合蛋白MeCP2的转录抑制涉及组蛋白脱乙酰酶复合物。自然。1998;393:386–389.[公共医学][谷歌学者] 177Kim GD，Ni J，Kelesoglu N，Roberts RJ，Pradhan S.人类维持和从头DNA（胞嘧啶-5）甲基转移酶之间的合作和沟通。EMBO J。2002;21:4183–4195. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 178Okano M、Bell DW、Haber DA、Li E.DNA甲基转移酶Dnmt3a和Dnmtt3b对从头甲基化和哺乳动物发育至关重要。单元格。1999;99:247–257.[公共医学][谷歌学者] 179Fan H，Liu D，Qiu X，Qiao F，Wu Q，Su X，等。DNA甲基转移酶-3A启动子的功能多态性改变胃癌的易感性，但不改变食管癌的易感性。BMC医学。2010;8:12. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 180Esteller M.CpG岛超甲基化和肿瘤抑制基因：繁荣的现在，光明的未来。致癌物。2002;21:5427–5440.[公共医学][谷歌学者] 181Yamashita S、Tsujino Y、Moriguchi K、Tatematsu M、Ushijima T。使用5-氮杂-2′-脱氧胞苷治疗和寡核苷酸微阵列对胃癌细胞系中甲基化基因进行化学基因组筛查。癌症科学。2006;97:64–71.[公共医学][谷歌学者] 182Schneider BG、Peng DF、Camargo MC、Piazuelo MB、Sicinschi LA、Mera R等。胃癌高风险和低风险受试者胃活检中启动子DNA超甲基化。国际癌症杂志。2010;127:2588–2597. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 183沈浩，徐毅，郑毅，钱毅，于锐，秦毅，等。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶多态性与中国人群胃癌风险：一项病例对照研究。国际癌症杂志。2001;95:332–336.[公共医学][谷歌学者] 184Neves Filho EH，Alves MK，Lima VP，Rabenhorst SH。胃癌中MTHFR C677T多态性和差异甲基化状态：与幽门螺杆菌感染的关系。维丘建筑。2010;457:627–633.[公共医学][谷歌学者] 185董CX，邓DJ，潘克夫，张磊，张毅，周杰，等。胃癌前病变中与幽门螺杆菌感染相关的p16启动子甲基化：一项基于人群的研究。国际癌症杂志。2009;124:434–439.[公共医学][谷歌学者] 186Kague E、Thomazini CM、Pardini MI、de CF、Leite CV、Pinheiro NA。巴西幽门螺杆菌感染的慢性胃炎患者胃粘膜样本中CDH1基因的甲基化状态。Arq胃肠病学。2010;47:7–12.[公共医学][谷歌学者] 187Alves MK、Lima VP、Ferrasi AC、Rodrigues MA、De Moura Campos Pardini MI、Rabenhorst SH。CDKN2A启动子甲基化与胃癌中的肿瘤位置和组织学亚型相关，并与幽门螺杆菌flaA（+）菌株相关。APMIS。2010;118:297–307.[公共医学][谷歌学者] 188Chan AO，Peng JZ，Lam SK，Lai KC，Yuen MF，Cheung HK，等。根除幽门螺杆菌感染可逆转E-cadherin启动子超甲基化。内脏。2006;55:463–468. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 189Guilford P、Hopkins J、Harraway J、McLeod M、McLeodN、Harawira P等。家族性胃癌中E-cadherin种系突变。自然。1998;392:402–405.[公共医学][谷歌学者] 190Yoo EJ、Park SY、Cho NY、Kim N、Lee HS、Kim D等。IL1B多态性对幽门螺杆菌感染胃癌中CpG岛高甲基化的影响。维丘建筑。2010;456:647–652.[公共医学][谷歌学者] 191McMichael AJ、McCall MG、Hartshorne JM、Woodings TL。欧洲移民到澳大利亚的胃肠道癌症模式：饮食变化的作用。国际癌症杂志。1980;25:431–437.[公共医学][谷歌学者] 192Haenszel W，Kurihara M.日本移民研究。I.美国日本人的癌症和其他疾病死亡率。美国国家癌症研究所杂志。1968;40:43–68.[公共医学][谷歌学者] 193Plummer M，Franceschi S，Munoz N.胃癌流行病学。IARC科学出版物。2004:311–326.[公共医学][谷歌学者] 194Lunet N、Valbuena C、Vieira AL、Lopes C、Lopes C、David L等。按部位和组织学类型划分的水果和蔬菜消费与胃癌：病例对照和荟萃分析。欧洲癌症预防杂志。2007年；16:312–327.[公共医学][谷歌学者] 195Terry P，Nyren O，Yuen J.瑞典双胞胎队列中水果和蔬菜对胃癌的保护作用。国际癌症杂志。1998;76:35–37.[公共医学][谷歌学者] 196Jansen MC、Bueno-de-Mesquita HB、Rasanen L、Fidanza F、Menotti A、Nissinen A等。七个国家的植物食品消费与胃癌死亡率研究。粮食消费是一个风险因素吗？七国研究小组。营养癌。1999;34:49–55.[公共医学][谷歌学者] 197Risch HA、Jain M、Choi NW、Fodor JG、Pfeiffer CJ、Howe GR等。饮食因素与胃癌发病率。《美国流行病学杂志》。1985年；122:947–959.[公共医学][谷歌学者] 198野村AM、Hankin JH、Kolonel LN、Wilkens LR、Goodman MT、Stemmermann GN。夏威夷（美国）胃癌饮食和其他危险因素的病例对照研究癌症原因控制。2003年；14:547–558.[公共医学][谷歌学者] 199拉吉奥P、萨莫利E、拉吉奥A、彼得森J、佐努A、德怀尔J等。类黄酮、维生素C和胃腺癌。癌症原因控制。2004;15:67–72.[公共医学][谷歌学者] 200Ramon JM、Serra-Majem L、Cerdo C、Oromi J.营养摄入与胃癌风险：西班牙的一项病例对照研究。国际流行病学杂志。1993;22：983–988。[公共医学][谷歌学者] 201Kaaks R、Tuyns AJ、Haelterman M、Riboli E.营养素摄入模式与胃癌风险：比利时的一项病例对照研究。国际癌症杂志。1998;78：415–420。[公共医学][谷歌学者] 202Palli D，Russo A，Decarli A.意大利高危地区的饮食模式、营养摄入和胃癌。癌症原因控制。2001;12:163–172.[公共医学][谷歌学者] 203Mayne ST、Risch HA、Dubrow R、Chow WH、Gammon MD、Vaughan TL等。食管癌和胃癌亚型的营养摄入和风险。癌症流行生物标志物预防。2001;10:1055–1062.[公共医学][谷歌学者] 204De SE、Correa P、Boffetta P、eo-Pellegrini H、Ronco AL、Mendilaharsu M。饮食模式与胃癌风险：乌拉圭的一项病例对照研究。胃癌。2004;7:211–220.[公共医学][谷歌学者] 205Campos F、Carrasquilla G、Koriyama C、Serra M、Carrascal E、Itoh T等。哥伦比亚卡利肿瘤位置和组织学特征的胃癌风险因素。世界胃肠病学杂志。2006;12:5772–5779. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 206Wirth HP、Beins MH、Yang M、Tham KT、Blaser MJ。蒙古沙鼠对野生型和突变型幽门螺杆菌菌株的实验感染。感染免疫。1998;66:4856–4866. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 207Dey A、Yokota K、Kobayashi K、Oguma K、Hirai Y、Akagi T。幽门螺杆菌感染的各种小鼠菌株中的抗体和细胞因子反应。冈山医学学报。1998;52:41–48.[公共医学][谷歌学者] 208Marchetti M、Arico B、Burroni D、Figura N、Rappouli R、Ghiara P。模拟人类疾病的幽门螺杆菌感染小鼠模型的建立。科学。1995;267:1655–1658.[公共医学][谷歌学者] 209D'Elios MM、Manghetti M、Almerigogna F、Amedei A、Costa F、Burroni D等。患有或不患有消化性溃疡的慢性胃炎患者胃窦中幽门螺杆菌特异性T细胞克隆的不同细胞因子谱和抗原特异性储备。欧洲免疫学杂志。1997;27:1751–1755.[公共医学][谷歌学者] 210D'Elios MM、Manghetti M、De CM、Costa F、Baldari CT、Burroni D等。消化性溃疡患者胃窦内幽门螺杆菌特异性T辅助1效应细胞。免疫学杂志。1997;158:962–967.[公共医学][谷歌学者] 211Sommer F、Faller G、Konturek P、Kirchner T、Hahn EG、Zeus J等。幽门螺杆菌胃炎中的Antrum-and-composa-infiltering CD4（+）淋巴细胞显示Th1表型。感染免疫。1998;66:5543–5546. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 212Maeda S、Yoshida H、Ogura K、Mitsuno Y、Hirata Y、Yamaji Y等。幽门螺杆菌通过涉及胃癌细胞中IkappaB激酶、NF-kappaB-诱导激酶、TRAF2和TRAF6的信号通路激活NF-κB。胃肠病学。2000;119:97–108.[公共医学][谷歌学者] 213Yasumoto K、Okamoto S、Mukaida N、Murakami S、Mai M、Matsushima K。肿瘤坏死因子α和干扰素γ通过同时作用于白介素8基因的AP-1和NF-kB样结合位点，协同诱导人胃癌细胞系中白介素-8的产生。生物化学杂志。1992;267：22506–22511。[公共医学][谷歌学者] 214Mitsuno Y、Yoshida H、Maeda S、Ogura K、Hirata Y、Kawabe T等。幽门螺杆菌通过ERK信号通路诱导胃癌细胞中SRE和AP-1的反式激活。内脏。2001;49:18–22. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 215Karttune-RA、Karttune TJ、Yousfi MM、el-Zimaity HM、Graham DY、el-Zaatari FA。正常胃粘膜和感染幽门螺杆菌的粘膜中干扰素-γ、白介素-10和白介素-12（p40）mRNA的表达。《肠胃扫描杂志》。1997;32:22–27.[公共医学][谷歌学者] 216Ye G、Barrera C、Fan X、Gourley WK、Crowe SE、Ernst PB等。人类胃上皮细胞表达B7-1和B7-2共刺激分子：在幽门螺杆菌感染期间CD4+T细胞激活中的潜在作用。临床投资杂志。1997;99:1628–1636. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 217Allen LA，Schlesinger LS，Kang B.幽门螺杆菌的强毒株表现出延迟吞噬作用，并刺激巨噬细胞中的同型吞噬体融合。《实验医学杂志》。2000;191:115–128. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 218Kuwahara H、Miyamoto Y、Akaike T、Kubota T、Sawa T、Okamoto S等。幽门螺杆菌脲酶通过产生二氧化碳抑制过氧亚硝酸盐的杀菌活性。感染免疫。2000;68：4378–4383。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
