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单元格。作者手稿；PMC 2013年2月3日提供。
以最终编辑形式发布为：
单元格。2012年2月3日；148(3): 399–408.
数字对象标识：2016年10月10日/j.cell.2012.01.021
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PMID：22304911

生理学和医学中的低氧诱导因子

格雷格·塞门扎通讯作者
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

氧稳态是理解后生动物进化、发育、生理和病理生物学的组织原理。低氧诱导因子（HIF）是转录激活因子，在所有后生动物物种中充当氧稳态的主调节器。在阐明HIF在许多生理系统中的稳态作用、确定HIF在慢性疾病中失调的病理后果以及研究HIF用于治疗目的的潜在靶向性方面取得了迅速进展。

介绍

氧气是生物学的核心，因为它在呼吸过程中被利用。O（运行）2作为氧化磷酸化中的最终电子受体，伴随产生活性氧物种（ROS）的风险，活性氧物种与细胞大分子反应并改变其生化或物理性质，导致细胞功能障碍或死亡。因此，后生动物有机体进化出了精心设计的细胞代谢和系统生理系统，这些系统旨在维持氧稳态。这篇综述将集中于低氧诱导因子（HIF）作为氧稳态主调节器的作用，特别是了解其在生理学和医学中作用的最新进展。由于空间限制和HIF的显著多效性效应，对这些角色的描述将是说明性的，而不是全面的。

O（运行）2和进化，第1部分

O的积累2大约25亿年前，在地球大气层中开始形成了一种非常有效的氧化磷酸化系统，该系统将储存在有机分子碳键中的化学能转换为ATP中的高能磷酸键，用于推动活细胞的物理化学反应。线粒体呼吸产生的能量足以为多细胞生物的发育和维持提供动力，而单靠糖酵解产生的能量是无法维持的(Lane和Martin，2010年). 原始后生动物物种的适度尺度使得O2可以从大气扩散到生物体的所有千个细胞，就像蠕虫的情况一样秀丽隐杆线虫为了摆脱扩散对生物体生长的限制，设计用于将空气引导到身体深处细胞的系统进化而来，足以用于O2输送给具有数十万细胞的生物体，如苍蝇黑腹果蝇身体规模的最后一次飞跃发生在脊椎动物身上，与复杂呼吸、循环和神经系统的进化有关，这些系统旨在有效地捕获和分配O2成年人身上有数亿个细胞智人。

低氧诱导因子

低氧诱导因子1（HIF-1）在分析的所有现存后生动物物种中表达(Loenarz等人，2011年). HIF-1由HIF-1α和HIF-1β亚单位组成，每个亚单位都包含基本的螺旋环-螺旋PAS（bHLH-PAS）结构域(Wang等人，1995年)介导异二聚体和DNA结合(Jiang等人，1996a). HIF-1β与其他bHLH-PAS蛋白异源二聚体化并过量存在，因此HIF-1α蛋白水平决定HIF-1转录活性(Semenza等人，1996年).

在氧合良好的条件下，HIF-1α与von Hippel-Lindau（VHL）蛋白结合，VHL蛋白招募泛素连接酶，靶向HIF-1(Kaelin和Ratcliffe，2008年). VHL结合依赖于脯氨酰羟化酶PHD2对HIF-1α中特定脯氨酸残基的羟化，该酶使用O2作为底物，其活性在缺氧条件下被抑制(爱泼斯坦等人，2001年). 在反应中，一个氧原子插入脯氨酰残基，另一个原子插入共基质α-酮戊二酸，将其裂解为co2和琥珀酸(Kaelin和Ratcliffe，2008年). 抑制因子HIF-1（FIH-1）抑制HIF-1α反式激活功能(Mahon等人，2001年)通过羟基化天冬酰胺残基，使用O2和α-酮戊二酸作为底物，从而阻断HIF-1α与p300辅活化蛋白的结合(Lando等人，2002年). α-酮戊二酸竞争性拮抗剂二甲基草酰甘氨酸（DMOG）抑制羟化酶并诱导HIF-1依赖性转录(爱泼斯坦等人，2001年). HIF-1活性也由铁螯合剂（如去铁胺）和氯化钴诱导，它们通过取代催化中心的Fe（II）来抑制羟化酶(爱泼斯坦等人，2001年).

培养细胞的研究(Jiang等人，1996b)以及隔离、灌注和通风的肺部制剂(Yu等人，1998年)在O时，HIF-1α水平呈指数增加2浓度低于6%（~40毫米汞柱），这不能用已知的羟化酶生化特性来解释。在大多数成年组织中，O2浓度在3-5%的范围内，沿着剂量-反应曲线的陡峭部分出现任何下降，从而对缺氧产生分级反应。对培养的人类细胞的分析表明，数百个基因的表达以HIF-1依赖性的方式（通过RNA干扰确定）增加，HIF-1与基因直接结合（通过染色质免疫沉淀[ChIP]测定确定）；此外，数百个基因的表达在缺氧时以HIF-1依赖的方式减少，但没有检测到HIF-1与这些基因的结合(Mole等人，2009年)表明HIF依赖性抑制通过间接机制发生，包括HIF-1依赖性转录阻遏物的表达(Yun等人，2002年)和microRNA(Kulshreshtha等人，2007年). ChIP-seq研究表明，只有40%的HIF-1结合位点位于转录起始位点的2.5 kb范围内(Schödel等人，2011年).

在脊椎动物中，HIF-2α是一种HIF-1α副产物，也受脯氨酰和天冬酰胺羟基化调节，并与HIF-1β二聚，但以细胞限制的方式表达，在红细胞生成、血管形成和肺发育中起重要作用，如下所述。在D.黑腹果蝇，指定编码HIF-1α同源基因的基因类似的它的paralog被指定为无气管的因为失活突变会导致气管导管发育不良(Wilk等人，1996年). 相反，秀丽线虫只有一个HIF-1α同源物(爱泼斯坦等人，2001年). 因此，在无脊椎动物和脊椎动物中，O的专门系统进化2分娩与HIF-1αparalog的出现有关。

O（运行）2和新陈代谢

代谢调节是HIF-1的主要和原始功能。在缺氧条件下，HIF-1通过调节以下物质介导从氧化代谢到糖酵解代谢的转变：PDK1系列，编码丙酮酸脱氢酶（PDH）激酶1，磷酸化PDH并使其失活，从而抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶A以进入三羧酸循环(Kim等人，2006年;Papandreou等人，2006年);LDHA公司，编码乳酸脱氢酶A，将丙酮酸转化为乳酸(Semenza等人，1996年); 和BNIP3号机组(Zhang等人，2008)和BNIP3L型(Bellot等人，2009年)，介导选择性线粒体自噬(图1). HIF-1还介导细胞色素的亚单位转换c（c）在缺氧条件下提高电子传递效率的氧化酶(福田等人，2007年). 还观察到类似的子单元开关酿酒酵母尽管它是由一种完全不同的机制（酵母缺乏HIF-1）介导的，这表明它可能代表真核细胞对缺氧的基本反应。

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葡萄糖代谢的调节

在缺氧条件下，HIF-1激活编码以下基因的转录：葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶，增加葡萄糖向丙酮酸的流动；PDK1（编码丙酮酸脱氢酶激酶），使PDH（丙酮酸酶）失活，PDH是线粒体酶，可将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，以进入三羧酸（TCA/柠檬酸/Krebs）循环；LDHA，将丙酮酸转化为乳酸；以及诱导线粒体自噬的BNIP3和BNIP3L。底物与线粒体的分流减少了ATP的生成，但防止了由于低氧条件下电子传递效率低下而产生的过量ROS的生成。

传统观点认为，当O2线粒体ATP生成受到限制。然而，HIF-1α缺失的小鼠胚胎成纤维细胞在缺氧条件下不下调呼吸，在1%氧浓度下ATP水平较高2在20%O时比野生型细胞2证明在这些条件下O2不限制ATP生产(Zhang等人，2008年). 然而，由于ROS毒性，HIF-1α-空细胞在长时间缺氧条件下死亡(Kim等人，2006年;Zhang等人，2008年). 这些研究导致了我们对细胞代谢调节的理解发生了范式转变（Semenza，2011）：这种转变的目的是防止由于缺氧条件下电子传递效率降低而导致的ROS线粒体过度生成(Chandel等人，1998年). 这在干细胞中尤其重要，在干细胞里避免DNA损伤至关重要(Suda等人，2011年).

HIF在发展中的作用

哺乳动物的胚胎发生大多发生在O21-5%和O的浓度2在许多发育系统中作为形态原（通过HIF）发挥作用(邓伍迪，2009). 编码HIF-1α基因座的空等位基因纯合子小鼠在胚胎第10.5天死于心脏畸形、血管缺陷和红细胞生成障碍，表明循环系统的所有三个组成部分都依赖HIF-1进行正常发育(Iyer等人，1998年;Yoon等人，2011年). 根据遗传背景，缺乏HIF-2α的小鼠在胚胎第12.5天死于血管缺陷(Peng等人，2000年)或因儿茶酚胺生成不足导致心动过缓(Tian等人，1998年); 新生儿死于肺成熟障碍(Compernolle等人，2002年); 或出生后数月死于ROS介导的多器官衰竭(Scortegagna等人，2003年). 因此，虽然脊椎动物的进化与循环系统和HIF-2α的伴随出现有关，但HIF-1和HIF-2在循环系统发育中都有重要作用。特定细胞类型中HIF-1α的条件性敲除在软骨形成中具有重要作用(Schipani等人，2001年)，脂肪生成(Yun等人，2002年)，B淋巴细胞发育(Kojima等人，2002年)，成骨(Wang等人，2007年)，造血(Takubo等人，2010年)，T淋巴细胞分化(Dang等人，2011年)和先天免疫(Zinkernagel等人，2007年). 虽然基因敲除小鼠实验表明HIF-1功能丧失对发育有不利影响，但也有可能由于胎盘血流异常导致胚胎组织缺氧而导致HIF-1活性增加，也可能导致发育失调，导致先天畸形。例如，HIF-1α与Notch相互作用并刺激其转录活性，Notch在许多发育途径中起关键作用(Gustafsson等人，2005年).

HIF-1介导保护性反应的疾病

冠状动脉疾病（CAD）

心脏病是美国人口死亡的主要原因。冠状动脉主干中动脉粥样硬化斑块的形成导致心肌灌注不足，特别是当心脏工作和氧自由基缺乏时2消费增加。心肌缺血的生理反应是侧支血管重塑，以接受增加的流量，从而绕过狭窄区域。三分之二的冠状动脉严重狭窄患者（直径减少>70%）有一条或多条侧支血管。当粥样硬化斑块破裂导致完全冠状动脉闭塞和心肌梗死（MI）时，侧支循环患者的梗死面积可能更小，生存率更高。在严重冠状动脉狭窄患者中，HIF-1α582残基处脯氨酸变为丝氨酸的单核苷酸多态性（SNP）的频率是无侧支循环患者的5倍(Resar等人，2005年). 这个SNP和另外两个HIF1A型在冠心病患者中，该位点与稳定的劳力性心绞痛相关，而不是与心肌梗死相关(Hlatky等人，2007年). 在后一项研究中，没有分析冠状动脉狭窄和侧支循环，这使得数据的解释变得困难。然而，综合这两项临床研究表明HIF1A型是CAD中的主要遗传修饰物。

侧支血管的重塑提供了增加O2从而消除缺氧。然而，在短期内，细胞必须适应O2剥夺，例如通过如上所述从氧化代谢转变为糖酵解代谢。预适应现象说明了这些适应的强大本质，在预适应现象中，心脏暴露于短时间内（例如5分钟[I5])缺血后再灌注（例如5分钟[R5])保护心脏免受随后长时间缺血发作的影响（例如30分钟[I30]). 来自的红心大战Hif1a型+/-小鼠（在Hif1a型基因座）显示完全丧失预处理(Cai等人，2008年). 除了对葡萄糖代谢的影响外，HIF-1还激活编码酶的基因，这些酶产生腺苷，腺苷是一种调节预适应的信号分子(Eckle等人，2008年). 预处理方案提供的心脏保护持续时间小于1小时（I5-R（右）5-我5-R（右）5-我30)依赖于HIF-1，表明HIF-1依赖性转录和随后的翻译发生得非常迅速。

外周动脉疾病（PAD）

腿部主要导管动脉的动脉粥样硬化性狭窄导致缺血，表现为间歇性跛行（行走时腿部疼痛），进而发展为肢体严重缺血，血流不足以维持组织活力，导致休息时疼痛和坏疽（组织坏死）这最终需要截肢。PAD在普通人群中的发病率约为5%，而70岁以上人群中约20%患有PAD，1-2%的PAD患者出现严重肢体缺血。股动脉结扎诱导实验动物肢体缺血导致HIF-1α蛋白水平升高；HIF-1依赖性表达编码多种血管生成生长因子的下游靶基因，包括血管内皮生长因子（VEGF）、基质衍生因子1（SDF-1）、胎盘生长因子、血管生成素1、血管生成因子2、血小板衍生生长因子B和干细胞因子；骨髓源性血管生成细胞（BMDAC）的招募；以及组织灌注的恢复，所有这些在老年小鼠和Hif1a型+/-小鼠（Bosch-Marcé等人，2007年）。

针对单一血管生成因子（如VEGF）的临床试验失败，以及HIF-1作为负责协调诱导多种血管生成因子的主调节器的作用，表明HIF-1可能是一个更好的治疗靶点。将重组腺病毒AdCA5（一种编码HIF-1α工程形式的重组腺病毒，具有组成活性）肌肉注射到缺血肢体，足以克服8月龄小鼠股动脉结扎后血流恢复受损的问题，但对13月龄小鼠无效（Bosch-Marce et al.，2007；Rey等人，2009年). 靶向PHD2或PHD3的shRNA也增加了3月龄小鼠的缺血血管生成(Loinard等人，2009年). 13月龄小鼠通过两阶段治疗获救，包括肌肉注射AdCA5，24小时后静脉注射BMDAC，BMDAC在血管生成生长因子和DMOG存在下培养4天。本地和系统交付的分阶段方法的原理如下。首先，AdCA5诱导血管生成因子的产生，从而为BMDAC提供归巢信号。其次，将大量细胞直接注射到缺血组织中会增加缺氧导致的细胞死亡，而全身给药则会选择能够归巢到缺血组织的细胞亚群参与血管重塑过程。如果BMDAC未经DMOG治疗，联合治疗无效。在分子水平上，BMDAC中HIF-1的激活有两个重要的后果。首先，HIF-1诱导β2整合素，介导循环BMDAC对血管内皮细胞的粘附增加，从而增加BMDAC在缺血组织中的滞留(Rey等人，2009年). 其次，HIF-1介导的代谢重编程增加了缺血组织内BMDAC的存活率(Rey等人，2011年). 即使BMDAC供体小鼠和缺血受体小鼠年龄均为17个月大，联合治疗仍能挽救肢体，这是对患有严重肢体缺血的老年患者进行自体BMDAC给药的模型。将编码HIF-1αbHLH-PAS结构域的重组腺病毒与单纯疱疹病毒VP16反式激活蛋白融合，通过肌肉注射给患有严重肢体缺血的患者，没有任何不良反应，但在II期试验中，该治疗没有显著疗效(Creager等人，2011年). 尽管这项试验涉及一种潜在的免疫原性非天然蛋白的给药，这可能导致了失败，但结果表明，人类和小鼠可能需要基因和细胞联合治疗。

伤口愈合

对心脏或肢体缺血的主要血管反应涉及动脉生成，侧支血管的重塑，而皮肤伤口愈合需要血管生成，从现有血管中出芽出新的毛细血管，以及血管生成，其中非驻留细胞被招募参与从头开始血管形成。局部和全身对创伤的反应都有助于修复性血管形成过程。已存在血管中的内皮细胞被激活，以启动受损组织中的血管生成。此外，HIF-1依赖性的细胞因子从伤口释放引发BMDAC的动员和归巢，BMDAC可以通过旁分泌机制参与血管生成或刺激血管生成。

与CAD和PAD一样，损伤的伤口愈合与衰老和糖尿病有关，两者的结合具有协同的负面影响(Brem等人，2007年). 糖尿病患者85%的下肢截肢术前发生足部溃疡。与非糖尿病室友相比，HIF-1α在年轻人的皮肤切除伤口中的表达显著降低数据库/数据库老鼠(梅斯等人，2007年). HIF-1活性在皮肤成纤维细胞中被抑制数据库/数据库暴露于高糖浓度下的小鼠，可以通过DMOG或去铁氧胺治疗逆转高糖浓度，局部应用去铁氧氨酸也可以改善创面血管化和愈合数据库/数据库老鼠(Botusan等人，2008年;Thangarajah等人，2009年). 衰老与血管生成因子表达减少和延迟伤口愈合有关数据库/数据库老鼠(刘等人，2008). CA5的表达(刘等人，2008)或HIF-1α的其他组成活性形式(梅斯等人，2007年;Botusan等人，2008年)导致血管生成基因表达、BMDAC动员、伤口血管化和伤口愈合率增加。肌肉内注射AdCA5还可改善股动脉结扎术后灌注恢复和肢体挽救数据库/数据库老鼠(Sarkar等人，2009年).

烧伤是每年影响约100万美国人的一个重大健康问题。在遭受烧伤创伤的野生型小鼠中，伤口中HIF-1α蛋白水平、血浆中SDF-1水平和血液中循环的BMDAC在第2天增加，导致第7天伤口血管化和灌注增加，而这些血管生成反应在Hif1a型+/-老鼠(Zhang等人，2010年). 老化还削弱了HIF-1α和SDF-1在烧伤后的表达。当静脉注射来自年轻供体小鼠的BMDAC时，老年受体对烧伤创面组织的归巢功能受损，而供体小鼠年龄对归巢功能无影响(Zhang等人，2011年). 相反，供体或受体Tie2血统细胞（包括BMDAC和内皮细胞）中HIF-1α的条件性敲除抑制BMDAC归巢至烧伤创面(Sarkar等人，2011年).

器官移植排斥

肺移植后的慢性排斥反应表现为闭塞性细支气管炎（气道纤维化），占5年生存率的50%，是所有器官移植中最差的。由肺动脉、肺静脉和支气管动脉灌注的肺是移植手术中唯一没有重建动脉血供的器官(威尔克斯，2011). 尸检数据表明，闭塞性细支气管炎之前会出现气道微血管的丧失(Luckraz等人，2004年). 在原位气管移植模型中，对基因敲除小鼠的分析表明HIF-1依赖性受体招募铁2+血管生成细胞和气道微血管的修复是移植物存活的关键决定因素，移植前用AdCA5治疗移植物可增加移植物灌注，减少纤维化，提高移植物存活率(Jiang等人，2011年). 这些结果代表了我们对慢性排斥反应的理解发生了范式转变，从一种纯粹的免疫疾病转变为对缺血的血管反应起主要作用的疾病。肾移植的慢性排斥反应也涉及微血管的破坏，在同种异体肾移植模型中，在肾切除术前用脯氨酰羟化酶抑制剂治疗供体大鼠可以提高受体的存活率(Bernhardt等人，2009年). 移植后使用的两类主要免疫抑制药物，钙调神经磷酸酶和mTOR抑制剂，已被证明可以阻断HIF-1活性(Laughner等人，2001年;Liu等人，2007年)从而可能产生意想不到的反治疗效果。最后，衰老相关的HIF-1活性损伤在实体器官移植慢性排斥反应中的作用值得研究。

结肠炎

克罗恩病和溃疡性结肠炎等慢性胃肠道炎症的发病机制包括微血管异常和组织缺氧。化学性结肠炎的严重程度(Karhausen等人，2004年)或细菌(Hirota等人，2010年)肠上皮细胞中缺乏HIF-1α表达的条件敲除小鼠的毒素增加。用DMOG治疗野生型小鼠可降低化学物质的严重程度(康明斯等人，2008年)或细菌(Hirota等人，2010年)中毒性结肠炎。

转换前景

许多制药和生物技术公司已经启动了药物发现计划，以开发脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI），如上所述，该抑制剂可诱导HIF活性，用于治疗HIF介导保护性生理反应的疾病。通过PHI、基因治疗或其他手段局部和/或短期诱导HIF活性可能是治疗上述许多疾病的有效新疗法。在缺血性心血管疾病的情况下，需要进行局部治疗，为BMDAC的招募提供归巢信号。慢性系统性使用PHIs必须非常谨慎：具有构成性激活HIF途径（如下所述）的基因突变的个体增加了心血管疾病的发病率和死亡率(Yoon等人，2011年). 另一方面，与衰老相关的HIF活性和血管对缺血反应的深度抑制表明，对于HIF对缺氧反应受损的受试者，系统性替代治疗可能被视为一种预防措施。在秀丽线虫VHL功能丧失以依赖HIF-1的方式延长寿命(Mehta等人，2009年)为HIF-1与衰老之间的相互拮抗关系提供了进一步证据。

糖尿病是一种更为复杂的疾病：如上所述，缺血大血管反应受损（CAD和PAD）和皮肤损伤小血管反应受损，至少部分是由于HIF活性丧失所致。然而，糖尿病也与过度的小血管增生（眼部新生血管）有关，HIF-1似乎在这种并发症的发病机制中起着关键作用(Yoshida等人，2010年).

HIF活性有助于发病的疾病

遗传性红细胞增多症

由于编码VHL、PHD2和HIF-2α基因的种系突变而导致红细胞生成过多的个体已经被鉴定，证明了该途径在调节红细胞生成中的重要作用(Yoon等人，2011年). 这些突变损害羟基化和/或泛素化，从而增加HIF-1α和/或HIF-2α在任何给定条件下的水平P（P）O（运行）2受影响的个体表现出整体生理变化，包括对缺氧的通气和肺血管反应改变(Smith等人，2006年)以及运动后代谢反应的改变（Formenti等人，2011年）。

癌症

由于细胞增殖率高，再加上结构和功能异常的血管系统的形成，癌症包含缺氧区域。诊断性肿瘤活检中HIF-1α和/或HIF-2α水平的增加与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌和胃癌的死亡率增加相关；这些结果得到了实验研究的补充，实验研究表明，增加HIF-1α表达的基因操作导致肿瘤生长增加，而HIF活性的丧失导致肿瘤生长减少(塞门扎，2010年). HIF也被基因改变激活，尤其是透明细胞肾癌中VHL功能丧失(Majmunder等人，2010年). HIF激活在癌症生物学关键方面发挥关键作用的基因转录，包括干细胞维护(Wang等人，2011年)、细胞永生化、上皮-间充质转化(Mak等人，2010年)，遗传不稳定性(Huang等人，2007年)、血管化(Liao and Johnson，2007年)，葡萄糖代谢(Luo等人，2011年)，pH调节(Swietach等人，2007年)，免疫逃避(卢卡舍夫等人，2007年)、侵袭和转移(Chan和Giaccia，2007年)和抗辐射性(Moeller等人，2007年). 鉴于HIF-1作为潜在治疗靶点的广泛验证，已确定抑制HIF-1的药物，并证明其在异种移植模型中具有抗癌作用(表1;塞门扎，2010年).

表1

抑制HIF-1的药物

过程被禁止 药物类别 原型
HIF-1α蛋白合成心脏糖苷
mTOR抑制剂
微管靶向剂
拓扑异构酶I抑制剂		地高辛
雷帕霉素
甲氧雌二醇
拓扑替康
HIF-1α蛋白稳定性HDAC抑制剂
HSP90抑制剂
钙调神经磷酸酶抑制剂
鸟苷酸环化酶激活剂		LAQ824公司
17-AAG公司
环孢素
YC-1型
异二聚作用抗菌剂阿奇拉芬
DNA结合蒽环类
喹喔啉类抗生素		阿霉素
棘霉素
交易激活蛋白酶体抑制剂
抗真菌剂		硼替佐米
两性霉素B
信号转导BCR-ABL抑制剂
环氧合酶抑制剂
EGFR抑制剂
HER2抑制剂		伊马替尼
布洛芬
埃罗替尼、吉非替尼
曲妥珠单抗

美国每天有100多名女性死于乳腺癌P（P）O（运行）2乳腺癌为10毫米汞柱，而正常乳腺组织和P（P）O（运行）2<10mm Hg与转移风险和患者死亡率增加相关(Vaupel等人，2004年). 通过肿瘤活检的免疫组织化学分析发现，HIF-1α蛋白水平升高与未经选择的乳腺癌患者以及淋巴结阳性、淋巴结阴性、HER2患者的转移风险和/或患者死亡率增加相关+或雌激素受体+亚群（Semenza，2011）。转移是乳腺癌死亡率的90%以上的原因。HIF-1在乳腺癌转移中的需求已被证明适用于转基因小鼠的本地肿瘤(Liao等人，2007年)和免疫缺陷小鼠的原位移植(Zhang等人，2011年;Wong等人，2011年). 原发性肿瘤将骨髓源性细胞募集到肺部和其他转移部位(Kaplan等人，2005年). 在乳腺癌中，缺氧诱导赖氨酸氧化酶（LOX）的表达，这是一种分泌蛋白，可在转移性生态位形成部位重塑胶原蛋白(Erler等人，2009年). 除了LOX，乳腺癌还表达LOX样蛋白2和4。LOX、LOXL2、，和LOXL4型是否所有HIF-1调节基因和HIF-1抑制剂都能阻止转移性生态位的形成，而不管表达哪种LOX/LOXL蛋白，而现有的LOX抑制剂对所有LOXL蛋白都无效(Wong等人，2011年)再次说明了HIF-1作为一个主调节器的作用，该主调节器控制涉及单个（病理）生理过程的多个基因的表达。

创伤性休克

继发性肺损伤是严重腹部创伤后死亡的主要原因。遭受腹部创伤/失血性休克的野生型小鼠出现肠绒毛坏死和严重的肺部炎症反应，而肠道和肺部损伤在Hif1a型+/-室友(Feinman等人，2010年). 描述HIF-1介导的创伤适应不良反应的机制，与HIF-1在上述实验性结肠炎模型中的保护作用形成对比，可以确定新的治疗靶点。

肺动脉高压

慢性肺病患者长期暴露于肺泡缺氧，导致肺血管重塑，导致肺动脉压升高和右心室肥厚。已确定多个HIF-1靶基因在肺动脉平滑肌细胞对缺氧的反应中起关键作用(表2;Shimoda和Semenza，2011年).Hif1a型+/-和Hif2a型+/-小鼠均能免受缺氧性肺动脉高压的影响，表明HIF-1α和HIF-2α起着关键的致病作用(Yu等人，1999年;Brusselman等人，2003年). 缺氧因子还与化学诱导和遗传形式的多环芳烃有关，在这种多环芳烃中，缺氧不是一种刺激因素(Bonnet等人，2006年).

表2

肺动脉高压患者动脉平滑肌HIF靶基因的研究

目标基因 蛋白质产品 后果
EDN1型 内皮素收缩
KCNA5、KCNB1 电压门控K+通道增加[K+]我
TRPC1、TRPC6 瞬时受体电位Ca2+通道增加[Ca2+]我
NHE1型 钠氢交换器pH值增加我
PDK1系列丙酮酸脱氢酶激酶糖酵解

阻塞性睡眠呼吸暂停

在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中，咽部软组织阻塞气道，导致低氧血症，这是由颈动脉体（CB）化学受体感知的，导致交感神经激活、觉醒、气道清除和复氧。缺氧和复氧的循环每晚重复数十次，导致CB和大脑中ROS水平升高。交感神经激活和血浆儿茶酚胺水平升高会导致系统性高血压。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与缺氧和高二氧化碳有关，但啮齿动物暴露于慢性间歇性缺氧（CIH）足以引发高血压(Fletcher等人，1992年). 用超氧化物清除剂MnTMPyP处理小鼠，可阻断CIH诱导的HIF-1α、儿茶酚胺和血压升高，表明HIF-1位于ROS下游，但Hif1a型+/-小鼠缺乏CIH诱导的活性氧、儿茶酚胺和血压升高，表明HIF-1是活性氧的上游(Peng等人，2006年). 最近的数据支持ROS触发HIF-1α诱导的前馈环路的存在，导致HIF-1的转录否2编码NADPH氧化酶的基因，产生超氧自由基(袁等，2011).

HIF-1α在常氧条件下在CB中低水平表达，并由CIH诱导，而HIF-2α在常压条件下CB中高表达，并因CIH引起钙蛋白酶依赖性降解而降低(Nanduri等人，2009年). HIF-2α水平降低与草皮2编码线粒体超氧化物歧化酶的基因，可将超氧化物转化为过氧化氢。用钙蛋白酶抑制剂治疗CIH暴露大鼠，阻断HIF-2α降解，恢复SOD2活性，并防止氧化应激和高血压。因此，CB中HIF-1α和HIF-2α水平之间平衡的破坏是CIH诱导高血压发病机制的核心。值得注意的是，持续缺氧诱导HIF-1α和HIF-2α，导致肺动脉高压(图2A)，而CIH诱导HIF-1α，但抑制HIF-2α，导致系统性高血压(图2B).

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持续和间歇性缺氧的血管效应

（A） 由于HIF-1α和HIF-2α的激活，长时间持续的肺泡缺氧导致肺动脉高压，导致肺小动脉改变，从而减小管腔直径，从而增加肺血管阻力。

（B） 由于HIF-1α的激活和HIF-2α的降解，慢性间歇性缺氧导致系统性动脉高压。产生超氧化物阴离子的NADPH氧化酶2（NOX2）的HIF-1α依赖性表达增加，消耗超氧化物的超氧化物歧化酶2（SOD2）HIF-2α依赖性的表达减少，导致颈动脉体中ROS水平升高，导致交感神经系统激活和全身性高血压。

当从野生型小鼠中分离出的CB与低氧混合气体过度混合时，O的去极化增加2-感应血管球细胞和颈动脉窦神经活动被激发，而这些反应在来自Hif1a型+/-老鼠(Peng等人，2006年). 相比之下，来自Hif2a型+/-小鼠对急性缺氧的反应增强，在常氧条件下，小鼠表现出儿茶酚胺和血压升高(彭等，2011). MnTMPyP处理Hif2a型+/-小鼠使血压和CB反应正常化。因此，即使在常氧条件下，HIF-1α和HIF-2α之间的平衡也控制CB功能和心血管稳态。在一氧化氮的调节中也有功能拮抗作用的报道(Takeda等人，2010年)和血管内皮生长因子(Eubank等人，2011年)巨噬细胞发出信号。这些发现为脊椎动物进化过程中获取HIF-1αparalog的逻辑提供了新的见解。

转换前景

已确定HIF活性小分子抑制剂在小鼠模型中具有抗癌作用(表1). 抑制HIF会损害血管和代谢对缺氧的适应，这可能会降低O2交付并增加O2利用。这些药物（作为多药方案的组成部分）可能有助于治疗HIF活性高的癌症患者。与所有新的癌症治疗方法一样，成功的翻译需要开发方法来确定合适的患者队列。还需要考虑联合药物治疗的效果。VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂通过阻断血管形成诱导肿瘤缺氧，据报道可增加小鼠模型的转移(埃博斯等人，2009年)可能由HIF-1介导；如果是这样，将HIF-1抑制剂与这些药物联合使用可能会防止意外的反治疗作用。

HIF抑制剂也可用于治疗HIF活性失调引起的其他疾病。眼内新生血管是发达国家致盲的一个主要原因，在小鼠眼内注射HIF-1抑制剂地高辛对其有治疗作用，其原理证明已经建立(Yoshida等人，2010年). 对于HIF活性具有保护作用的缺血性心血管疾病患者，禁止全身应用HIF抑制剂进行癌症治疗。SNP分析HIF1A型上述基因座表明，人群中可能包括HIF低反应者，他们患严重缺血性心血管疾病的风险增加。HIF高反应者，如遗传性红细胞增多症患者，也有可能增加患特别侵袭性癌症的风险。

O（运行）2和进化，第2部分

当低地人停留在高海拔地区时，低压缺氧会诱导红细胞生成，这是一种相对无效的反应，因为问题不是红细胞不足，而是环境氧不足2慢性红细胞增多症会增加妊娠期间心脏病发作、中风和胎儿丢失的风险。许多高海拔藏人与低海拔藏人保持相同的血红蛋白浓度，然而，尽管严重低氧血症，他们也保持有氧代谢。这种显著进化适应的基础似乎涉及在编码氧感应系统成分的多个位点选择遗传变异，尤其是HIF-2α(Beall等人，2010年;Simonson等人，2010年;Yi等人，2010年). 鉴于遗传性红细胞增多症与中度HIF-2α功能丧失有关，与缺氧无红细胞反应相关的藏族基因型可能编码HIF-2β活性降低以及其他增加代谢效率的改变。描述这些代谢适应的分子机制可能会导致缺血性疾病的新疗法，说明氧稳态作为进化、生物学和医学融合的纽带的重要性。

致谢

G.L.S.是约翰·霍普金斯大学医学院的C.Michael Armstrong教授，由美国国立卫生研究院（HHSN268201000032C，P01-HL65608，U54-CA143868）、美国癌症学会和日本科技署资助。作者感谢Larissa Shimoda、Rena Feinman、Peter Campochiaro、Robert Cole、Chi Dang、Joseph Garcia、Frank Gonzalez、Jun Liu、Mark Nicolls、Akhilesh Pandey、Jon Resar、John Harmon、Josef Prchal和Nanduri Prabhakar有机会与他们合作进行本综述中描述的研究。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。在以最终可引用的形式出版之前，手稿将经过文案编辑、排版和校对。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于期刊的所有法律免责声明都适用。

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