FIH-1 is an asparaginyl hydroxylase enzyme that regulates the transcriptional activity of hypoxia-inducible factor

doi:10.1101/gad.991402

.2002年6月15日；16(12):1466-71.

doi:10.10101/gad.991402。

FIH-1是一种天冬酰胺羟化酶，调节低氧诱导因子的转录活性

大卫·兰多¹, 丹尼尔·杰·皮特, 杰弗里·J·戈尔曼, 院长A Whelan, 默里·L·怀特劳, 理查德·布鲁克

附属公司

PMID： 12080085
预防性维修识别码：项目经理186346
内政部： 10.1101/gad.991402

FIH-1是一种天冬酰胺羟化酶，调节低氧诱导因子的转录活性

大卫·兰多等。基因开发. 2002.

.2002年6月15日；16(12):1466-71.

doi:10.1101/gad.991402。

作者

大卫·兰多¹, 丹尼尔·杰·皮特, 杰弗里·J·戈尔曼, 院长A Whelan, 默里·L·怀特洛, 理查德·布鲁克

附属

¹澳大利亚阿德莱德大学分子生物科学（生物化学）系和分子遗传学发展中心，SA 5005。

PMID： 12080085
预防性维修识别码：项目经理186346
内政部： 10.1101/gad.991402

摘要

哺乳动物细胞通过低氧诱导因子HIF介导的转录反应途径适应低氧条件。在常氧条件下，HIF转录活性受到C末端反式激活域内天冬酰胺残基羟基化的抑制，从而阻断与辅活化因子的结合。在这里，我们发现先前显示与HIF相互作用的蛋白质FIH-1是天冬酰胺羟化酶。像已知的羟化酶酶一样，FIH-1是一种依赖于铁（II）的酶，它使用分子O（2）修饰其底物。与最近发现的调节HIF稳定性的脯氨酰羟化酶一起，这类氧依赖酶包含缺氧反应途径的关键调节成分。

PubMed免责声明

数字

图1
预测FIH-1的二级结构。使用Jpred（Cuff等人，1998）对人FIH-1的179–300氨基酸残基进行了多序列比对。相关蛋白质由其gi登录号表示。预测为扩展构象（β链）的片段用箭头表示。相同残留物用黑色阴影表示，类似残留物则用灰色阴影表示。星号表示特征化羟化酶中Fe（II）结合的关键氨基酸。

图2
FIH-1对HIF-1α和HIF-2α转录激活域活性的影响。(A类)将293T细胞与Gal4 DNA结合结构域（GalDBD）或指示的GalDBD/HIF-1α727–826或GalDBD/HIF-2α774–874嵌合体、Gal4反应元件驱动的荧光素酶报告子和野生型FIH-1（wt）或H199A或D201A取代突变体的表达载体共转染。(B)293T细胞与GalDBD/HIF-1α727–826或Gal/HIF-2α774–874嵌合体、Gal4反应元件驱动荧光素酶报告子和200 ng野生型FIH-1质粒共同转染。转染细胞接受递增（0–200μM）二甲基氧肟基甘氨酸（DMOG）处理。数据是三次转染+/-的平均值 S.D.公司。

图3
FIH-1对HIF-2α774-874的体外羟化抑制与p300的相互作用。³⁵在Fe（II）、抗坏血酸（asc）和2-氧戊二酸（2OG）或羟化酶抑制剂DMOG存在下，用MBP-FIH-1（wt或D201A突变体）处理S-标记的HIF-2α774-874野生型（wt）或N851A突变体，然后用固定化GST-p300 CH1孵育。³⁵在SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳后，观察到与GST-p300 CH1结构域结合的S标记HIF-2α774-874。1 mM CoCl抑制FIH-1活性₂(A类)或2 mM DMOG(B).

图4
HIF-2α774-874在体外通过FIH-1在Asn 851残基处有效羟基化。(A类)在2-氧戊二酸（2OG，*上面的*频谱）或DMOG(降低频谱）。在2OG存在下处理后，胰蛋白酶肽YDCEVNVPVPGSTLLQGR（846–864）羟基化（+16道尔顿），而非DMOG（放大如下）。(B)分别用2-氧戊二酸（2OG）或DMOG处理FIH-1后，对羟基化和非羟基化HIF-2α846–864胰蛋白酶肽的串联MS测序显示，羟基化残基为Asn 851。例如，在2090.9未修饰肽中观察到了b型和y型片段离子，该肽几乎覆盖了整个肽序列(降低频谱）。修饰的2106.9肽产生了一些片段离子(*上面的*光谱）相同米/*z（z）*值作为未修饰肽。这些巧合片段对应于序列中不含Asn 851的部分。在米/*z（z）*+16道尔顿的值大于包含未修改序列片段的Asn 851（在*上面的*面板）。重合和+16道尔顿碎片离子的边界用符号N+表示*上面的*面板。

图5
低氧对FIH-1抑制反式激活域活性的影响。用Gal4-tk-luc报告基因DNA、HIF-1α727–826/Gal4嵌合体（野生型或N803A替代突变）和FIH-1（野生型或者D201A替代突变）或LacZ对照物转染人类胚胎肾293细胞。细胞在常压条件下培养19小时，或在常压下培养5小时，然后在低氧条件下培养14小时（0.5%O₂). FIH-1，而不是D201A突变体，在低氧（0.5%O）下抑制CAD激活₂)条件。在这些条件下，由于荧光素酶的基线活性水平处于检测水平，因此在常压条件下未观察到FIH-1对CAD活性的抑制。天冬酰胺突变为丙氨酸使CAD对FIH-1或氧浓度不敏感。

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