遗传研究酿酒酵母定义了自噬机制的核心组件。丝氨酸/苏氨酸激酶、Atg1及其调节亚单位Atg13和Atg17是自噬途径的一些最上游成分。它们非常保守的哺乳动物对应物分别是ULK1/2、mATG13和FIP200().
AMPK和mTORC1调节ULK1的拟议模型。当营养丰富时，mTORC1是活性的，它通过磷酸化ULK1并阻止其与AMPK的相互作用来抑制ULK1。当营养素缺乏时，AMPK被激活。活性AMPK通过磷酸化TSC2和猛禽来抑制mTORC1，并通过直接磷酸化ULK1中多个位点来刺激ULK1。活性ULK1复合物随后启动自噬。
作为自噬起始激酶，解码ULK1调节对于理解自噬调节至关重要。自噬途径如何整合细胞营养和能量线索是该领域的一个关键问题。mTORC1和AMPK都能感知并整合细胞营养和能量信号，通过改变合成代谢和分解代谢过程（包括自噬）来维持细胞内环境稳定。压倒性证据支持mTORC1在自噬中的关键抑制作用。我们实验室最近的研究在理解ULK1调节和对营养信号的自噬诱导方面向前迈出了重要一步。
在目前的研究中，小鼠肝脏和线虫的遗传分析秀丽隐杆线虫证明AMPK和ULK1在两种情况下都需要适当的自噬通量。在蠕虫皮下细胞中强制表达激活形式的AMPK足以促进自噬，而RNAi可将自噬降低至ULK1系列在此设置中。这些遗传数据也支持这样的观点，即AMPK位于ULK1的上游，并且AMPK调节ULK1是正确的自噬所必需的。
我们的两个实验室独立研究了ULK1调控并对新的AMPK底物进行了筛选，这两个实验室都将ULK1确定为AMPK的直接底物。使用质谱和针对其中四个位点的抗体，我们在体内发现ULK1中有六个不同的AMPK位点（S317、S467、S555、T575、S637和S777）。我们观察到这些残基的磷酸化依赖于AMPK，反映了已知AMPK底物ACC和猛禽的动力学。ULK1（S555和T575）中的两个AMPK磷酸化位点也似乎是14-3-3结合位点，这与猛禽中的两种AMPK磷酸化酶位点类似，它们是14-3-3-结合位点。值得注意的是，在葡萄糖剥夺后，ULK1激酶活性以AMPK依赖的方式增加。此外，AMPK可以在体外直接激活ULK1，证明AMPK在ULK1调节中的直接作用。有趣的是，其中两个位点S317和S777与AMPK共有基序不匹配，但它们有助于AMPK依赖性ULK1激酶的激活。此外，ULK1中还存在一些含有明确定义的AMPK共识基序元素的额外位点，因此需要进一步研究以完全定量地注释ULK1的所有磷酸化位点。
这两项研究都发现，ULK1中AMPK磷酸化位点的突变导致ULK1功能的丧失，这反映了AMPK和ULK1在许多不同情况下都会刺激自噬的事实。重组ULK1系列-带有AMPK非磷酸化ULK1突变体的敲除细胞导致自噬缺陷、线粒体内稳态改变和饥饿时细胞存活率降低，这是一种现象ULK1系列缺失或RNAi自动液位计5是下游自噬机制的核心组成部分。这些观察结果证明了AMPK对ULK1磷酸化在自噬诱导中的功能重要性。
有趣的是，我们的研究以及最近的其他报告发现，AMPK激酶复合体与细胞中的ULK1激酶复合物紧密结合。值得注意的是，雷帕霉素治疗增加了AMPK和ULK1的共同免疫沉淀，表明mTORC1活性可能调节它们的关联。事实上，我们确定mTORC1磷酸化S757上的ULK1，并且这种磷酸化破坏了ULK1和AMPK之间的相互作用。一直以来，在各种条件下，ULK1中AMPK位点和mTORC1位点的磷酸化都是反向调节的。两个AMPK位点S317和S777的磷酸化在TSC1类-/-MEF或右侧电子束共同转染，mTORC1活性升高的条件。综上所述，这些数据表明，在营养丰富的条件下，活性mTORC1磷酸化ULK1，破坏ULK1-AMPK的相互作用，从而保持ULK1的活性。一旦细胞能量耗尽，例如在葡萄糖剥夺期间，AMPK被激活，然后通过TSC2和猛禽的磷酸化抑制mTORC1，从而降低ULK1上的S757磷酸化。S757未磷酸化的ULK1能够与AMPK结合并被其激活（参见). mTORC1和AMPK对ULK1的这种协同磷酸化可能提供了一种机制，使细胞能够对广泛的刺激作出适当反应。因此，这三种激酶复合物的活性平衡有助于调节许多关于自噬诱导、生长和存活的细胞决定。
考虑到AMPK、ULK1和mTORC1复合物的协同作用，每个复合物都包含多个调节亚单位，这些激酶复合物的串扰及其对生长、自噬和细胞存活的控制中可能嵌入了额外的生化复杂性层。鉴于许多人类病理学中的自噬紊乱，确定ULK1调节是否在这些条件下发生异常改变将很有意义。细胞已经适应了自噬的多种用途，以定制细胞内生物能量学和体内平衡，而这正是刚刚开始被破译的。随着对控制自噬的关键联系的深入理解，利用这一途径的未来治疗方案无疑会出现。
