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癌细胞。作者手稿；PMC 2011年11月14日发布。
以最终编辑形式发布为：
癌细胞。2007年8月；12(2): 108–113.
数字对象标识：2016年10月10日/j.ccr.2007.07.006
PMCID公司：项目经理3215289
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院334408
PMID：17692803

HIF和c-Myc：控制癌细胞代谢和增殖的兄弟对手

约翰·D·戈尔丹,1 克雷格·汤普森,1和M.塞莱斯特·西蒙1,2,三
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摘要

O（运行）2剥夺（缺氧）和细胞增殖参与相反的细胞途径，但在肿瘤生长过程中常常共存。细胞在缺氧期间的生长能力部分来自缺氧诱导因子（HIF）和原癌基因c-Myc之间的串扰。HIF和c-Myc单独作用，部分调节生长在低氧环境中的肿瘤细胞的复杂适应2然而，这些转录因子协同作用，重新编程代谢、蛋白质合成和细胞周期进程，以“微调”缺氧环境的适应性反应。

近年来，调节能量生产和大分子合成的肿瘤细胞信号通路受到了广泛关注。c-Myc等原癌基因直接改变代谢和蛋白质合成，从而提高增殖率。同时，缺氧和其他环境压力（例如生长因子或营养剥夺）会重新引导中间代谢产物，以维持生物能量学和细胞生存。最近的研究描述了c-Myc和HIF通路之间的串扰，证明了氧反应（O2)剥夺与调节生长的关键转录因子(Gordan等人，2007年;Koshiji等人，2004年;Zhang等人，2007年). 在这篇综述中，我们总结了c-Myc和HIF对碳代谢、蛋白质合成和增殖的影响，强调了它们对碳利用和翻译起始的拮抗作用。我们还将描述HIF对c-Myc转录活性的直接影响。

在正常细胞中，c-Myc是在生长因子刺激下诱导的，而c-Myc在转化细胞中是组成性高的(Campisi等人，1984年). 据估计，c-Myc过度表达发生在70%的人类肿瘤中，包括肺和结肠腺癌以及B细胞淋巴瘤(尼尔森和克利夫兰，2003年). c-Myc既是转录激活剂又是阻遏物，通过与Max复合物中的e盒（CACGTG）结合来促进转录（例如，细胞周期蛋白D2和鸟氨酸脱羧酶[ODC]），同时抑制其他基因的表达（例如，周期蛋白依赖性激酶抑制剂[CKIs]p21和p27）通过将其启动器元素与Max和Miz1或Sp1绑定在复合体中。第二组转录因子，包括Mad1和Mxi，也与Max结合E盒序列，但抑制转录(Adhikary和Eilers，2005年).

在细胞快速增殖过程中，肿瘤会超过其血液供应，从而限制O2以及营养物质的可用性。HIF-α亚单位在缺氧条件下稳定（通常低于3–5%O2)由于脯氨酰羟化酶活性降低，使其被von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制因子泛素连接酶复合物和蛋白酶体降解识别。HIF-α亚基转移到细胞核，与稳定的β-亚基ARNT二聚，并促进O2-调节基因表达。HIF-1α和HIF-2α是最具特征的HIF-α亚单位，它们的表达存在差异：HIF-1β广泛表达，HIF-2β仅限于内皮细胞、肺细胞、肾细胞和肝细胞。虽然HIF-1α和HIF-2α有共同的靶点，如血管内皮生长因子（VEGF）和脂肪分化相关蛋白（ADRP），但它们也通过HIF-1β调节糖酵解酶来调节独特的基因靶点(胡等，2003)和HIF-2α激活干细胞因子Oct4(Covello等人，2006年). 最近对HIF进行了审查(Kaelin，2005年;塞门扎，2003年); 我们在此关注HIF稳定的代谢结果。我们将两种HIF-α亚单位的下游效应称为HIF-介导，而HIF-1α与HIF-2α的独特效应将单独描述。

碳代谢

生长因子诱导协调的转录、翻译和翻译后变化，以支持细胞周期进展，尤其是通过增加营养吸收和糖酵解代谢。尽管存在足够的氧，但由此导致的葡萄糖代谢显著升高2线粒体氧化磷酸化水平，一种更有效的ATP生成形式(汤普森等人，2005年). 丙酮酸的生成速度高于线粒体的代谢速度，过量的丙酮酸通过乳酸脱氢酶（LDH-a）转化为乳酸。然而，一些丙酮酸在线粒体中转化为乙酰辅酶A，然后转化为柠檬酸，有助于脂肪酸的合成(Bauer等人，2004年;Bauer等人，2005年). 如下文所述，碳单元被修饰以产生其他大分子的构建块，如核苷酸和氨基酸(Nikiforov等人，2002年).

在转化细胞中，高水平的c-Myc促进快速增殖所需的能量生产和生物分子合成，而不依赖于生长因子刺激。c-Myc能有效增强糖酵解途径，通过丙酮酸激酶（见图1)以及促进丙酮酸转化为乳酸的LDH-A，再生NAD+从NADH中释放，并使细胞通过乳酸流出来释放葡萄糖衍生的碳，降低细胞外pH(Osthus等人，2000年;Shim等人，1997年). 有趣的是，LDH-A敲除已被证明可抑制Neu转化小鼠乳腺上皮细胞的增殖在体外以及皮下移植，可能通过促进线粒体呼吸(Fantin等人，2006年). LDH-A的c-Myc活化使丙酮酸从线粒体转移，但c-Myc也通过线粒体转录因子A（TFAM）等基因靶点增加线粒体质量，并增加线粒体铁代谢(Li等人，2005年;Wu等人，1999年). 虽然c-Myc与活性氧（ROS）生成增强有关(Vafa等人，2002年)它还增加了过氧化物酶原3（一种线粒体抗氧化蛋白，其表达对c-Myc诱导的转化是必要的）的水平(Wonsey等人，2002年).

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HIF和c-Myc对碳代谢影响的示意图

HIF和c-Myc都作用于多个目标，以调节碳利用。HIF靶点以蓝色显示，c-Myc靶点以红色显示，受二者都HIF和c-Myc为绿色。箭头表示通过细胞途径对通量的影响，蓝色箭头表示HIF促进的途径，红色箭头表示c-Myc促进的途径和绿色箭头表示两者。

为什么c-Myc促进线粒体生物生成和糖酵解代谢转变？c-Myc驱动合成代谢途径，其靶点包括核苷酸合成复合物羧甲酰磷酸合成酶天冬氨酸转羧酶和二氢orotrase（CAD）、丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）、脂肪酸合成酶（FAS）和ODC，分别促进核苷酸、氨基酸、脂肪酸和多胺合成的酶(Coller等人，2000年;O'Connell等人，2003年). 每个过程都需要线粒体中间产物。线粒体生物合成在c-Myc驱动的增殖和转化中的重要性已通过基因操作得到证实：c-Myc阴性成纤维细胞的生长抑制部分被SHMT表达所拯救，产生用于嘌呤合成的单碳单元和甘氨酸和蛋氨酸等氨基酸(Nikiforov等人，2002年). 类似地，多胺合成酶ODC被证明是c-Myc介导的淋巴腺病所必需的(Nilsson等人，2005年). 因此，虽然糖酵解的增强和丙酮酸向乳酸的转移保持了细胞生长期间的ATP水平，但c-Myc的生长促进也需要线粒体活性和生物合成底物的产生。

HIF-1α/ARNT二聚体也能有效增强糖酵解代谢(图1)通过LDH-A将葡萄糖转运蛋白作为靶点(胡等，2003;Iyer等人，1998年;Ryan等人，1998年). 与c-Myc相反，HIF特异性阻断糖酵解终产物进入线粒体。这种作用由HIF靶向丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）介导，PDK1通过磷酸化丙酮酸酶抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶A，导致呼吸减少(Kim等人，2006年;Papandreou等人，2006年). 同时，HIF通过上调COX4-2和LON蛋白酶（降解COX4-1(福田等人，2007年). 这导致低氧条件下电子传递链（ETC）效率增强，ATP生成增加，线粒体外基质ROS生成减少。HIF-2α/ARNT靶点（例如SOD2）也可在氧化应激的情况下保护细胞和线粒体成分(Scortegagna等人，2003年)表明ROS限制是HIF对低O的重要代谢适应2最后，通过间接调节c-Myc转录活性（见下文），慢性HIF激活降低了线粒体总质量(Hervuet等人，2005年;Zhang等人，2007年).

HIF通过阻断丙酮酸转化为乙酰辅酶A，减少糖酵解终产物的合成代谢使用。这已被证明可以抑制从头开始脂肪酸合成(Lum等人，2007年). 同样，HIF通过ADRP促进细胞外脂质包装成甘油三酯滴，限制其在生物合成途径中的使用(Bostrom等人，2006年). 即使存在c-Myc，这也会导致代谢改变，因为c-Myc上调的合成代谢途径受到底物限制(Newsholme等人，1985年). HIF还可以通过激活碳酸酐酶的表达来减弱糖酵解pH值的变化(Wykoff等人，2000年). 因此，HIF可以阻断c-Myc的能量消耗效应，帮助肿瘤细胞存活，同时保留c-Myc导向的生物合成途径，以便在复氧后使用。

蛋白质翻译

细胞分裂需要高水平的蛋白质合成，受结节性硬化复合体（TSC1和TSC2）上生长因子信号通路收敛的影响，该复合体调节雷帕霉素复合物1（mTORC1）的哺乳动物靶点。mTORC1磷酸化4E-BP和p70核糖体蛋白S6激酶（p706000平方公里)，促进eIF4F复合体（eIF4A、eIF4E和eIF4G）的组装，并启动cap-dependent转换。支持增加翻译启动（如所示图2)，c-Myc通过45S前rRNA的Pol I依赖性表达以及tRNA和5S rRNA的Pol III依赖性表达促进核糖体和tRNA的生物生成。c-Myc可通过直接DNA结合增强rRNA转录，但必须与Pol III复合成分TF IIIB结合以增加tRNA和5 S rRNA水平(Arabi等人，2005年;Gomez-Roman等人，2003年;Grandori等人，2005年). eIF4F复合成分eIF4E和eIF4G以及eIF2α（如下所述）也是c-Myc转录靶点(Coller等人，2000年;Rosenwald等人，1993年).

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缺氧、HIF和c-Myc对蛋白质翻译的影响

虽然c-Myc促进核糖体的生物生成和翻译机制组件的表达，但缺氧和HIF调节生长因子信号通路，通常上调翻译。c-Myc靶点和c-Myc促进的过程以红色突出显示，而直接HIF靶点和缺氧促进过程以蓝色显示。

而不是规范翻译机器组件的表达，O2剥夺导致HIF依赖性和HIF非依赖性抑制翻译启动（概述于图2). 缺氧（0%O2)急性诱导eIF-2α磷酸化(Koumenis等人，2002年)，并通过4E转运蛋白（4E-T）在细胞质P小体中引起eIF-4E隔离，具有更多延迟动力学(Koritzinsky等人，2006年). 即使是轻度缺氧（1.5%O2)触发eIF-2α磷酸化和4E-BP和p70S6K系列低磷酸化(Arsham等人，2003年;刘等人，2006). eIF-2α磷酸化通过内质网驻存激酶PERK以HIF-非依赖性的方式介导，阻止43S启动前复合物再生(Koumenis等人，2002年). 4E-BP亚磷酸化是能量耗竭刺激AMP-活化激酶（AMPK）引起的mTORC1抑制的下游(刘等人，2006)和HIF诱导REDD1(Brugarolas等人，2004年;Reiling和Hafen，2004年). REDD1和AMPK均通过TSC2抑制mTORC1功能，但REPD1影响TSC2的机制尚不清楚。另外一个HIF-非依赖性翻译效应涉及PML肿瘤抑制因子，PML直接与mTOR相互作用，破坏其与Rheb的关联(Bernardi等人，2006年). 总之，缺氧和HIF再次调节底物（在这种情况下是mRNA）进入c-Myc产生的生物合成机制。

HIF对c-Myc和细胞周期控制的影响

c-Myc通过调节细胞周期蛋白和CKI在促进G1-S期细胞周期转换中起着核心作用(Adhikary和Eilers，2005年). 缺氧诱导HIF-1α抑制细胞增殖：中度缺氧（1%O2)通过抑制c-Myc转录活性导致细胞周期阻滞(Koshiji等人，2004年). 相反，HIF-2α诱导通过增强c-Myc功能促进细胞周期进展(Gordan等人，2007年). 还应注意，HIF-2α基因靶向转化生长因子-α（TGF-α）通过自分泌信号促进细胞周期蛋白D1的表达(拉瓦尔等人，2005年).

HIF-1α和HIF-2α对c-Myc与其转录辅因子的相互作用表现出相反的作用，分别破坏或稳定c-Myc DNA结合复合物（参见图3). HIF-1α直接与Sp1结合，导致c-Myc从Sp1复合物中移位，并减少c-Myc启动子相互作用。令人惊讶的是，这发生在两个c-Myc抑制的靶点，p21和MutSα(Koshiji等人，2004年;Koshiji等人，2005年)，其中需要Sp1和一个c-Myc激活的靶点Nbs1(To等人，2006年). HIF-1α的Per/Arnt/Sim（PAS）-B结构域介导其与Sp1的相互作用。虽然该结构域在HIF-2α中高度保守，但HIF-2 aPAS-B结构域中关键苏氨酸的磷酸化阻止HIF-2 al/Sp1关联(To等人，2006年). 然而，HIF-2α与Max形成复合物，导致c-Myc/Max结合的剂量依赖性稳定，并增加c-Myc对细胞周期调节因子Cyclin D2、E2F1、p21和p27的影响(Gordan等人，2007年). HIF-2α的这些促生长作用迅速发生，并在0.5%氧浓度下1-2小时内检测到2此外，它们可能是可逆的。值得注意的是，由于c-Myc/Max化学计量学改变（Dang CV，个人通信），c-Myc过度表达细胞中HIF-α对c-Myc转录活性的直接影响可能会减弱。

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急性和慢性HIF对c-Myc转录活性的影响

当HIF-1α被诱导时（A），它立即作用于破坏c-Myc复合物。通过诱导Mxi，它还引起一些c-Myc靶基因的转录抑制。相反（B），HIF-2α增加特定靶点的c-Myc转录活性，同时通过Mxi抑制其他靶点的表达。通过增加c-Myc/Max相互作用，HIF-2α促进c-Myc介导的细胞周期蛋白D2、p21和p27的激活或抑制。然而，Mxi诱导抑制其他c-Myc激活靶点（如CAD和ODC）的表达。

HIF介导的Mxi诱导导致c-Myc靶点ODC、CAD和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化子-1β水平降低，从而导致慢性适应(Zhang等人，2007年). 这与缺氧条件下细胞凋亡减少有关（0.1%O2)线粒体生物生成减少(Corn等人，2005年;Zhang等人，2007年). 虽然这项分析的重点是HIF-1α，但HIF-2α似乎也能诱导VHL突变肾癌细胞系中Mxi的表达(Zhang等人，2007年). Mxi与Max相互作用并结合E盒来阻止转录(Schreiber-Agus等人，1995年). 虽然Mxi与Max的相互作用抑制了c-Myc/Max复合物的形成，但E盒的阻遏对于Mxi对转化的影响是必要的和充分的(Harper等人，1996年). 有趣的是，Mxi似乎只作用于c-Myc靶点的一个子集，抑制ODC，但不抑制DNA合成酶核糖-5-磷酸异构酶(O'Hagan等人，2000年). 同样，慢性HIF-α稳定诱导Mxi可能会增强HIF-1α的作用。当被HIF-2α诱导时，Mxi抑制一些c-Myc靶点，即使HIF-2β增强了c-Myc对其他靶点的转录作用。这可能通过限制c-Myc对能量密集型过程和有毒ROS生成的影响而促进肿瘤细胞存活，同时导致增殖率增加。

肿瘤HIF/Myc相互作用模型

在评估c-Myc/HIFs相互作用的多个方面时，考虑它们在实体肿瘤中的不同表达动力学是有用的。肿瘤O2水平在数小时和数天内振荡，这意味着肿瘤细胞经历周期性波动的HIF表达(Dewhirst，2007年). 虽然含有c-Myc扩增的肿瘤可能表现出组成性的高c-Myc靶基因表达，但HIF-1α的激活应暂时转移底物，使其远离合成代谢合成，并仅在O2水平极低（<1%O2). 然而，短期HIF激活后对线粒体质量或代谢酶表达的任何明显影响都是不可能的。同样，缺氧破坏eIF-4F复合物，暂时抑制翻译而不拆除翻译机械部件。当O2水平恢复正常（大多数细胞为2-9%），肿瘤将在c-Myc的影响下恢复快速增殖。HIF-2α在肿瘤中可能有不同的作用。例如，HIF-2α似乎在较高的O下稳定2神经母细胞瘤中HIF-1α水平（5%），且持续时间较长(Holmquist-Mengelbier等人，2006年). 在某些肿瘤中，HIF-2α的表达也比HIF-1α的表达预后差（例如非小细胞肺癌和头颈癌；塞门扎，2003年). HIF-2α不促进糖酵解代谢，也不应像HIF-1α那样从线粒体转移碳(胡等，2003). 这可能使其能够促进血管生成，同时保留c-Myc对细胞周期进展的影响。

在VHL缺乏的肾肿瘤中，情况变得更加复杂，部分原因是一些肾肿瘤表达不同的HIF-α亚单位(Mandriota等人，2002年;拉瓦尔等人，2005年). 那些只表达HIF-2α的细胞表现出增强的c-Myc依赖性增殖，而HIF对线粒体代谢的影响应减少O2消费和ROS。当HIF-1α和HIF-2α同时存在时，它们可能会相互抵消对c-Myc驱动的增殖的影响，导致蛋白质翻译和线粒体质量的净减少。在这两种情况下，脂质积聚都被促进，从而导致“透明细胞”肾癌表型。这是一种非常罕见的肿瘤代谢状态。然而，重要的是要充分考虑肿瘤的复杂性。研究此类肿瘤将发现独立于c-Myc的肿瘤代谢和支持生长增殖的新参与者。

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