肿瘤中的波形蛋白及其作为肿瘤治疗分子靶点的潜力

摘要

介绍

微丝、中间丝和微管构成了非肌肉细胞细胞骨架蛋白的三大类。IF蛋白家族由人类、小鼠和其他哺乳动物中近70个成员的大基因家族编码[1]。IF有六大类，据信仅限于某些细胞类型[2,三]。这些类别为I型和II型，包括酸性和碱性角蛋白（主要存在于上皮细胞中）；III型，例如，波形蛋白（在间充质细胞中）和结蛋白（在肌肉细胞中）；IV型，例如神经丝（在神经元中）；V型，层粘连（细胞核内）；和VI型巢蛋白（胚胎神经元）。此外，还有IF相关蛋白将IF组织成束和网络；这些蛋白质包括plectin、ankyrin、desmoplakin、filaggrin和其他类似蛋白质[4]。已知IF相关蛋白能够协调IF与其他细胞骨架元件和细胞器之间的相互作用。干扰素和干扰素相关蛋白共同充当细胞内细胞质空间和构成组织结构的细胞的组织者，从而稳定和加强各种器官[4].

波形蛋白是一种57kDa的蛋白，是III型IF蛋白家族中表达最广泛和高度保守的蛋白之一。在小鼠发育过程中，波形蛋白在胚胎第8.5天（E8.5）开始表达，并在原始条纹阶段占主导地位[5]而在成年小鼠中，波形蛋白的表达仅限于中枢神经系统和肌肉中的结缔组织间充质细胞[6]。波形蛋白在其他多种细胞类型中也有表达，包括胰腺前体细胞、支持细胞、神经前体细胞，滋养层巨细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、肾小管细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、系膜细胞、白细胞和肾基质细胞[7——12]。波形蛋白现在被视为上皮-间充质转化（EMT）的典型标志物（综述于[13])这是一种细胞重新编程的过程，在这个过程中，上皮细胞获得间充质表型，导致它们显著改变形状并表现出更强的运动能力（图1). EMT的特征是上皮细胞中表达波形蛋白IFs，通常仅表达角蛋白IFs。因此，在EMT的逆过程中，即间充质-上皮转化，细胞开始表现出上皮表型，并显示波形蛋白表达降低，运动率降低[14]。据报道，波形蛋白在各种肿瘤细胞系和组织中的表达增加，包括前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤、恶性黑色素瘤和胃肠道肿瘤，包括胰腺癌、结直肠癌和肝癌；更多细节将在本综述的后面部分讨论。

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图1

波形蛋白在癌症中的作用。波形蛋白的过度表达通常与癌细胞迁移/侵袭能力的增加有关。波形蛋白主要作为上皮-间质转化的标志物，与其他已知的标志物相结合。大多数癌症过度表达波形蛋白，它被用作预后不良的指标

虽然波形蛋白被认为可以维持细胞的结构过程，并在体外调节许多其他功能（在[15])，缺乏波形蛋白的敲除小鼠的表型基本正常，没有明显缺陷[16]。这一观察结果表明，波形蛋白对正常生理条件下小鼠的生存并不重要。然而，后来的研究表明，波形蛋白（−/−）小鼠在胚胎和成年阶段的伤口愈合受损，因为它们的成纤维细胞很弱，迁移能力严重受损[17,18]。此外，波形蛋白（−/−）小鼠在肾脏重量减轻的病理状态下死于终末期肾衰竭[19]；在动脉重塑过程中，波形蛋白降低了血流诱导的扩张，表明波形蛋白调节动脉结构对血流改变的反应[20]。最后，波形蛋白缺乏的淋巴细胞归巢淋巴结和脾脏的能力下降[21]。有趣的是，波形蛋白（−/−）胚胎干细胞源性肿瘤的成分模式与野生型胚胎干细胞诱导的畸胎瘤相似，这表明波形蛋白对体内有效的肿瘤生长和分化不是必需的[22]；相反，一些体外研究结果表明，波形蛋白可能在癌症中发挥肿瘤促进剂的作用[15]。这些结果之间的差异可能是因为波形蛋白在不同的细胞类型中表达不同，可能具有组织特异性功能；或者，各种IF蛋白的功能可能存在冗余。因此，使用波形蛋白（−/−）小鼠可以提供关于波形蛋白作用的宝贵信息，也有助于缩小体外结果和临床数据之间的差距。此外，了解这种蛋白在不同癌组织中的表达模式和功能可能会为解决这种致命疾病提供新的诊断、预后和治疗方法。

波形蛋白的结构与调控

波形蛋白是一种多肽，由466个氨基酸组成，具有高度保守的α-螺旋“杆”结构域，其两侧分别为非α-螺旋N-和C-末端结构域，即“头部”结构域（77个残基）和“尾部”结构域[23]。这些分子结合在一起，平行和排列在一起，形成一个卷曲的线圈，形成整个IF蛋白家族的基本结构构件[24]。波形蛋白还可形成均聚物和杂聚物（即与其他III型和IV型IF结合），这是IF家族成员的共同特征；这一特征是由于存在一个螺旋结构域，该结构域有助于形成高度稳定的聚合物，而聚合物的稳定性又由完整蛋白质的磷酸化状态控制[25]。已知波形蛋白二聚体的头部结构域形成对称结构，并且已经确定了三个位点，这表明头部区域之间的距离随着磷酸化而增加，磷酸化是一种调节波形蛋白组装/分解的翻译后修饰[26——28].

波形蛋白在体外可作为多种激酶的优良底物，波形蛋白上的多个磷酸化位点已被鉴定[29——33]。波形蛋白的磷酸化与功能后果相关，包括调节IF结构和几种信号通路[27]。例如，波形蛋白在S38和S72位点被蛋白激酶A磷酸化，导致体内丝状物形成减少；然而，这些位点的定点突变对纤维组装没有显著影响，表明磷酸化主要调节波形蛋白IFs的分解[27]。p21活化激酶在几个位点磷酸化波形蛋白，并参与波形蛋白结构重组的调节[34]。Aurora B激酶是参与有丝分裂过程的关键调节因子，在细胞动力学过程中磷酸化波形蛋白并调节波形蛋白丝的分离[35]。此外，蛋白磷酸酶2A与波形蛋白相关并阻止其磷酸化，这表明蛋白磷酸酶5A在调节间期IF动力学中起着关键作用[36].

波形蛋白也被证明是其他类型翻译后修饰的靶点，包括瓜氨酸化、琥珀酰化和哦-GlcNAc修改。瓜氨酸化是一种翻译后修饰，精氨酸残基通过肽基精氨酸脱氨酶酶法脱除为瓜氨酸[37]。在发生凋亡的巨噬细胞中，波形蛋白被瓜氨酸化，如果对凋亡物质处理不当，则会产生针对这种瓜氨酸化波形蛋白的抗体[38].哦-胶质波形蛋白的GlcNAcylation被认为可以防止波形蛋白过度磷酸化，从而使波形蛋白保持其维持刚性结构的能力，并为神经元迁移提供支架[39]。经活化STAT3蛋白抑制剂刺激后，波形蛋白在细胞核354位点被酰化(PIAS3项目)这种修饰被认为可以调节多形性胶质母细胞瘤细胞的结构和运动[40]。总之，这些研究表明翻译后修饰在调节波形蛋白功能中起着重要作用。此外，这些修饰具有细胞和组织特异性。然而，将来可能会发现波形蛋白的其他翻译后修饰，从而提高我们对该IF在体内外功能的理解。

波形蛋白由位于染色体10p13上的一个单拷贝基因编码。最初，波形蛋白启动子被证明由三个调节波形蛋白表达的元素组成[41]。后来，几个顺式-在人类波形蛋白启动子中鉴定出了元件和相关因子，表明波形蛋白基因受到复杂的控制。这些附加元件包括一个TATA盒、八个假定GC盒[41]，NF-κB结合位点[42]，AP-1结合位点[43]，PEA3结合点[44]，Sp/XKLF结合位点[45]和ZBP-89结合位点[45,46]。此外，波形蛋白的表达被β-catenin/TCF反式激活，该β-catenin/TCF与波形蛋白启动子转录起始位点上游468bp的假定位点结合，从而增加肿瘤细胞的侵袭潜力[47]。研究表明，NF-κB是调节免疫和炎症过程的关键蛋白，在调节EMT过程中也发挥重要作用[48]其在间充质细胞中的抑制作用可以逆转EMT过程[49]表明NF-κB在EMT的激活和维持中都很重要。由于波形蛋白在EMT过程中过度表达，而NF-κB是与波形蛋白启动子结合的转录因子之一，因此我们很容易推测波形蛋白的过度表达是由癌细胞中NFκB的激活引起的。此外，在波形蛋白启动子的活化蛋白复合物-1区域中发现了TGFβ1反应元件，并表明其参与调节成肌细胞和肌管中波形蛋白的表达[50].

波形蛋白基因也被证明是表观遗传修饰的靶点。它在晚期结直肠癌中经常甲基化，建议在使用血清和粪便样本检测和监测结直肠癌时用作诊断标记物[51]。此外，经甲基化抑制剂5-氮杂脱氧胞苷治疗后，不同结肠癌细胞系中波形蛋白mRNA的表达增加了几倍[52]表明DNA去甲基化足以激活结肠癌细胞中的波形蛋白转录。研究还表明，转录因子ZBP-89将组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）引入波形蛋白启动子，导致波形蛋白表达降低[53]。这种作用在HDAC1抑制剂曲古抑菌素A的存在下被消除，表明波形蛋白基因易受HDACs的影响，并参与波形蛋白沉默的可能机制之一。这些研究表明，多种内源性转录激活物或阻遏物可以调节特定细胞类型中的波形蛋白表达，并清楚地表明，这些因子调节细胞迁移过程中发生的EMT相关事件。抑制波形蛋白表达的合理药物设计需要深入了解波形蛋白基因调控；因此，进一步研究可能有助于确定新的药物靶点。

波形蛋白的亚细胞分布和向细胞表面的输出

波形蛋白是一种细胞骨架结构蛋白，预计仅限于细胞的胞质部分；然而，波形蛋白也被证明是一种核蛋白和细胞外蛋白。Traub等人[54]预测IF蛋白不仅参与细胞溶质功能，而且在细胞核中介导某些DNA和RNA介导的事件的可能性；然而，国际单项体育联合会的后一种功能受到质疑，因为它们缺乏核定位序列，这将允许它们进入核。后来，提出了一种新的机制，即通过单链DNA通过背驮机制（即单链DNA上的“背驮”）将波形蛋白带入细胞核[55]。在核膜上，波形蛋白6.6-kDa尾部区域显示与层粘连蛋白B相互作用；这种相互作用被认为在真核细胞的质膜骨架和核骨架之间提供了一系列连续的接触[56]。最近研究表明，波形蛋白定位于神经母细胞瘤细胞核并调节p21Waf1的表达；然而，该法规涉及的主要事件仍不清楚[57]。该报告还阐明了波形蛋白作为转录调节器的能力，表明核波形蛋白控制下的其他蛋白质也将被鉴定出来。目前，对波形蛋白在细胞核中的作用知之甚少，在这一领域还需要更多的研究。

尽管波形蛋白也是一种细胞外蛋白，但它缺乏分泌的信号序列；然而，Perides等人[58]提示波形蛋白带正电的氨基酸末端富含羟基和疏水性氨基酸残基，有助于将蛋白质导向膜并与脂质双层结合。尽管这种转运机制尚不清楚，但已有其他几份关于波形蛋白转运到细胞表面的报告。例如，心肌细胞和血管平滑肌细胞表面的波形蛋白分别占生物素化细胞表面总蛋白的近8%和14%[59]。此外，细胞外染色显示点状外观，证实只有一部分波形蛋白在细胞表面表达。然而，我们最近对小鼠器官的分析证实，大多数组织中几乎检测不到波形蛋白水平[60]。另一项研究表明，波形蛋白与β3整合素和plectin相互作用，共同调节波形蛋白在几种细胞类型中的组织和分布[61]。作者还提出，β3整合素介导的波形蛋白向细胞表面募集可能的功能是调节细胞与底物结合的强度。波形蛋白被证明以蛋白激酶Cε（PKCε）依赖的方式促进细胞运动，并且在含有整合素的胞内小泡中通过PKCε的磷酸化调节其向质膜的出口[62]，提示其向质膜转移的可能机制。

有趣的是，经历自发凋亡的中性粒细胞表达波形蛋白和层粘连蛋白B₁在细胞表面[63]这证实了上述凋亡细胞参与血清中相应自身抗体的形成的可能性，而血清中的自身抗体通常与炎症性疾病有关[64]。Mor-Vaknin等人[65]研究表明，波形蛋白在活化的单核细胞来源的巨噬细胞中经历磷酸化，导致其在细胞表面表达。作者报道了波形蛋白与内质网和高尔基体的联系增加，表明波形蛋白被分泌到细胞外环境中。这种波形蛋白的分泌在高尔基阻断剂莫能菌素和糖基化阻断剂衣霉素的存在下被阻断，这两种物质都破坏了传统分泌途径中的早期到中期事件，包括通过内质网-高尔基室的囊泡运输，导致分泌囊泡从反式-高尔基网络和胞吐。此外，抗炎细胞因子白细胞介素-10通过蛋白激酶C抑制来阻止波形蛋白的分泌，而促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α则触发了波形蛋白分泌[65]。在另一项研究中，质谱分析确定结核分枝杆菌-感染的单核细胞作为自然杀伤细胞上NKp46受体的假定配体[66]。这种结合有助于自然杀伤细胞识别受感染的单核细胞。此外，有人认为这种结合对分泌的波形蛋白具有高度特异性，而与细胞内波形蛋白不发生结合。中和表面波形蛋白只能抑制50%的自然杀伤细胞溶解活性，这表明波形蛋白可能是天然配体和NKp46受体之间的交联蛋白[66]。虽然NKp46受体的表达对自然杀伤细胞具有高度特异性，但其在其他几种细胞类型中的表达也有报道，包括癌细胞[67]这表明波形蛋白与特定细胞的表面受体结合可以激发特定功能，这一点尚待研究。

Huet等人[68]有报道称，SC5是一种单克隆抗体，可特异性检测活的Sézary细胞或活化的正常T淋巴细胞表面分泌的波形蛋白。作者认为，Sézary综合征患者的血清中可能存在抗波形蛋白自身抗体；如果是这样，这些抗体可以作为诊断或预后的良好标志。最近，对肝细胞癌（HCC）患者血清样本的蛋白质组分析表明，小肝癌细胞大量分泌波形蛋白[69]。虽然很少有细胞不表达内源性波形蛋白，但都分泌IF。然而，其分泌机制和功能尚不清楚。分泌的波形蛋白可能会中和含有NKp46受体的自然杀伤细胞的活性[70,71]从而创造肿瘤免疫逃逸环境，促进肿瘤进展。综上所述，这些结果表明波形蛋白向细胞表面的转运在发育过程中受到严格控制，包括细胞因子在内的多种因素可以调节波形蛋白的细胞外转运。有趣的是，尽管大多数上皮性癌在EMT期间表达波形蛋白，但波形蛋白的细胞外位置仍有待研究；一旦确定，这个位置就可能成为治疗干预的目标。

波形蛋白细胞内信号传导

波形蛋白IFs存在于间充质细胞的细胞质中，维持细胞结构和组织完整性[5]。已知波形蛋白与大量蛋白质相互作用（表1显示了一些）并参与各种细胞功能。

波形蛋白还参与与细胞信号分子和其他衔接蛋白形成复合物的其他过程（图2). 例如，波形蛋白被证明与磷酸化Erk（一种有丝分裂原激活的蛋白激酶）相互作用，并保护其免受去磷酸化作用[90]。通过生物化学和分子模拟方法，观察到磷酸化Erk结合定位于波形蛋白的第二螺旋结构域，并且这种结合是钙依赖性的。从这些观察结果来看，波形蛋白通过钙依赖性空间位阻保护磷酸化Erk免受脱磷酸化，从而使磷酸化Erk在细胞内长距离运输，从而使其稳定[90]。AKT1激酶与磷酸化波形蛋白结合，保护其免受caspase诱导的蛋白水解，从而提高软组织肉瘤细胞的运动性和侵袭性[91]。磷酸化波形蛋白被证明与14-3-3蛋白相互作用，14-3-3蛋白参与多种细胞信号传导和细胞周期过程。这种相互作用阻止了Raf-14-3-3和类似复合物的组装，表明波形蛋白通过改变14-3-3的可用性来调节14-3-3复合物并控制各种细胞内信号和细胞周期控制途径[92]。Scrib是一种参与细胞迁移的蛋白质，在与波形蛋白相互作用时免受蛋白酶体降解，这表明波形蛋白在EMT期间的上调导致Scrib的稳定，从而促进定向细胞迁移并增加细胞的侵袭能力[74]。波形蛋白通过与激活转录因子4的相互作用阻止未成熟成骨细胞的分化[93]。波形蛋白作为受体酪氨酸激酶Axl的调节器发挥作用，并通过诱导Axl表达增强细胞迁移[94]。此外，Slug和Ras诱导的EMT变化依赖于波形蛋白的上调[94]。据报道，波形蛋白是PI3Kγ信号传导的下游靶点，其激活导致波形蛋白磷酸化增加，这是白细胞有效跨内皮细胞迁移所必需的[95]。从这些研究中可以明显看出，波形蛋白不仅作为支架蛋白，而且还介导多种信号通路和细胞过程。此外，发现细胞核中波形蛋白的其他功能可能在介导细胞周期过程中发挥作用也很有趣。此外，细胞外波形蛋白还可能通过与特定受体结合而介导多种信号传递过程，这些受体尚待研究。阐明EMT过程中所涉及的分子机制，可以更深入地了解波形蛋白通过靶向特定蛋白质干扰不同信号通路的作用。

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图2

波形蛋白在细胞信号传导中的作用。在胞浆中，波形蛋白被证明与磷酸化的Erk相互作用，并通过抑制磷酸酶来保护其磷酸化，使其能够在细胞内长距离移动。此外，波形蛋白与14-3-3蛋白的相互作用阻止了14-3-3-Raf复合物的形成，从而通过消耗游离14-3-3的可用性来调节几个细胞过程。此外，AKT1被证明可以磷酸化波形蛋白并保护其免受胱天蛋白酶诱导的蛋白水解；因此，可自由获得的波形蛋白参与了导致细胞迁移和侵袭能力增强的过程。在细胞核中，波形蛋白被证明调节p21的表达，而ATF4和波形蛋白之间形成的复合物阻止ATF4的活性转录。细胞外，波形蛋白特异性受体尚未确定；然而，波形蛋白被证明是自然杀伤细胞上一种可能的受体NKp46的特异性配体。尽管有报道表明波形蛋白也是分泌的，但分泌蛋白的功能和分泌机制尚不清楚

癌症中的波形蛋白

评价波形蛋白在正常组织和癌组织中的表达模式对肿瘤的诊断和预后具有重要价值。在本节中，我们总结了波形蛋白在几种癌症中的表达谱和功能的观察结果。

波形蛋白的药物靶点

波形蛋白在不同癌症细胞系和组织中的过度表达及其与癌细胞生长、侵袭和迁移增加的相关性表明，波形蛋白实际上参与了这些致瘤事件的促进，并可能成为癌症治疗的一个极好靶点。此外，由于波形蛋白在不同的癌症中过度表达，它可以作为靶点，将治疗药物输送到肿瘤部位。尽管文献中的大多数报告表明，某些药物会降低波形蛋白水平，但这种效应通常被认为是预期效应（即EMT降低）对波形蛋白表达产生的次要和间接影响。很少有报告显示波形蛋白表达受到直接抑制及其后果。

威瑟芬-A，一种从桑尼氏威萨尼亚，被证明在一对头尾α-螺旋二聚体之间的独特结合囊部位结合四聚体波形蛋白[144]。最近，有研究表明，与其他细胞相比，维他命A诱导的凋亡在表达波形蛋白的细胞中更为明显，并且波形蛋白敲除消除了凋亡效应[145]。作者提出了一种机制，涉及波形蛋白与阿非林-a结合后降解，从而导致癌细胞凋亡增加。乳蓟水飞蓟素的主要活性成分水飞蓟素(水飞蓟)最近，一种黄酮类化合物显示出强大的化学预防和抗癌活性，可抑制ARCaP的侵袭、运动和迁移_M（M）波形蛋白和基质金属蛋白酶-2下调前列腺癌细胞[146]。这些结果与Singh等人报告的结果类似[147]这揭示了水飞蓟宾通过诱导细胞重新表达E-cadherin的能力在TRAMP小鼠中具有抗转移和抗侵袭活性，同时伴随着波形蛋白水平的强烈下降，从而抑制EMT。盐霉素是一种抗生素，导致CD133中波形蛋白水平急剧下降，同时E-钙粘蛋白水平增加⁺结直肠癌细胞[148]。虽然盐霉素通过下调细胞生长、迁移和侵袭表现出抗癌特性，但这些事件背后的波形蛋白相关机制仍不清楚。Zhang等人[149]据报道，波形蛋白是microRNA-17-3p的靶点，在前列腺癌中起抑癌作用。这种microRNA的再表达导致波形蛋白表达降低，细胞功能改变，表明其作为基因治疗的替代靶点的重要性。最近，microRNAs miR-200和miR-30家族成员被证明显著降低间变性甲状腺癌中波形蛋白的表达[150]。在间变性甲状腺癌中，microRNA池诱导间质-上皮细胞转变，伴随着E-cadherin的增加和波形蛋白蛋白和mRNA水平的降低。然而，目前尚不清楚这些微RNA是如何抑制波形蛋白的表达并诱导上皮表型降低癌细胞的侵袭潜能的。

我们实验室最近发现了一种新的线性肽，称为综合癌归巢肽（CHP，序列VNTANST），当以CHP-IL-12融合基因构建的形式给药时（即编码VNTANST-序列的DNA片段直接插入白细胞介素-12质粒DNA中p40亚基的终止密码子之前），导致白细胞介素-12在肿瘤微环境中的积累增加，并在不同的癌症模型中显示出良好的结果[60]。这些结果证明CHP具有良好的靶向性和归巢性，这使其成为癌症治疗的潜在有用工具。通过质谱分析，观察到CHP的结合伴侣之一是波形蛋白。这些观察结果表明，波形蛋白很可能在癌细胞表面表达，并在与特定配体接触时被内化。此外，我们发现正常肺组织表达波形蛋白，但未发生CHP结合；而在肿瘤中，当补充波形蛋白抗体时，CHP结合降低，表明CHP特异性地结合癌细胞表面结合的波形蛋白。同样可能的是，CHP在内化后与细胞内波形蛋白相互作用，干扰各种信号通路，从而影响不同的细胞功能；然而，这种可能性尚待检验。因此，该报告确定波形蛋白是一个有吸引力的靶向肿瘤部位的治疗药物。

近年来，适配体在肿瘤治疗领域得到了广泛关注[151]。波形蛋白特异性适配体的鉴定将具有很大的价值，因为众所周知，适配体具有很高的结合特异性，并且可以通过化学修饰来提高其治疗性能。此外，波形蛋白特异性抗体可用于向肿瘤部位输送抗癌药物。因此，根据波形蛋白的定位和亚型，检查波形蛋白在不同癌症类型中的表达情况至关重要，这可能会指导新治疗方案的开发。

读者应该注意到，这里讨论的大多数靶点都已经在体内进行了测试，并且这些疗法没有表现出任何明显的毒性，这表明这些方法对癌细胞中表达的波形蛋白是特异性的，而不是正常间充质细胞中的。这种结果的可能解释是正常细胞中波形蛋白的表达水平低于EMT转化细胞，波形蛋白在这些细胞中亚细胞定位模式的差异，或者波形蛋白变体在癌细胞中的表达。因此，通过利用波形蛋白作为抗癌靶点，将有大量与治疗相关的机会来克服目前癌症治疗的困境。

结束语

从上述研究中可以明显看出，波形蛋白是一种多功能蛋白质，其与大量蛋白质相互作用的能力使其成为多种生理功能的潜在调节剂；然而，波形蛋白的真正功能，除了维持细胞的结构完整性外，尚待阐明。在大多数癌症中，波形蛋白过表达，而在一些肿瘤中，发现波形蛋白在肿瘤细胞膜上表达。一些研究将波形蛋白的过度表达与癌症的侵袭性联系起来。重要的是，波形蛋白的表达与转移表型和不良预后密切相关。有趣的是，与癌症相关的研究大多涉及细胞内波形蛋白的功能，而细胞外/细胞表面相关波形蛋白所起的作用尚不清楚。了解波形蛋白基因调控机制和细胞外/细胞表面波形蛋白的作用可能有助于更好地了解癌症，并有助于控制癌细胞的侵袭性。尽管所有研究结果都表明，波形蛋白有一天可能会成为不同恶性肿瘤的临床相关生物标记物，但还需要更多的研究来评估波形蛋白在肿瘤发生中的主要功能。此外，通过使用波形蛋白敲除小鼠，可以建立关于波形蛋白在癌症中的作用的有价值信息，这也可以用于弥合体外结果和临床数据之间的差距。鉴于现有数据，波形蛋白在癌症中的表达可能成为一个有吸引力和前景的治疗靶点，并具有提供新的临床预后和诊断工具的巨大潜力。此外，必须鼓励使用波形蛋白特异性化学抑制剂以及新的治疗剂，包括针对波形蛋白的抗体、肽、适配体和siRNA，以及其他抗癌剂。

致谢

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