癌症。作者手稿；PMC 2012年5月15日提供。
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PMCID公司：项目经理3117018
美国国立卫生研究院：NIHMS247482
达沙替尼治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的II期研究
,1 ,2 ,三 ,4 ,5 ,6 ,7 ,7 ,2和2
希瑟·D·布鲁克斯
1癌症医学部。美国得克萨斯州休斯顿得克萨斯大学安德森癌症中心药理学研究
邦妮·S·格利森
2美国得克萨斯州休斯顿市得克萨斯大学安德森癌症中心药理学研究胸科和头颈部肿瘤医学系
B.内比尤·贝克勒
三美国得克萨斯州休斯顿得克萨斯大学安德森癌症中心生物统计学和药理学研究系
劳伦斯·金斯伯格
4美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心放射诊断学、药理学研究系
阿德尔·埃尔·纳加
5德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心病理学、药理学研究系，美国德克萨斯州休斯顿
柯克·S·库洛塔
6美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心药学系-药理学研究
直子武部
7癌症治疗评估计划，DCTD，NCI，NIH
约翰·赖特
7癌症治疗评估计划，DCTD，NCI，NIH
Hai T.Tran公司
2美国得克萨斯州休斯顿市得克萨斯大学安德森癌症中心药理学研究胸科和头颈部肿瘤医学系
Vassiliki A.Papadimitrakopoulou公司
2美国得克萨斯州休斯顿市得克萨斯大学安德森癌症中心药理学研究胸科和头颈部肿瘤医学系
1癌症医学部。美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心药理学研究
2美国得克萨斯州休斯顿市得克萨斯大学安德森癌症中心药理学研究胸科和头颈部肿瘤医学系
三美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心生物统计学、药理学研究系
4美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心放射诊断学、药理学研究系
5德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心病理学、药理学研究系，美国德克萨斯州休斯顿
6美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心药学系-药理学研究
7癌症治疗评估计划，DCTD，NCI，NIH
通讯作者：Vassiliki A.Papadimitrakopoulou，德克萨斯州休斯顿霍尔科姆大道1515号432单元，得克萨斯大学头颈肿瘤医学中心胸外科医学博士，邮编77030，电话713-792-6363，传真713-792-1220midapapv的gro.nosrednadm 这篇文章已被更正。参见第2560页第118卷中的更正。
摘要
目的
晚期HNSCC患者的治疗选择很少。本II期研究旨在评估达沙替尼在这种情况下的安全性、耐受性、PK和疗效。
实验设计
以铂为基础的治疗后复发和/或转移性HNSCC的患者接受达沙替尼口服或经皮胃造瘘术（PFG）治疗。主要终点是12周无进展生存率（PFS）和目标反应率（ORR），采用2阶段设计，如果12周PFS小于等于20%，且没有患者出现目标反应（or），则提前停止。分析了治疗患者的49种血清细胞因子和血管生成因子（CAF）。
结果
的15名患者入选，其中12名患者的反应可评估，所有患者的毒性可评估。未观察到OR，两名患者（16.7%）在八周时病情稳定（SD）。中位治疗时间为59天，中位进展时间（TTP）为3.9周，生存期为26周。一名患者需要减少剂量，三名患者需要中断治疗，四名患者因毒性住院。达沙替尼在摄入和通过PFG抑制c-Src。在通过PFG接受达沙替尼的患者中观察到更大的平均药物暴露量、缩短的半衰期和更大的最大浓度。11个基线CAF与治疗结果相关，1个MIF与SD和进展的相关性有差异。
结论
尽管c-Src受到抑制，但单药达沙替尼在晚期HNSCC中没有表现出显著活性。毒性曲线与其他实体肿瘤的报道一致，药物可以通过PFG管给药。
关键词：头颈部鳞状细胞癌血清标志物
介绍
复发或转移性疾病在晚期HNSCC患者中很常见，尽管有些患者可以接受姑息性化疗，但大多数患者会在复发后1年内死亡(1). 分子靶向治疗已被确认为其他实体肿瘤癌症治疗的相关策略，并在过去十年中成为HNSCC背景下临床前和临床研究的活跃领域。迄今为止，只有在标准的基于铂的化疗中添加抗EGFR抗体才能提高总生存率（OS）(2). 用靶向药物进行的单药试验显示出有希望但效果不大的结果(5–6).
c-Src是一种非受体细胞质酪氨酸激酶，调节来自细胞表面分子的信号，包括生长因子受体和G蛋白偶联受体。它们通过激活转录因子的信号转导子和转录激活子（STAT）家族，在调节多种细胞功能中发挥关键作用，包括侵袭、粘附、运动、迁移、增殖和存活。临床前评估为针对HNSCC中的c-Src提供了强有力的理由(7). 使用达沙替尼（BMS-354825）抑制c-Src，达沙替尼是Src家族激酶EphA2、血小板衍生生长因子（PDGFR）、Abl、BTK和c-kit的有效抑制剂。，在HNSCC细胞系中在体外导致细胞周期停滞和凋亡(8). 在人类HNSCC中，c-Src(9,10)过度表达并与淋巴结转移相关(10).
基于这一令人鼓舞的临床前信息，我们对铂难治性复发性HNSCC患者进行了单药达沙替尼的II期试验。本试验的主要目的是确定单药达沙替尼的12周PFS和ORR。次要目标是通过PET扫描测量8周和12周时的代谢反应率，定义OS，定义反应持续时间，确定达沙替尼的临床疗效与PK、PD或与c-Src信号通路相关的细胞因子、生长因子和生长因子受体的血清水平变化之间是否存在相关性，并描述通过PFG管接受药物的患者中达沙替尼混悬液的PK谱、相对生物利用度和安全性。
材料和方法
研究设计和治疗
这是一项2阶段的、开放标签的II期研究，旨在描述达沙替尼治疗复发或转移性HNSCC患者的疗效和安全性，这些患者之前接受的化疗方案不超过一种。本研究的主要双终点是12周的PFS和ORR。采用两阶段贝叶斯设计，如果15名患者中有少于5名患者在12周内没有进展，并且如果这15名患者当中有少于2名患者经历了OR，则需要停止试验。所有患者均接受达沙替尼，剂量为100mg PO BID，一个周期为28天。达沙替尼由百时美施贵宝和国家癌症研究所慷慨提供。如果患者无法吞咽，可以在混合柠檬水后通过PFG管给药达沙替尼。治疗计划持续到疾病进展、阻止进一步治疗的疾病、不可接受的药物相关不良事件、连续两次减少剂量后药物相关毒性未缓解、或在中断治疗、撤回同意后14天内未能恢复到2级以下毒性，或调查人员的判断。
将3级血液毒性或2级出血、出血或凝血病（无血小板减少）的剂量减少至每天150 mg（-1剂量水平）和50mg BID（-2剂量水平）。对于3级或4级出血或凝血病，停止治疗，而对于QTc显著延长（>550毫秒）（达沙替尼被认为有助于此），则实施两个剂量水平的降低。液体潴留（包括胸腔积液）通过利尿剂的使用得到早期控制，治疗医生可自行决定使用类固醇。对持续性和有症状的积液进行胸腔穿刺。
资格
组织学证实HNSCC在手术和/或放射治疗或放化疗后复发的患者或转移性疾病患者，如果他们之前没有接受过一种以上的系统治疗方案，则有资格参加试验。其他资格要求包括根据RECIST标准可测量的疾病、年龄≥18岁、东部肿瘤协作组绩效状态0-1以及适当的器官和骨髓功能（ANC≥1.5×109/五十、 血小板≥100×109/五十、 血红蛋白≥9 g/dL，总胆红素≤1.5×正常（ULN）白蛋白制度上限≥2.5 g/dL、AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤1.5×ULN、肌酐≤3mg/dL）。孕妇、母乳喂养者和有生育潜力的未实施避孕或性节制的患者被排除在外。如果患者不需要抗惊厥药或皮质类固醇，或者在接受颅脑照射后超过4周，或者在登记时感觉不需要，则允许进行脑转移。排除标准包括3周内复发和/或转移性疾病的化疗或姑息性放射治疗，不良事件无法恢复（至严重1或更少），同时使用CYP3A4的有效抑制剂或诱导剂治疗，6个月内心肌梗死或室性心律失常，QTc延长>480毫秒或主要传导异常。所有患者在试验登记前均出具书面知情同意书。
研究评估
达沙替尼开始治疗前28天内的基线评估包括完整病史、体格检查、性能状态评估、心电图（EKG）、实验室测试、基线PET/计算机断层扫描（CT），以及所示的任何其他放射学研究。根据RECIST标准确定的放射反应计划在4周后进行，然后每8周进行一次，而通过PET确定的代谢反应计划在12周内进行。在每个治疗周期开始时，通过体检、实验室检查和心电图对患者进行不良事件评估。使用美国国家癌症研究所3.0版通用毒性标准对所有不良事件进行记录和分级，并在退出研究或因不良事件退出研究后至少随访4周，直到事件得到解决或稳定。患者在停药3至5周后进行了非研究期访视，并通过邮件或电话进行随访，直至死亡。通过电话跟踪临终关怀患者。
药代动力学取样和分析
在给药前（基线）第1周期、第1天、摄入后1、2、4、6和10小时采集PO患者的药代动力学样本。对于PFG患者，第1周期、第1天的采样包括给药前（基线）、给药后2小时和6小时。全血收集到肝素钠BD真空吸管中（Becton Dickenson，Franklin Lakes NJ）。每个样品在4°C下以1500 rpm离心分离血浆10分钟。将两等分血浆转移到标记的聚丙烯冰瓶（Corning，Corning，NY）中，并在−70°C下储存，直至分析。
药代动力学分析方法
使用经验证的LC/MS/MS分析法测定血浆中达沙替尼的浓度，并进行修改(11). 安捷伦1100系列LC泵（安捷伦，加利福尼亚州圣克拉拉）配有4°C自动取样器，与微质量Quattro微型质谱仪（沃特斯，密尔福德，马萨诸塞州）一起使用MassLynx/QuanLynx软件进行数据采集和处理。在药物提取之前，通过向250μL血浆中添加250μL 0.4%甲酸来酸化血浆。在绿洲HLB 30 mg，1 mL筒（Waters，Milford，MA）上进行固相萃取，先用2 mL甲醇调节，然后用2 mL水冲洗，然后用1 mL 5%甲醇溶于水，用1 mL 50:50甲醇：乙腈（v:v）洗脱。将洗脱液在40℃温和氮气流下干燥，并用250μL 70:30，0.2%甲酸：甲醇（v:v）重新配制。在Phenomenex Luna C8，50×2.1 mm，3μm分析柱上注射20μL后，使用85:15，0.2%甲酸：甲醇（v:v），在前3分钟内以线性梯度至100%甲醇，以0.35 mL/min的速度加热至60°C 8分钟，然后进行色谱分离。488.2>401.1（m/z）的监测跃迁（MRM）在正电喷雾电离模式（ESI+）下的保留时间为3.1±0.1分钟。单个供体人血浆中的校准曲线范围为1–1000 ng/mL。使用非房室模型（WinNonLin v5.2，Pharsight Corp.，Mountain View，CA），根据单个患者的浓度-时间数据生成药代动力学参数估计值。
药效学和CAF分析
血清样本采集和制备
抽取血液，以评估接受达沙替尼PO和经PFG治疗的患者在治疗前（周期1，第1天）和治疗第2周期，第1天后（给药前）血小板中的血清细胞因子循环水平和活化的c-Src表达（pSrcY416）。从14名患者第2周期第1天（给药前）的血样中分离出基线血清。样品凝固30–60分钟后，在1000g下离心15分钟，分离血清，然后将其置于冷冻瓶中，并在−70°C下储存，直至分析。
将全血收集到EDTA真空管中，并立即补充柠檬酸葡萄糖（8.5mM柠檬酸钠、11mM葡萄糖、7nM柠檬酸）和前列环素（50ng/mL）。采用连续离心法分离血小板。根据制造商的方案（ELISA，Calbiochem，San Diego CA），使用酶联免疫吸附测定法裂解血小板并测量活化的c-Src。样品与制造商制备的ATP刺激血小板标准进行比较。
多重珠试验和ELISA
采用多重珠试验测定49个CAF(12,13). 这些因素包括低氧诱导因子、趋化因子、白细胞介素、血管生成因子、凋亡介质和造血生长因子(). 根据BioSource协议，使用Luminex（Invitrogen，Calsbad，CA）的BioSource Multiplex assays以96-well格式进行多重珠分析。多重珠粒分析是一种高通量技术，使用由两种荧光染料的独特比例鉴定的抗体偶联微球，同时测量多达100个生物分子。性能特征与ELISA相当(14,15).
表1
| β-神经生长因子 | CTACK（确认） | 肠毒素 | SCF公司 | SCGF-b型 | ICAM-1公司 | VCAM-1型 |
| HGF公司 | M-CSF公司 | G-CSF公司 | GM-CSF公司 | 兰特斯 | GRO-a公司 | 血小板衍生生长因子-bb |
| 肿瘤坏死因子 | 肿瘤坏死因子b | TRAIL（跟踪） | 10级 | 干扰素-a2 | IFN-克 | 白介素-1a |
| 白介素-2 | 白细胞介素-1RA | IL2RA（IL2RA） | 白介素-3 | 白介素-4 | 白介素-6 | 白细胞介素-7 |
| 白介素-8 | 白细胞介素-9 | 白介素-10 | IL-12（p40） | 白介素-12 | 白介素-13 | 白介素-15 |
| 白介素-16 | 白介素-17 | 白介素-18 | 寿命 | 金属惰性气体（MIG） | MIF公司 | MCP-1型 |
| MCP-3型 | MIP-1a型 | MIP1-b型 | SDF-1a型 | 骨桥蛋白 | 血管内皮生长因子2 | 血管内皮生长因子 |
计算
根据标准曲线计算CAF浓度，该标准曲线是通过在分析稀释剂中对蛋白质标准物进行六次连续稀释而得出的。血清样本一式两份进行测试，平均值用于分析。如果单个样本中所有因子的重复值平均值变化>25%，则重新测试样本。如果为该因子样本测得的血清值中≥50%超出范围或外推，则将个别因子排除在分析之外。当分析中包含超出范围的值时，所有样品中的最高值（测量值或推断值）被替换为高于检测上限的值。对于低于检测下限的值，用最低值的一半替换。两种分析物均进行了重复测量，并使用平均值进行分析。
端点和统计分析
双重主要终点是客观有效率，由RECIST和PFS定义，在意向治疗的基础上评估，定义为从治疗开始到进展的持续时间。将患者肿瘤特征制成表格。描述性统计数据，包括患者年龄连续变量的平均值、中位数和范围，而分类变量的频率和百分比。计算从进入研究之日到死亡或最后随访之日的总生存率（OS）。Kaplan-Meier方法(16)用于估计PFS和OS，并计算95%置信区间（CI）。使用2样本独立t检验评估有应答者和无应答者在PD终点方面的差异，而使用配对t检验评估基线前和基线后测量之间的差异。对于所有评估，小于0.05的p值被视为具有统计学意义。
结果
患者、疾病和既往治疗特征
总结了本次II期研究入选的15名患者的患者特征，因为未达到OR和PFS的预定义标准。所有患者均曾接受过放射治疗，大多数患者曾接受过化疗或手术切除，分别占93.3%和73.3%。两名患者是当前吸烟者，十名是前吸烟者和三名从未吸烟者。研究开始时的复发评估表明，80%的患者有局部复发。停止试验后，没有患者继续接受进一步治疗。
表2
| 不。 | % |
|---|
|
|---|
| 性别 | | |
| 男性（52–73岁） | 11 | 73.3 |
| 女性（54岁至78岁） | 4 | 26.7 |
|
| 吸烟状况 | | |
| 当前 | 2 | 13.3 |
| 前 | 10 | 66.7 |
| 从未 | 三 | 20 |
|
| 饮酒 | | |
| 当前 | 10 | 66.7 |
| 前 | 2 | 13.3 |
| 从未 | 三 | 20 |
|
| 既往治疗次数 | | |
| 放射治疗 | 15 | 100 |
| 化疗 | 14 | 93.3 |
| 外科 | 11 | 73.3 |
|
| 转移部位 | | |
| 淋巴结 | 2 | 13.3 |
| 骨骼 | 三 | 20 |
| 肺 | 9 | 60 |
| 其他 | 1 | 6.7 |
|
| 重现地点 | | |
| 本地 | 12 | 80 |
客观反应、无进展生存率和总体生存率
在12名可评估疗效的患者中，未报告有完全或部分疗效。两名患者在8周时出现SD（16.7%）。一名患者的SD超过三个疗程。根据Kaplan-Meier曲线，所有患者的12周PFS为13.3%（95%CI（0.022，0.346）；). PFS中位数为0.91个月（95%CI:0.91-1.97个月）。OS的中位数为6.05个月（95%置信区间：3.05-8.31个月）). 在数据分析时，共有14名患者死亡。中位随访时间为4.63个月（95%可信区间3.05-7.29个月）。
（A）PFS和（B）总生存率的Kaplan-Meier曲线
毒性
总结了与药物相关的最常见毒性。最常见的毒性反应是恶心和胸腔积液（均为40%），尽管大多数病例的严重程度为1-2级。3级胸腔积液、脱水和贫血各发生一例。总体而言，达沙替尼与严重的血液学毒性或实验室变化无关。7名患者因疾病进展而停止治疗，4名患者因毒性而停止治疗；3名患者因中毒而中断治疗，4人因毒性而住院。
表3
| 1-2年级 | 3-4年级 |
|---|
| 数量（%） | 数量（%） |
|---|
| 胸腔积液 | 5 (33.3) | 1 (6.7) |
| 脱水 | 0 | 1 (6.7) |
| 贫血 | 1 (6.7) | 1 (6.7) |
| 纳西 | 6 (40.0) | 0 |
| 呕吐 | 4 (26.7) | 0 |
| 腹泻 | 3 (20.0) | 0 |
| 呼吸困难 | 3 (20.0) | 0 |
| 四肢水肿 | 3 (20.0) | 0 |
PFG药代动力学分析
少数通过PFG接受药物治疗的患者（n=3）可获得达沙替尼的血浆浓度。由于在口服达沙替尼的患者中很少取样，我们无法估计任何药代动力学参数。与上一期I期研究中晚期实体瘤患者的口服药物相比(17)，根据AUC比较（AUC0–10=448.9 vs.AUC0–10=218.0 ng•hr/mL）。与第一阶段研究相比，PFG患者的达沙替尼最大血浆浓度也更高（168.2 ng/mL对56.0 ng/mL），而消除半衰期更短（2.1小时对4.3小时）。这些差异很可能是由于通过PFG增强药物吸收或给药方法不同导致给药后1.5小时内出现峰值效应，但这确实需要进一步调查以确定其性质。对于那些在本研究中能够比较达沙替尼血浆浓度的患者，当比较口服与PFG患者时，给药后2小时和6小时的药物浓度没有显著差异().
PFG和PO给药后达沙替尼的平均血浆浓度-时间曲线
药效学分析
四名患者在开始治疗前和第21天0、2和6小时测量血小板中活化的c-Src（p-Src）(). 一名患者仅在第21天的预处理和预给药中检测到p-Src水平。与治疗前水平相比，第21天第0小时的p-Src水平（即自前一天的剂量起约12小时）是可变的，在5个样本中有3个样本的值显著降低（p<0.05），在2个样本中没有统计差异[一个低（p=0.15），一个高（p=0.06）]。在绘制完整面板的所有四名患者中，服用达沙替尼2小时后，p-Src水平降至检测水平以下，这与PK研究中观察到的达沙替尼可快速吸收相一致。在4名患者中，有3名患者在服用达沙替尼6小时后仍无法检测到p-Src水平。总的来说，这些研究表明达沙替尼能够普遍、快速和完全抑制患者血小板中的c-Src，并在6-12小时后恢复。()
血小板p-Src水平（任意单位）基线与第21天的图表。
细胞因子结果
14名患者有基线水平，9名患者有配对样本。CAF级别（日志2)是日志2通过t检验对患有（n=12）和不患有（n=2）PD的患者进行转换和比较。PD患者的11种CAFs显著升高（p≤0.05）：CTACK、IFNa2、白细胞介素（IL）-2、IL-12、IL-3、LIF、MCP-3、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）、干细胞因子（SCF）-β、TNFβ和b-NGF。比较SD患者和进展迅速的患者的细胞因子调节。与MIF降低（−19399 pg/ml）的疾病稳定患者相比，疾病快速进展患者的MIF增加（2945.7 pg/ml，t检验）。()
表4
| 协变量 | 进展 | n个 | 平均+/-标准* | p值+ |
|---|
|
CTACK（确认）
| 是的 | 12 | 1130.9 +/- 242.08 | 0.0060 |
| 不 | 2 | 536.2 +/- 105.56 | |
|
干扰素-2
| 是的 | 12 | 270.58 +/- 21.886 | 0.0015 |
| 不 | 2 | 205.09 +/- 5.5932 | |
|
白细胞介素-2RA
| 是的 | 12 | 359.53 +/- 69.985 | 0.0300 |
| 不 | 2 | 228.83 +/- 64.262 | |
|
白细胞介素-12p40
| 是的 | 12 | 1277.2 +/- 215.48 | 0.0292 |
| 不 | 2 | 865.09 +/- 243.24 | |
|
白介素-3
| 是的 | 12 | 1858.2 +/- 214.01 | 0.0129 |
| 不 | 2 | 1389.1 +/-169.15 | |
|
寿命
| 是的 | 12 | 100.54 +/- 40.921 | 0.0312 |
| 不 | 2 | 25.75 +/-30.109 | |
|
MCP3型
| 是的 | 12 | 169.17 +/- 35.76 | 0.0417 |
| 不 | 2 | 198.27 +/- 12.056 | |
|
MIF公司
| 是的 | 12 | 4432 +/- 4109.7 | 0.0391 |
| 不 | 2 | 20199 +/- 27716 | |
|
MCSF公司
| 是的 | 12 | 491.12 +/- 96.481 | 0.1006 |
| 不 | 2 | 362.89 +/- 67.288 | |
|
SCF公司
| 是的 | 12 | 432.48 +/- 53.776 | 0.0122 |
| 不 | 2 | 304.54 +/- 83.538 | |
|
肿瘤坏死因子b
| 是的 | 12 | 63.824 +/- 16.063 | 0.0851 |
| 不 | 2 | 41.345 +/- 10.699 | |
讨论
这项单中心、开放标签的II期研究达到了评估达沙替尼作为单一药物用于复发性HNSCC患者的安全性、耐受性、PK和生物疗效的目标。达沙替尼作为单一药物在晚期转移性HNSCC中没有表现出显著活性。所观察到的毒性曲线与其他实体肿瘤的报道一致，该药物可以通过PFG管成功给药。
针对HNSCC的新型治疗药物的开发存在许多挑战。复发性或转移性HNSCC患者分子靶向化合物的II期研究面临着识别肿瘤显示or的患者的挑战，根据现有文献，or不太可能发生在10-15%以上的患者中(三–6). 在这种情况下，另一种方法是使用基于进展的终点。我们选择在我们的试验中纳入双终点，以确定尽管缺乏客观反应但可能从达沙替尼获益的患者。然而，我们无法证明达沙替尼能够达到西妥昔单抗、吉非替尼或埃洛替尼等药物设定的基准（靶向6个月PFS率≥15%）(三–6).
我们还计划研究作为生物标记物的血清细胞因子的基线表达和可能的调节，以确定患者在当前或未来的试验中可能从该药物中获得更多益处。我们分析了血清中的细胞因子，虽然没有观察到明显的活性，但我们能够描述与结果相关的细胞因子的某些特征。除SCF-β、IL-17和PDGF外，所有基线细胞因子和生长因子在无应答者中均较高，但在包括MIF在内的进展迅速的患者中，有几个显著较高。
虽然治疗后促炎细胞因子普遍增加，但在进展迅速的患者治疗后，肿瘤生长调节剂MIF较高，而在治疗后病情稳定的患者中，MIF较低。MIF是一种参与细胞介导免疫、免疫调节和炎症的淋巴因子，通过抑制糖皮质激素的抗炎作用在宿主防御中调节巨噬细胞功能。尽管MIF在肿瘤发生中的确切作用尚不明确，但目前已有多篇报道将MIF与细胞增殖、分化和肿瘤进展等过程联系起来，并有报道称在一些实体肿瘤中存在转移和过度表达(18–21). MIF通过诱导基质金属蛋白酶9和IL-8的表达增强肿瘤细胞的侵袭。众所周知，它还能刺激血管生成因子的表达（VEGF和IL-8）(22). 尽管有证据表明，达沙替尼能有效抑制p-Src，但似乎对肿瘤生长没有影响。在晚期HNSCC中可能激活了几种信号通路(23)因此，以p-Src为靶点是不够的。在这种情况下设计临床试验时，重要的是要考虑晚期恶性肿瘤（包括HNSCC）中细胞信号的复杂性，这可能会导致在单个靶点被击中时多种反馈机制的上调。考虑到这一点，在这种情况下，另一种策略是同时针对两个或多个途径，最好是使用不具有重叠毒性的药物。沿着这些路线，达沙替尼联合EGFR抑制剂的进一步研究正在进行中。
翻译相关性陈述
本研究确定了通过经皮胃造口术（PFG）给药c-Src抑制剂达沙替尼的可行性和疗效，并提供了药代动力学（PK）数据，以显示可比较的治疗浓度水平。药效学（PD）数据表明，通过两种途径给药达沙替尼均能抑制活化的c-Src。虽然达沙替尼作为单一药物在晚期和/或转移性头颈部鳞癌（HNSCC）中没有表现出显著活性，但我们调查了血清细胞因子的基线表达和调节，以确定那些可能作为当前或未来试验的临床有用生物标记物的细胞因子。大多数基线细胞因子和生长因子在无应答者中较高，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）在进展迅速的患者中显著较高。观察到的毒性曲线与其他实体肿瘤的报道一致。
致谢
我们感谢RN Ganene Steinhaus在数据库维护方面提供的帮助，以及HNMO研究护理部门在数据收集方面的帮助。
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