美国生理学杂志心脏循环生理学。2011年5月；300（5）：H1566–H1582。
罗伯特·M·伯尔尼杰出演讲
预防脑血管疾病
爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院心血管中心内科和药理学系
通讯作者。2010年12月28日收到；2011年2月16日接受。
摘要
内皮细胞对整个循环中的血管产生巨大影响，但其影响在大脑中尤为显著。最近出现了关于这种细胞类型的作用以及导致内皮功能障碍和血管疾病的机制的新概念。肾素-血管紧张素系统的激活在产生这些异常中起着重要作用。氧化应激和局部炎症都是导致多种病因血管疾病的关键机制。血管保护的内源性机制也存在，包括抗氧化剂、抗炎分子和过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ。尽管脑血管疾病的重要性显而易见，但其机制的研究仍然落后于一般的血管生物学研究。识别保护血管系统的内源性分子和途径可能会产生有针对性的方法来预防或减缓血管疾病的进展，血管疾病会导致中风，并导致痴呆和阿尔茨海默病的血管成分。
关键词：心血管危险因素、血管紧张素II、内皮、氧化应激、一氧化氮、脑血流、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ
大脑解释20%的身体耗氧量和25%的总葡萄糖利用率，尽管只有2%的体重。由于大脑缺乏能量储备，正常的细胞功能取决于提供最佳营养输送的灌注水平。脑血流量是高度调节的，涉及多种协调机制。这种调节包括血管张力的区域性和节段性变化的整合，以及不同细胞类型之间的主要相互作用。这篇综述集中于内皮细胞在正常条件下的影响以及内皮功能障碍如何导致脑血管疾病。
内皮细胞在血管壁内和大脑中邻近的非血管靶细胞上发挥不同的作用(). 内皮功能障碍是一个常用术语，用于描述促进血管收缩、炎症、通透性增加、动脉粥样硬化和血栓形成的细胞异常。内皮功能障碍可能是血管疾病发生的最早事件(257)但在整个疾病过程中继续发挥关键作用。在大脑中，内皮细胞的功能改变导致静息血流量减少（低灌注）、血管扩张反应受损以及随后的细胞损伤。脑血流量轻度但长期减少（不会产生缺血）会导致功能性后果(127,131,141,181). 除脑血管疾病和中风外，心血管危险因素增加了患痴呆和阿尔茨海默病的可能性(130). 越来越多的证据支持血管异常和认知能力下降之间的联系(130,131,141,181). 尽管脑血管疾病具有明显的重要性，但对其发病机制的研究仍然落后于一般的血管生物学研究，而且脑循环的独特特征使得很难从外周血管推断出这些发现。
内皮细胞影响的靶细胞(左边)并总结了脑血管内皮功能障碍的后果(正确的). 详细讨论见正文。血脑屏障；APP，淀粉样前体蛋白。
本文综述了脑血管内皮的特点及其在脑血管生物学调控中的作用。综述了氧化应激、炎症和血管紧张素II（ANG II）在脑血管病发病机制中的作用。最后，概述了预防脑血管疾病的一些机制。尽管在预防和治疗方面取得了进展，但中风和痴呆的发病率仍在继续上升(201). 识别保护血管系统的内源性分子或途径可能会导致更具体的基于细胞的治疗方法，以预防或减缓导致中风的血管疾病的进展，并有助于痴呆和阿尔茨海默病的血管成分。
脑血管的独特特征
脑循环有许多独特的元素(51,84,131). 在本次审查的背景下，最初将强调几个关键功能。大脑的循环是独特的，因为大脑大动脉和大脑表面的脑小动脉（软脑膜血管）共同占大脑总血管阻力的50-60%(). 在软脑膜小动脉深入软组织之前，局部血管内压约为大脑皮层全身血压的一半(). 因此，脑动脉和软脑膜动脉对脑血流和局部微血管灌注压力的调节起着重要作用(93). 在常见的实验模型和人类中，大脑大动脉具有实质性的张力，并对各种血管扩张刺激作出反应，包括一氧化氮（NO）、内皮依赖性激动剂、血流量增加和高碳酸血症(94,103,148,248).
左侧：脑循环中血管阻力的分布。该图基于多种物种和不同循环段的血管内压力测量值(20–24,93,118,119).赖特：正常小鼠主动脉和软脑膜微循环的平均动脉压。正常小鼠的数据来自Baumbach等人(23). *P（P）<0.05。
大约三分之一的血管阻力存在于脑实质内的小血管中（小动脉、毛细血管和小静脉）(93,118,119) (). 这些血管是通常被称为神经血管单元的组成部分。在脑表面和实质内的血管中，细胞类型之间发生多种相互作用，包括内皮、平滑肌和局部神经元（内源性神经元或外源性神经的血管周围神经支配）(16,51,94,107,117,132). 此外，星形胶质细胞和组成胶质细胞界限的细胞与附近的血管相互作用(16,132,258). 血管阻力的这种节段性排列要求不同血管节段之间的协调整合，以优化局部微血管压力和血流的调节(93,103). 虽然很重要，但控制血管段（包括上游和下游血管之间）通信的机制仍不明确(103,133).
血脑屏障（BBB）由一层连续的脑内皮细胞构成，内皮细胞由一系列紧密连接蛋白相互固定，限制循环细胞和大多数血液传播物质进入大脑(1,51). BBB是一种独特的结构，具有非常特殊的功能特性(1). 虽然经常讨论与毛细血管的关系，但血脑屏障在脑动脉和小动脉以及脑微静脉中也起作用(35,51,192,205). 因此，内皮功能障碍也可能涉及BBB完整性和功能的丧失(205).
除了颅内血管外，对颈动脉的研究对于确定血管疾病和中风的机制也很重要。虽然颈动脉不是主要阻力血管，但这些血管是动脉粥样硬化（颈动脉疾病）发生的主要部位。颈动脉疾病是缺血性中风的主要危险因素，占此类中风的一半以上(64,172) (http://www.nhlbi.nih.gov/health/). 内皮功能障碍是动脉粥样硬化发病机制的基本组成部分(227,257). 颈动脉疾病是未来血管事件的有力预测因子，在临床和流行病学研究中，此血管段疾病的量化被广泛用于评估动脉粥样硬化的进展或消退(64,172). 因此，对颈动脉进行了临床研究，并将其用于实验模型中，以确定促进或预防颈动脉疾病的机制。
血管内皮：一个细胞主宰一切
内皮细胞及其在血管壁内影响的研究继续占据着血管生物学研究的主要领域(100). 内皮对其他细胞的影响很大程度上是通过释放扩散因子介导的(8,33,94,269). 内皮细胞与靶细胞沟通的一个关键机制是通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）产生NO(89,94,269) (). 通过这种机制，内皮细胞通常对整个大脑的血管产生慢性扩张器影响，从大脑大动脉到脑实质内的小动脉(三,24,53,54,94,105,269). NO的主要分子靶点是可溶性鸟苷酸环化酶(). NO结合并激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加GTP中cGMP的合成。cGMP的下游效应主要由cGMP依赖性蛋白激酶I介导，该蛋白激酶I可降低细胞内钙，降低血管张力，并改变基因表达(102). NO的大多数血管效应需要激活可溶性鸟苷酸环化酶(68,98,185,217,253,254,299).
内皮型一氧化氮合酶（eNOS）以及血管肌肉中NO激活的信号分子调节一氧化氮（NO）生成的机制。作为对受体介导的激动剂（如作用于5型毒蕈碱受体（M5）的乙酰胆碱）和其他刺激的反应，一氧化氮由eNOS从底物产生我-精氨酸(我-参数）。一些研究得出结论，剪切应力增加也会导致内皮和一氧化氮依赖性血管舒张。这些过程需要四氢生物蝶呤（BH4). 内源性抑制剂不对称二甲基精氨酸（ADMA）降低eNOS的活性。ADMA水平取决于二甲基精氨酸二甲氨基水解酶（DDAH）的活性。通过清除超氧物（O2−)超氧化物歧化酶（SOD）保护NO-介导的信号传导。在血管肌肉内，NO激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），该酶从GTP中产生cGMP。cGMP的一个关键分子靶点是cGMP-依赖性蛋白激酶I（cGKI），它通过多种机制产生血管肌肉松弛，包括激活钙2+-敏感性大电导钾通道（BK）、抑制rho激酶（未显示）和其他机制(102). BK通道的激活产生局部超极化，抑制电压依赖性Ca2+频道（VDCC）。cGMP的稳态水平也由5型磷酸二酯酶（PDE5）的活性决定。
除了影响静息张力外，内皮细胞还介导对多种刺激的血管扩张反应，包括神经递质（例如乙酰胆碱和P物质）、血小板（例如ADP）或星形胶质细胞释放的产物，以及损伤或炎症介质（例如缓激肽和组胺）(94,204,269). 血管舒张因子对许多生理刺激以及治疗用药物的反应{例如皮质类固醇和他汀类药物[3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA（HMG-CoA）还原酶抑制剂]}由内皮衍生NO介导(三,80,82,94,96,98,126,160,166,208,219,264,269). 最后，一些脑区（如基底前脑）的神经血管耦合是由神经释放的乙酰胆碱通过eNOS激活作用于内皮细胞介导的(295). 基底前脑是痴呆和阿尔茨海默病发展的关键区域(234).
乙酰胆碱等物质在实验模型和人类中都常用作检测血管张力的内皮依赖性调节的工具(94,100). 随着这一研究领域的发展，很明显，这种方法也能洞察内皮细胞的整体“健康”。内皮依赖性血管舒张功能受损是临床事件和中风的预测因素，与动脉压差异无关(100,116,276,281). 内皮依赖性血管舒张功能受损与中风之间的遗传联系已经建立(276). 因此，虽然内皮依赖性血管舒张的研究在确定血管张力的决定因素方面很重要，但它们也对促进脑血管疾病的机制及其对中风和痴呆的贡献具有广泛的意义().
内皮细胞和eNOS不仅影响大脑中的血管张力(). eNOS抑制血管肥大（血管壁横截面积增加）(24)促进成熟期天然侧支血管的维持(58)是正常血管重塑对血流变化的反应所必需的(236). eNOS衍生NO影响局部神经元传递(104)并抑制淀粉样前体蛋白的淀粉样生成过程(17). 内皮细胞通过促进神经发生在神经发生区发挥支持作用(161,251). 内皮细胞也促进少突胶质前体细胞的存活和生长(9). eNOS缺乏的小鼠梗死面积较大，血管生成受损，神经发生受损，卒中后神经功能恢复(44,169). 内皮功能障碍和内皮衍生信号分子对营养支持的丧失可能导致随着年龄增长而发生的神经发生能力下降(161)或存在其他心血管危险因素，导致内皮细胞氧化应激。eNOS活性抑制脑膜炎局部炎症及相关并发症(153). 因此，大脑中的内皮功能障碍会产生有害的血管效应，但也可能产生其他负面后果，促进阿尔茨海默病的进展，损害中风和其他形式脑损伤后的恢复().
除eNOS外，其他内皮依赖机制也影响血管舒缩张力(8,33,99,274). 钙敏感钾通道或瞬时受体电位通道的激活导致释放一种可扩散内皮衍生超极化因子（EDHF），该因子可放松平滑肌底层(8,33,81,105,291). EDHF的确切身份仍有争议，可能由一系列放松因素组成。一些研究表明K+和过氧化氢（H2哦2)担任此角色(8,88,159,198). 一个关键的相关机制涉及血管肌肉的内皮依赖性超极化，这是细胞间通过肌内皮缝隙连接进行直接细胞间通讯的结果(8,272).
虽然几乎没有直接证据表明EDHF或“EDHF样”机制影响脑动脉的基调，但最近的研究表明，这种机制影响实质小动脉的静息张力(54). 在内皮功能障碍的背景下，值得注意的是EDHF可以补偿疾病或脑损伤期间NO-介导反应的丧失(8,33,54,111). 由于大多数关于EDHF的研究都是在正常血管中进行的，所以EDHF或EDHF相关机制在脑血管疾病期间，特别是在体内的总体影响尚不明确。
内皮功能障碍有多常见？
血管疾病几乎无一例外地包括内皮细胞水平的末端器官损伤或功能障碍。在不同的实验模型和人类大脑动脉中，血管张力的内皮依赖性调节受损已被描述(94) (). 所有主要心血管危险因素都与脑血管内皮功能障碍有关。尽管很少有研究，但心血管危险因素（例如高血压和衰老）的组合很可能相互作用，加速内皮型脑血管异常。
表1。
导致颈动脉和脑循环内皮功能障碍的疾病状态、条件或刺激
| 模型 | 工具书类 |
|---|
| 急性高血压 | 280 |
| 老化 | 121,187,188,199,220 |
| 酒精 | 260–262 |
| 阿尔茨海默病 | 134,209,210,221,222 |
| 血管紧张素II | 39,47,49,50,69,72 |
| 动脉粥样硬化 | 67,264 |
| 神经酰胺 | 66 |
| 慢性高血压 | 76,95,108,144,152,276,288 |
| 香烟烟雾 | 129 |
| 香烟烟雾提取物 | 294 |
| 糖尿病 | 10,11,73,150,270 |
| 内皮素 | 142 |
| 高盐饮食 | 263 |
| 高胆固醇血症 | 136,151,196,214,287 |
| 高同型半胱氨酸血症 | 60,233 |
| 缺氧 | 286 |
| 炎症 | 70,124 |
| 胰岛素抵抗 | 85,86 |
| 间歇性缺氧 | 224 |
| 缺血再灌注 | 53,54,207 |
| 代谢综合征 | 225 |
| 蛋氨酸合酶缺乏 | 61 |
| 微重力 | 298 |
| 尼古丁 | 87,186 |
| PPARγ干扰 | 26,27 |
| 镰状细胞病 | 283, |
| SOD缺乏 | 22,75,96,198 |
| 蛛网膜下腔出血 | 138,218 |
| 外伤性脑损伤 | 157 |
在一些模型中，内皮功能障碍在疾病过程中发生得较早，或者在脑循环中的程度大于脑外血管。在衰老过程中已经描述了这种增强的血管功能障碍的例子(32,199)以及在高血压模型中(74,76,95,197)、糖尿病(150)，高同型半胱氨酸血症(60)，以及高脂肪饮食喂养(27). 因此，尽管基于内皮的异常可以在整个血管树中发展，但大脑的循环可能特别容易受到血管疾病的这一关键因素的影响。
氧化应激：血管功能障碍的基石
氧化应激发生的原因是平衡的改变，相对于各种抗氧化防御机制，这种改变有利于产生氧衍生自由基或活性氧物种（ROS）(92,279). 活性氧对血管张力有直接影响，但也损害对其他刺激的血管舒缩反应(90,92). 活性氧在脑循环中的作用显著。与外周血管相比，脑血管具有产生高水平超氧化物的能力，并且对活性氧的影响特别敏感(22,48,88,197,213). 在下列大多数研究中，内皮依赖性血管舒张的损伤是由ROS介导的。
许多酶源产生的活性氧是超氧阴离子(). 超氧化物具有直接的细胞效应，但也是其他活性氧和一些活性氮物种的前体(). 血管系统中有多种超氧化物来源，包括线粒体、NADPH氧化酶、环氧合酶（COX）和黄嘌呤氧化酶(48,164). 线粒体在氧化磷酸化过程中产生超氧物。大脑内皮细胞具有代谢活性，与其他细胞相比，大脑内皮细胞中存在的线粒体数量较高(215). 众所周知，COX是脑循环中超氧物的重要来源(67,156)COX被认为是原发性高血压患者ROS的重要来源(275). 在辅因子四氢生物蝶呤氧化或其硫代锌中心断裂后，eNOS可能会减少分子氧，而不是我-精氨酸，产生超氧物而不是NO(88,92). 虽然一些研究提供了eNOS“解偶联”导致疾病模型中血管功能障碍的证据(87,261)这种机制对脑血管功能障碍的整体重要性尚待确定。
NO和活性氧（ROS）之间的相互作用。eNOS通过sGC、cGMP和cGKI衍生NO信号。通过氧化BH4或破坏酶的硫代锌中心，过氧亚硝酸盐（ONOO−)产生eNOS的解耦，从而减少NO的生成。在这些条件下，eNOS产生超氧化物（O2−)而不是NO（未显示）。ROS介导的DDAH抑制后ADMA增加也可降低eNOS活性。AT激活后1血管紧张素II（ANG II）受体（AT1-R）、NADPH氧化酶（Nox）产生超氧物。一旦形成，超氧化物可以直接产生伤害（未显示），可以被SOD转化为H2哦2或与NO反应形成ONOO−.含有Nox4的NADPH氧化酶可产生H2哦2直接。除了是一种重要的信号分子外，H2哦2能形成羟基自由基（OH•)是一种细胞损伤的高反应介质，在铁的存在下2+.小时2哦2还可以被谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）降解。一旦形成，过氧亚硝酸盐会抑制SOD和前列环素合成酶（PGIS）的活性，并激活聚ADP-核糖聚合酶（PARP）。有关其他详细信息，请参阅文本。
许多研究关注NADPH氧化酶在血管疾病中的重要性。NADPH氧化酶的催化域位于其Nox亚单位。根据物种、细胞类型和条件，血管细胞中表达不同的Nox同源物，包括Nox1、Nox2、Nox4和Nox5(48,200). 在衰老、高血压、高胆固醇血症、镰状细胞病和阿尔茨海默病模型中，使用超氧物清除剂、NADPH氧化酶的药物抑制剂或NADPH酶的Nox2组分的基因缺失，内皮功能受损和神经血管耦合恢复正常(109,136,144,196,220–222,249,283). 脑动脉收缩对ANG II的反应依赖于Nox2的表达(65). 总之，这些发现支持了NADPH氧化酶是氧化应激的关键启动子的概念。迄今为止，大多数研究都集中于含Nox2的NADPH氧化酶的作用。大脑动脉也表达相对较高水平的Nox4(197)，它被认为产生H2哦2而不是超氧化物，因此可能会引起不同的影响(91,200). 还描述了其他含氮酶和氮依赖效应(48,200)但对其在脑循环中的重要性知之甚少。
超氧物一旦产生，如何影响血管功能？超氧化物可通过失活含有铁硫中心的蛋白质（例如乌头糖）对线粒体和血管功能产生不利影响(92). NO和超氧物之间的相互作用是一个备受关注的关键机制(). 活性氧损害内皮依赖性血管舒张功能的第一个证据来自Wei和Kontos及其同事的研究(280)表明急性高血压后软脑膜小动脉内皮功能障碍是由活性氧介导的。NO以接近扩散极限的速率与超氧化物反应。这两种分子之间的相互作用有很多例子，最近的研究主要集中在确定超氧物的来源、防止这种相互作用的机制以及这些相互作用的后果，包括对下游靶点的影响。ROS诱导的血管功能障碍有几种机制。其中一种机制是NO和cGMP介导的信号传导的效应的丧失，而这些信号传导原本是由NO驱动的(). 这种信号病改变了血管结构和功能，包括对血管横截面积、静息张力、内皮依赖性血管舒张、血管生成和血脑屏障通透性变化的影响(68,98,185,217,250,253,254,299).
显然，超氧物也会损害独立于内皮细胞发生的血管反应(12,14,37,85,86,110,144,220–222,225,260). 神经元NOS（nNOS）产生的NO在神经血管偶联中起着重要作用(16,107). 感觉皮层中神经血管耦合的很大一部分依赖于nNOS衍生的NO，而基本上整个反应是由小脑中的nNOS介导的(107). 与内皮依赖性血管舒张一样，神经血管耦合也会受到超氧化物的损害(107,144,220–222). 氧化应激导致的静息血流量减少和血管舒张反应受损可能导致能量需求、底物传递和细胞副产物清除之间的不匹配。因此，eNOS或nNOS衍生NO的生物利用度损失对血管疾病的短期和长期后果都有深远影响(48,89,130,181).
rho激酶的活性是血管张力的关键决定因素，在血管系统中具有细胞特异性效应(170,212,250). 在内皮细胞中，rho激酶抑制eNOS的活性和表达(34,170). 在血管肌肉中，细胞内的钙水平和收缩蛋白对钙的敏感性决定了肌动球蛋白的激活程度。由于对钙敏感性和调节性肌球蛋白轻链的磷酸化/去磷酸化的影响，rho激酶是血管张力的主要决定因素(34,170). Rho激酶与NO和ROS相互作用。血管内cGMP依赖性蛋白激酶I、NO和cGMP对rho激酶的抑制作用(170,242) (). 因此，NO的减少增加了rho激酶的活性。抑制NO生成迅速增加rho激酶对血管张力的影响(73).
如上所述，过氧亚硝酸盐是通过超氧化物与NO的反应产生的(). 过氧亚硝酸盐具有血管活性(90,178,179)但也通过激活聚ADP-核糖聚合酶（PARP）和其他作用促进细胞损伤并损害血管张力的调节(139,178,179) (). 在疾病和衰老模型中，PARP的激活导致内皮功能障碍(10,71,110,199). 过氧亚硝酸盐氧化可溶性鸟苷酸环化酶降低其对NO的反应性，导致NO信号的进一步丢失(255) (). 过氧亚硝酸盐的其他有害影响包括酪氨酸残基硝化导致前列环素合成酶和超氧化物歧化酶（SOD；见下文）活性降低(90,92) ().
血管紧张素II的多效性作用
肾素-血管紧张素系统（RAS）在血管生物学中发挥着重要作用，尤其是与血管疾病有关(175,180,194,230,278). 该系统是许多高血压模型的病理生理学的关键因素，也是原发性高血压患者的主要治疗靶点(2,230). 与其他形式的高血压相比，RAS激活的慢性高血压与更多的心血管事件相关(4).
脑循环对ANG II特别敏感。脑血管暴露于循环和局部（血管壁和脑内局部形成的ANG II）来源的ANGⅡ。ANG II介导的效应是特定受体激活的结果，肽的大多数有害效应是由AT介导的1受体() (11,95,109,144,175,199,238,278).
肾素-血管紧张素系统的成分。显示了介导ANG II和血管紧张素1-7（ANG 1-7）反应的受体，以及AT激活的后果1受体。两个AT2和mas受体通常拮抗AT激活效应1受体。血管紧张素转换酶；AGT，血管紧张素原。
ANG II产生多种效应，包括血管收缩、氧化应激、炎症、内皮功能障碍、通透性增加、神经血管耦合损伤和血管结构改变(5,7,23,25,37–39,47,49,50,59,69,72,74,76,95,101,144,158,175,240,249,266,278,296) (). 除了对上游阻力血管的影响外，ANG II还影响周细胞的收缩状态(143)从而可以调节体内局部毛细血管的血流。血管紧张素II对超氧化物形成、血管舒缩张力、内皮功能和神经血管耦合的影响具有性别依赖性(48,65,95,108). 与雌性小鼠相比，ANG II对雄性小鼠的血管影响更大，并且取决于雌性小鼠发情周期的阶段(37,49,65,95).
除高血压外，ANG II和AT激活1受体在不伴高血压（包括衰老）的情况下导致血管疾病(199)、糖尿病(11,270)、动脉粥样硬化(59,227)以及对吸烟的回应(129). AT可以减少超氧化物的增加以及神经血管耦合和自身调节的损伤1阿尔茨海默病模型中的受体抑制(266). 同样的研究表明，阿尔茨海默病的认知障碍可能部分由ANG II介导(266). 类似地，在抑制AT后，脑内液体冲击损伤后的自动调节丧失恢复到正常状态1受体(18). 蛛网膜下腔出血和局灶性脑缺血增加AT的表达和功能作用1血管系统中的受体(83). AT抑制1受体改善脑缺血后局部脑灌注(83,137,211). 抗AT自身抗体1受体被认为与子痫前期的发病机制有关(125). 从先兆子痫患者中分离出来后，这些抗体通过激活AT收缩脑动脉1受体(289).
由于ANG II是多种病因血管疾病的关键因素，因此研究重点在于确定促进血管功能障碍的机制以及ANG II依赖模型中保护血管异常的内源性机制(). 用于这些目的的实验模型包括1)测试ANG II对孤立血管或血管细胞的直接影响，2)测试长期服用非加压或加压剂量的ANG II（用渗透微型泵全身给药）的效果，三)表达RAS成分的转基因动物的研究，以及4)检查内源性ANG II在疾病模型（如自发性高血压大鼠）中的作用。
促进ANG II诱导的血管疾病的机制。ANG II激活AT1受体，产生氧化应激并激活炎症反应成分。促进这些级联的机制相互作用。内源性抑制分子也可以抑制ANG II对氧化应激和炎症的影响。血管疾病的主要后果显示在底部IL、白细胞介素。有关其他详细信息，请参阅文本。
ANG II促进氧化应激的能力在脑外血管中得到了大量研究(194,230,278). 就大脑而言，与颅外血管相比，脑动脉中对血管紧张素II的反应产生的超氧物增加要大得多(197). 血管紧张素Ⅱ诱导的氧化应激导致内皮功能障碍(47,50,72,108–110,249)，失去BBB完整性(101,296)和神经血管耦合损伤(110,144)以及内部血管重塑(23). 脑动脉收缩对ANG II的反应由超氧化物和rho激酶介导，并在Nox2缺乏小鼠中受到抑制(65,95). 这些影响大多独立于血管紧张素II对动脉压的影响(39,49,72,249). 在表达人肾素和血管紧张素原的转基因小鼠中，脑动脉的内皮功能受损程度大于颈动脉或主动脉(74,76,95). 在遗传性高血压大鼠中，血管紧张素转换酶或AT的抑制1受体降低超氧物和炎症水平，恢复内皮依赖性反应，改善自身调节(7,158,240,288).
在确定ANG II如何导致血管疾病方面取得了重大进展(). ANG II对氧化应激的贡献在很大程度上归因于NADPH氧化酶的激活。ANG II增加NADPH氧化酶组分的血管表达和超氧化物水平(72). ANG II诱导的内皮功能障碍可通过AT的抑制或基因缺失来预防1受体(109,238)，超氧化物的药理清除剂(49,72,95,144)或Nox2基因缺失(65,109,144,249).
降钙素家族成员（降钙素基因相关肽、中介素和肾上腺髓质素）对培养的血管细胞具有抗氧化作用，包括对NADPH氧化酶的抑制作用(168,246,290). 这些肽的信号传递依赖于受体活性修饰蛋白（RAMP）的表达(226). 血管紧张素Ⅱ依赖性高血压模型中RAMP2的过度表达可防止血管炎症和肥大(165)而RAMP1的过度表达可保护血管紧张素Ⅱ诱导的氧化应激和血管功能障碍(50). 因此，尽管它们相互作用的细节尚不清楚，但其他肽和蛋白质家族在AT激活后调节氧化应激1受体。
氧化应激的一个关键特征是，一旦启动，ROS或过氧亚硝酸盐可以向前推进，促进额外的氧化应激。有几种机制可能导致这些效应(). 首先，血管紧张素原被肾素裂解产生ANG I（ANG II的前体）。氧化型血管紧张素原比非氧化型更容易裂解(300). 因此，在氧化环境中，血管紧张素原的氧化形式可能更为普遍，因此ANG II诱导的氧化应激可能向前推进，促进ANG II的进一步生成。通过对血管紧张素原中半胱氨酸巯基的翻译后修饰，NO可能对这些影响起保护作用(300). 其次，超氧化物一旦产生，就可以被SOD转化为H2哦2然后激活血管细胞中的NADPH氧化酶(88). 因此H2哦2可以刺激额外超氧物的形成(). 第三，如上所述，过氧亚硝酸盐可以解偶联eNOS(92,203) (). 第四，氧化和亚硝化应激可通过亚硝化或其他作用降低SOD活性(92) ().
其他机制可能有助于ANGⅡ诱导的血管功能障碍。ANG II可以通过引起eNOS的定位错误和酪氨酸磷酸化来减少NO的合成(106,171). 血管内皮衍生收缩因子（EDCFs）在脑动脉中的形成已被描述为对血管紧张素II的反应，在血管疾病模型中，以及在高血压患者中(76,94,177,191,275). 在许多情况下，EDCF被认为是COX产生的前列腺素(274). 与这一概念一致，COX衍生的EDCF和血栓素受体的激活有助于自发性高血压大鼠内皮功能受损和ANG II高血压的遗传模型(76,94,191). 在原发性高血压患者中，环氧化酶衍生的前列腺素和活性氧有助于内皮功能障碍(275). EDCF在高血压患者椎动脉中的功能似乎很重要(43). 强大的血管收缩剂内皮素-1是另一种EDCF，它损害内皮功能并显著减少血流和血管痉挛(13,56,94,142,275). 内皮素和血管紧张素II之间的相互作用已被描述(154). 例如，ANG II刺激内皮素-1的产生，ANGⅡ的一些作用可以通过内皮素-1介导(154). EDCF的形成与氧化应激之间存在相互作用。ROS水平的增加和NO生物利用度的降低都会增强EDCF介导的反应(274). 激活血栓素受体可以通过刺激NADPH氧化酶和eNOS解偶联，增加内皮细胞产生超氧物和过氧亚硝酸盐(297). 此外，COX-1和前列腺素E2EP1受体也可能参与ANGⅡ诱导的脑血管功能障碍(38).
血管紧张素II对血管结构的影响
高血压与主动脉和大导管动脉肥大有关，但与阻力较小的血管向内重塑（血管横截面积增加或不增加）有关(20,23). 向内重塑代表较小管腔周围血管壁的重新排列(20,23). 在一些高血压模型和高血压患者的脑血管中已经描述了这种形式的重塑(20,23,231). 向内重塑和血管肥大（如果侵犯血管腔）都会损害血管扩张能力。在这两种变化中，内向重塑对管腔直径的影响最大(20). 血管内重塑可能产生有害或保护作用，具体取决于环境(). 高血压期间，上游血管的向内重塑保护远端微循环免受压力的完全传递，从而在局部压力升高时减轻血管功能障碍(). 这种机制在慢性高血压动物急性高血压期间保护BBB(190). 相反，血管内重塑增加了最小阻力，导致血管扩张反应降低，灌注压力降低，侧支依赖区血流受损(). 由于这些原因，向内的血管重塑增加了对局灶性缺血的易感性。重要的是，内向重塑已成为心血管事件和脑血管疾病的潜在风险因素(122,202).
控制条件下和内外重塑后的血管（如横截面所示）。ANG II和显性负性（DN）形式的PPARγ均产生内向重塑。eNOS、PPARγ、妊娠和早期动脉粥样硬化（AS）的激活产生外向重塑。向内重塑增加血管阻力，损害血管扩张能力，但可以通过减少压力传递来保护急性高血压期间的远端微循环。向外重塑可降低血管阻力并增加血流。与内向重塑相反，外向重塑增加了压力向远端微循环和毛细血管的传递。底部：ramp从概念上说明了血管重塑如何影响最大扩张器容量（从而影响脑血流）和局部微血管压力。有关其他详细信息，请参阅文本。
ANG II产生独立于血压变化的内向重塑(23,42) (). 尽管高血压水平相似，但在血管紧张素Ⅱ依赖性高血压期间，脑小动脉发生肥大并向内重塑，而在血管紧张素Ⅱ依赖性血压期间，仅发生肥大(23). 在初步研究中，非加压剂量的ANG II慢性治疗导致脑小动脉向内重塑，而血管横截面积没有改变，而加压剂量的血管紧张素II输注则导致血管肥大的向内重塑(42). 这些变化在Nox2缺乏小鼠中没有发生，表明NADPH氧化酶起着关键作用(42). 因此，向内重塑是ANG II的独特反应。血管内重塑存在于血管紧张素Ⅱ依赖性高血压的遗传模型中(23)正如预期的那样，伴随着对局灶性脑缺血的更大敏感性(45).
内源性抗氧化剂
血管细胞中表达一系列抗氧化酶。这些酶位于不同的亚细胞隔室中，包括SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）(92,173,279). 检测氧化应激影响的最简单方法之一是检测单个抗氧化基因的基因缺失效应。利用SOD或GPx特定亚型发生遗传改变的小鼠进行的研究揭示了这些酶在正常条件下以及在疾病和衰老模型中保护血管系统的关键作用().
SOD1（CuZn-SOD）是血管壁中SOD的主要形式，约占SOD总活性的三分之二(75,92). SOD1定位于细胞质、线粒体部分和细胞核内(92). SOD1基因缺陷增加血管超氧化物，增强血管收缩反应，并损害脑动脉和脑微循环中的内皮依赖性舒张(22,75,96,198). 因为它们将超氧物转化为氢2哦2，SOD是H的主要来源2哦2(88,92) (). 缺乏SOD1的动物体内花生四烯酸对血管张力的影响严重受损(198)与ROS的概念一致，更具体地说是H2哦2，调解此响应。SOD1表达增加可保护血管内皮功能障碍免受ANG II和神经酰胺（一种鞘脂信号分子）以及炎症和阿尔茨海默病模型的影响(66,69,70,134)，而SOD1的表达减少增加了脑缺血后血脑屏障完整性的丧失(155).
活性氧对血管细胞的生长和血管结构有重要影响。SOD1缺乏会增加超氧物并导致脑小动脉明显肥大(22)表明SOD1的关键作用通常是抑制这种形式的血管生长。SOD1的这种功能尤其突出，因为SOD1缺乏动物的脑小动脉肥大程度大于发生血管肥大的其他模型，包括终身高血压模型（20-23）。
线粒体是影响血管系统的活性氧的关键来源(282). 线粒体形式的SOD（SOD2，锰SOD）的完全缺乏是致命的，因此SOD2的遗传研究集中于杂合缺陷小鼠的表型(92). SOD2的部分缺乏增强了血管收缩反应，并损害了基线条件下微循环中内皮依赖性的扩张(96). 此外，SOD2缺乏易导致氧化应激增加和血管内皮功能障碍，以应对血管紧张素II以及衰老和高胆固醇血症(32,49,214). 此外，线粒体、线粒体衍生的活性氧和其他超氧物来源（包括NADPH氧化酶）之间的相互作用或相互对话也已出现(78,147,284).
关于抗氧化剂和eNOS影响的研究突出了转基因小鼠使用方面的一个重要问题(22,47,49,69,71,96,155,160,214). 在定义机制时，一种极有价值的方法是使用通过基因靶向删除基因两个拷贝的动物。然而，就理解疾病而言，只有一个基因拷贝缺失（杂合子）的模型也可能非常有见地(265). 疾病期间或遗传多态性导致的蛋白质表达或活性的部分降低比同一蛋白质功能的完全丧失更有可能发生。值得注意的是，在SOD1和SOD2杂合子小鼠中都描述了多种表型(22,32,49,69,71,96,155,214). 例如，虽然基线时对内皮功能的影响无法检测到，但部分SOD1缺乏会加速氧化应激和血管功能障碍，随着年龄的增长以及对ANG II的反应(49,69,71). 同样，GPx1表达完全缺失会导致明显的内皮功能障碍(47). 相反，GPx1的部分缺失在控制条件下不会影响血管功能，但会使ANG II诱导的血管功能障碍的敏感性增加约10倍(47). 因此，GPx-1或SOD1或SOD2表达的部分减少易导致ANGⅡ诱导的血管功能障碍(). 与这些发现相一致，GPx的活性与人们发生心血管事件的风险呈负相关(28,173)，支持H2哦2在血管疾病中起关键作用。
与保护血管系统免受氧化应激的翻译方法相关，血管壁内内源性抗氧化剂的表达可能增强。基于病毒的基因转移可以增加SOD1的表达(292)和锻炼(237)以及药理方法，包括用促红细胞生成素或过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的外源性激活剂治疗(79,135).
控制血管炎症
在衰老过程中，炎症反应的成分在血管系统内被激活，在许多疾病中，包括动脉粥样硬化、高血压和糖尿病(57,72,180,243,257). 核因子κB（NF-κB）是促进炎症的关键转录因子(57,180). 通过激活NF-κB和其他机制，ANG II和ROS增加了促炎细胞因子、粘附分子、趋化因子、toll样受体、诱导型NOS（iNOS）和基质金属蛋白酶的表达(31,57,72,140,175,180,296)所有这些都是血管疾病的已知因素。血管紧张素Ⅱ依赖性高血压增加了白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和p22的血管表达凤凰（phox）（NADPH氧化酶的一种成分）(73). IL-6缺乏小鼠对血管紧张素II的反应导致超氧化物增加、血管功能障碍和血管肥大大大减少(249). 总的来说，这些研究和其他研究支持激活AT后的概念1受体、炎症相关机制与氧化应激协同作用，促进血管疾病() (175,180,278).
虽然促炎机制促进血管疾病的进展，但内源性机制也存在，以限制血管炎症的影响。抗炎细胞因子IL-10在这方面起着关键作用(36,112–114,176,267). 通过对IκB激酶活性、NF-κB降解和DNA-结合活性的影响，IL-10是NFκB介导作用的有效抑制剂(15) (). IL-10的许多保护作用可能是通过这种机制实现的(15,228). 内源性IL-10减轻脂多糖反应和糖尿病期间超氧化物、iNOS表达和血管功能障碍的增加(36,112–114,176). IL-10还可预防血栓形成和动脉粥样硬化的进展(36,176).
与ANG II相关，外源性IL-10治疗可保护ANG II诱导的内皮功能障碍(293). IL-10基因缺失大大增加血管对ANG II的敏感性(72). 内源性IL-10限制IL-6和p22的表达凤凰（phox）在血管紧张素Ⅱ诱导的血管功能障碍模型中，超氧化物增加并保护内皮功能障碍(72) (). 这些发现进一步支持了ANG II是促炎性的概念，以及IL-10是血管疾病的关键保护分子。这些发现也与Harrison等人的工作一致，他们认为免疫系统和T细胞在高血压发病机制中起着关键作用(120). 在这方面，值得注意的是，IL-10强烈抑制T细胞功能(15).
其他机制可以抑制血管炎症。例如，eNOS衍生NO减少NF-κB的激活和促炎基因的表达(63). 因此，氧化应激期间NO生物利用度的降低会促进血管炎症。IL-10也可能参与这一机制，因为细胞因子在激活转录因子信号转导子和转录激活子-3后增加了eNOS的表达(41).
二甲基精氨酸二甲氨基水解酶：保护eNOS
氧化应激还可因氧化剂诱导二甲基精氨酸二甲氨基水解酶（DDAH）失活而导致血管功能障碍，DDAH是降解不对称二甲基精胺酸（ADMA）的酶(和4）。ADMA是一种内源性eNOS抑制剂，在包括高血压在内的许多疾病状态下，ADMA的循环水平增加(29,273). ADMA被内皮细胞吸收并积累，因此细胞内浓度可能远高于循环水平(40).
ADMA水平的一个主要决定因素是DDAH的活性，它占ADMA清除的大部分(29,273). 因此，DDAH通过防止局部ADMA浓度增加来保护血管系统。重要的是，DDAH是一种氧化敏感酶，其活性在氧化应激期间降低(167,244,245). 此外，ADMA可能有助于eNOS的解耦(273). 因此，DDAH活性的降低以及ADMA水平的增加可能会导致氧化应激诱导的血管疾病().
生理相关浓度的ADMA抑制NOS活性，增加血管张力（通过抑制NO的基础生成），并损害脑循环中的内皮功能(91). ADMA降低人类脑灌注(149). 转基因小鼠中DDAH的过度表达降低了ADMA的血浆水平，增加了血管NO的基础水平，并保护了ADMA诱导的脑内皮功能障碍(62). DDAH转基因小鼠在高同型半胱氨酸血症期间防止脑小动脉肥大(233).
过氧化物酶体增殖物激活受体-γ
PPARγ是核激素受体超家族的成员，与维甲酸X受体形成异二聚体，并作为配体激活的转录因子发挥作用(146,247,252) (). 尽管最初认为PPARγ的关键作用仅限于脂肪细胞功能以及葡萄糖和脂质代谢(247)现在很清楚，PPARγ在许多细胞类型中表达并发挥功能，包括血管系统中的许多细胞。PPARγ通过多种机制调节靶基因簇的表达，包括与PPAR反应元件的结合以及与其他转录因子（包括NF-κB）的蛋白质相互作用(247,252).
PPARγ对血管细胞的影响。PPARγ对AT具有抑制作用1受体、氧化应激和炎症。激活后，PPARγ作为配体激活的转录因子发挥作用，影响许多靶点。PPARγ的内源性配体包括脂质、二十烷酸和硝基脂肪酸。噻唑烷二酮类（TZD）是临床上用于治疗2型糖尿病的外源性配体。这里列出的PPARγ的选择靶点是基于使用TZD的研究。基质金属蛋白酶。
激活PPARγ的内源性配体包括脂质、二十烷酸和硝基脂肪酸(247,277) (). 噻唑烷二酮（TZD）（如罗格列酮和吡格列酮）是PPARγ的合成激活剂，用于治疗2型糖尿病(162). 使用血管细胞培养或颅外血管的研究已经描述了TZD的多种保护作用(146,239,252) (). 关于ANG II对血管系统的影响，已经观察到TZD的抗氧化和抗炎作用，包括AT表达的减少1受体、NADPH氧化酶组分（Nox1、Nox2和Nox4）和IL-6(77,128,135,140,146,259). 相反，TZDs增加SOD1和IL-10的表达(135,268)和eNOS的活性(146) (). 动脉粥样硬化颈动脉PPARγ的表达与IL-10的表达高度相关(30). 虽然TZD可以激活PPARγ，但ANG II可能通过增加Brc激酶的活性来抑制PPARγ介导的效应，从而导致磷酸化和PPARγ转录活性的降低(5). PPARγ转录活性降低的结果是NF-κB活化增加和局部炎症(5).
与脑循环相关，PPARγ在人类和其他物种的颈动脉和脑血管内皮细胞中表达(182,229). 在颈动脉和脑血管系统中，TZD对内皮功能和血管张力的调节以及阿尔茨海默病和高血压模型中的血管通透性都有有益的作用(52,206,209,210,232,239). TZDs预防高血压期间血管内重塑(52)在未怀孕的动物中产生大脑小动脉的向外重塑，从而模仿怀孕期间发生的变化(55) (). 相反，在怀孕动物中使用PPARγ抑制剂可防止血管外重塑(55). 在自发性高血压大鼠中，吡格列酮降低了超氧化物和NADPH氧化酶的表达和活性，改善了内皮功能，逆转了脑动脉和小动脉的血管重塑(206). 通过TZD治疗，过度表达淀粉样前体蛋白（阿尔茨海默病模型）的老年小鼠脑血管功能障碍恢复到正常水平(209,210). 这些发现表明，PPARγ的药理激活对脑血管结构和功能具有保护作用。
基于TZD的研究的一个基本假设是，观察到的效应由PPARγ介导。然而，TZD也可能具有非靶向或PPARγ独立效应(46,223,235). 由于全身给药TZD会影响细胞代谢，因此，产生的表型是由于PPARγ的直接血管效应还是由于全身TZD治疗的其他效应导致的间接变化，并不总是很清楚。
PPARγ配体结合域显性阴性突变（V290M或P467L）的患者表现为早发性高血压(19). 这些突变抑制野生型PPARγ的转录活性(19,145)并对血管基因表达产生与TZD相反的影响(19,145). 表达显性负性形式PPARγ的小鼠提供了一种新的方法来干扰野生型PPARγ，从而可以在不使用TZD治疗的情况下了解内源性PPARγ重要性。除了与临床相关的突变外，这些模型还模拟了疾病状态和其他遗传多态性中PPARγ活性的降低(123). 在具有等效PPARγ突变（P465L，命名为L/+）的杂合敲除小鼠中(271)氧化应激和内皮功能障碍发生在脑动脉和小动脉中，但不发生在主动脉或颈动脉中（参考文献。26; 未发表的意见）。L/+小鼠脑小动脉肥大并向内重塑(26). 正如预期的那样，这些血管变化伴随着对缺血的更大易感性(285). 与这些发现一致，L/+小鼠机械损伤后颈动脉内膜增生增加(195). 因此，对PPARγ的干扰在脑循环中具有明显的作用，模拟ANG II的作用，包括氧化应激、内皮功能障碍和内向重塑。总之，这些发现表明PPARγ活性和ANG II作用之间的平衡可能是脑血管疾病进展的关键决定因素().
到目前为止，还没有研究PPARγ在体内血管系统中的细胞特异性作用。PPARγ的细胞特异性改变可避免PPARγ全球基因操作或全身TZD治疗所产生的潜在代谢效应。为了超越这一限制，已经开发出在平滑肌或内皮细胞中表达PPARγ显性负突变的小鼠(27,115). 在内皮特异性血管钙粘蛋白启动子控制下表达V290M的小鼠中，NADPH氧化酶和SOD1的表达分别增加和减少(27). 如对乙酰胆碱的反应所示，在基线条件下，这些小鼠的内皮功能没有改变(27). 相比之下，12周的高脂肪饮食喂养可使基底动脉对乙酰胆碱的反应发生超氧化物介导的减少，但主动脉中则没有(27). 因此，在饮食诱导肥胖模型中，内皮细胞中PPARγ的干扰使脑血管系统容易受到氧化应激和内皮功能障碍的影响。
为了检测PPARγ在血管肌肉中的作用，我们开发了在平滑肌肌球蛋白重链启动子控制下表达PPARγ显性阴性形式的转基因小鼠(115). 这些小鼠的脑小动脉肥大，扩张性和向内重塑增加(115). 初步研究表明，血管肌肉中PPARγ基因干扰后，脑血管功能明显受损(97). 因此，对几种表达显性负突变的小鼠模型的研究表明，PPARγ在基础条件下（在没有TZD治疗的情况下）是活跃的，对脑循环产生特别深远的影响。
在治疗方面，PPARγ特别有吸引力，因为PPARγ不是针对单个分子或通路，而是影响许多靶基因，最终可能在多个水平上介导保护作用(). PPARγ基因型的遗传变异与颈动脉疾病相关(6). 因此，使用保留PPARγ当前药理激活剂的有益但减少有害或非靶向效应的方法抑制脑血管疾病进展的基于细胞的策略可能具有巨大潜力。
结论
血管内皮在健康和疾病的脑循环中起着重要作用。内皮细胞对其多靶细胞的影响在大脑中尤为突出，且差异很大。所有主要心血管危险因素都与内皮功能障碍有关。氧化应激和局部炎症是促进血管疾病的关键机制。激活RAS和AT1受体在产生这些异常中起着重要作用。相反，内源性分子，包括抗氧化剂、IL-10、DDAH和PPARγ，通过限制这些变化来保护血管细胞。对促进或预防细胞性血管功能障碍的机制有更准确的了解，可能会产生预防或延缓脑血管疾病进展的有针对性的方法。
赠款
本文总结的作者实验室的工作得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health Grants）HL-38901、HL-62984和NS-24621以及美国心脏协会（American Heart Association）颁发的Bugher Foundation中风奖（0575092N）的支持。
披露
作者未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面。
致谢
作者感谢为这些研究做出贡献的学生、博士后研究员和研究助理。他还感谢他的导师和合作者为这些努力做出的许多贡献。特别是，作者感谢Curt Sigmund博士在许多合作研究中所起的作用，包括最近关于PPARγ的工作。最后，感谢Marilyn Cipolla博士的所有帮助，包括对这份手稿的批判性评估。
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