肝星状细胞表达功能性CXCR4：在基质细胞衍生因子-1中的作用α–介导星形胶质细胞激活

摘要

慢性丙型肝炎是一种肝脏慢性炎症性疾病，其中坏死炎症活动与疾病进展相关。¹细胞因子和趋化因子是组织炎症的主要调节因子。趋化因子是一种小的、促炎症的、趋化性细胞因子，与G蛋白偶联受体大家族结合，其特征是具有七个跨膜结构域，并基于特定受体、靶细胞和环境激活多种细胞内信号通路。^2,三它们与一系列生理和病理条件有关，包括炎症、发育、白细胞贩运、干/祖细胞归巢、血管生成和癌症。⁴尽管趋化因子在与丙型肝炎病毒（HCV）相关的炎症中发挥重要作用，⁵越来越多的证据表明，肝星状细胞（HSC）是纤维化肝损伤的关键细胞类型，直接促纤维化作用。迄今为止，已在星状细胞上鉴定出三种功能性趋化因子受体：CXCR3、，⁶CCR7，⁷和CCR5。⁸这些趋化因子受体各自至少有三种不同的内源性配体，在所有情况下，一种但不是所有的内源性配体与受体的结合都会刺激HSC增殖和趋化性。

单个趋化因子受体的各种配体可能对受体产生类似、交替甚至拮抗作用。⁹趋化因子-趋化因子受体相互作用，如CCL21/CCR7，⁷在促进HCV炎症和纤维化方面很重要。因此，了解趋化因子可能直接影响星状细胞的机制具有重要的治疗意义。

基因阵列研究表明，HCV患者CXCR4信使RNA（mRNA）表达增加¹⁰与正常肝脏相比，表达增加可区分中度纤维化和轻度纤维化患者。¹¹此外，基质细胞衍生因子-1的血浆水平α（SDF-1）α; CXCL12），CXCR4的内源性配体，以及SDF-1的肝脏染色α与慢性丙型肝炎患者纤维化增加呈正相关。¹²有趣的是，在慢性损伤的情况下，SDF-1α染色在解剖上是重新分布的，沿着纤维化间隔最大，被认为是由新生血管的内皮细胞表达的。¹²此外，最近发现小鼠肝窦内皮细胞表达显著的SDF-1α并有助于CD4+/CXCR4+T细胞的迁移。¹³由于星状细胞（肝的常驻基质细胞和纤维化过程的主要介质）位于肝窦内皮细胞和肝细胞之间，并在慢性肝损伤中沿着纤维化间隔排列，因此内皮衍生SDF-1在肝纤维化中起重要作用α可能对星状细胞有旁分泌作用。HSC本身也可能是SDF-1的细胞来源α慢性肝损伤。CXCR4在星形细胞上的表达尚未见报道。

本研究的目的是（1）比较CXCR4和SDF-1的蛋白表达α与正常肝脏相比，HCV肝硬化肝脏；（2） 确定星形细胞在HCV感染的肝脏和培养物中是否表达CXCR4；（3）确定SDF-1α/CXCR4信号传导促进星状细胞活化、增殖和I型胶原的生成，并了解其潜在机制。

材料和方法

结果

HCV肝硬化肝中CXCR4和SDF-1α蛋白表达的增加及星形细胞对CXCR4表达的影响

确定CXCR4和SDF-1的蛋白表达α在HCV肝硬化中增加，对移植的HCV肝硬化和正常对照肝脏的全肝匀浆进行免疫印迹(图1A). CXCR4的蛋白表达平均高1.8倍(P（P）<0.005）和SDF-1α蛋白质表达增加2.4倍(P（P）<0.005）。为了明确检测主要负责肝纤维化形成的细胞类型星状细胞在体内是否表达CXCR4，三名HCV肝硬化患者的冷冻肝切片是否与α-SMA（红色），活化星状细胞的标记，以及CXCR4（绿色）。免疫荧光显微镜显示一组双染色细胞(图1C). 慢性丙型肝炎患者石蜡包埋肝活检中CXCR4的免疫组化显示胆管上皮细胞、门管区淋巴细胞和星状细胞染色(图1D).

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图1

肝脏CXCR4和SDF-1增加αHCV肝硬化患者的蛋白表达和体内星形细胞CXCR4的表达。（A） 比较CXCR4和SDF-1的表达α在HCV肝硬化肝和正常肝中，全肝匀浆是从接受HCV肝移植患者（n=7）的移植肝或无潜在肝病的患者（n=5）的正常肝组织边缘制备的。对50微克蛋白质进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，并在膜上探测CXCR4和SDF-1α. β-肌动蛋白被用作负荷控制。显示了每组三个样品的代表性蛋白质印迹。（B） 对所有样本进行密度测定，以比较归一化为β-肌动蛋白，并以图形表示。CXCR4的蛋白表达平均高1.8倍，SDF-1α蛋白质表达增加2.4倍(**P（P）<0.005）。（C） 为了确定活化的星状细胞是否在体内表达CXCR4，联合免疫抑制α-SMA（绿色）和CXCR4（红色）在三个移植HCV肝硬化肝脏的冰冻切片上进行。显示了具有代表性的图像（放大倍数×100）。箭头表示阳性星状细胞表达CXCR4和α-座椅模块组件。用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚染成细胞核蓝色。（D） HCV肝硬化肝上CXCR4的免疫组织化学证实，CXCR4+细胞具有星状细胞形态（黑色箭头）以及门管区内胆管上皮细胞（绿色箭头）和淋巴细胞（橙色箭头）的染色。显示了具有代表性的图像（放大倍数×200和×400）。

永生和原代HSC表达CXCR4，并且随着星状细胞的逐渐激活表达增加

为了证实体内研究结果，我们首先检测了LX-2细胞（一种永生的人类HSC，其特征类似于活化的星状细胞）对CXCR4的表达。¹⁸通过PCR、测序（数据未显示）、western blot、免疫荧光和FACS证实LX-2细胞表达CXCR4(图2A-C). 还检测了第3代原代HSC CXCR4的蛋白表达(图2A). 免疫荧光显微镜显示星形细胞中CXCR4的细胞表面和细胞质表达(图2B). FACS分析显示，超过50%的LX-2细胞在细胞表面表达CXCR4，并且几乎所有细胞都含有CXCR4的细胞质池(图2C). 为了确定CXCR4的表达是否受到HSC激活的影响，我们使用了分离的原代HSC的体外激活模型。¹⁶当分离出初级星状细胞时，它们是圆形的，富含脂质，因此在标准相差显微镜下会发出自荧光。随着逐渐激活，它们变得更像肌纤维母细胞，在第3代达到峰值激活(图3A). 在激活的进行阶段，对固定、固定和渗透的原代HSC进行FACS，分别检测细胞表面和CXCR4的总表达。随着细胞变得更加活跃，细胞表面和总CXCR4表达增加(图3A、B). 当细胞达到峰值激活时，其CXCR4表达谱与LX-2细胞中观察到的表达谱非常相似，LX-2是一种永生化活化的星状细胞(图2C). 作为概念证明，分离出原代小鼠星状细胞，并进行细胞表面CXCR4表达的FACS。正如人类原代星状细胞一样，CXCR4的表达随着培养诱导的逐渐激活而增加(图3C).

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图2

人类HSC表达CXCR4。（A） Western blot分析显示CXCR4蛋白在人HSC株（LX-2）和原代HSC中表达（第3代）。使用Jurkat T细胞裂解物作为阳性对照。（B） 原代HSC的免疫荧光染色显示CXCR4在细胞质和细胞表面的表达为红色。细胞核用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚染色为蓝色。（C） 为了进一步检测人类HSC中的基线细胞表面和总CXCR4受体表达，对LX-2细胞进行了FACS分析。固定细胞（4%多聚甲醛）以检测细胞表面表达，固定和渗透细胞（4%的多聚甲醛和0.1%皂苷）以检测总受体表达，并在室温下与PE-免疫球蛋白G2a同型对照或PE-结合抗CXCR4孵育1小时。使用FACS仪器（FACScan，Becton Dickinson）对细胞进行洗涤和分析。显示了三个独立实验的典型FACS分析。

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图3

CXCR4在原代人和小鼠星状细胞中的表达随着培养诱导的激活而增加。（A） 取肝切除患者的正常肝组织，通过插管门脉血管用蛋白酶和胶原酶原位消化分离原代人HSC。通过密度离心分离星状细胞并将其镀在塑料上。相控显微镜描述了在培养过程中进行激活期间发生的表型变化。在激活的进行阶段（第3天、第21天和第3代），用PE结合的抗CXCR4抗体或同种对照物对HSC进行染色。来自三种独立分离物的代表性FACS分析显示，在培养诱导的活化过程中，细胞表面和总CXCR4表达增加。（B） CXCR4的细胞表面表达增加并逐渐激活以图形表示。（C） 作为概念验证，通过门静脉插管、原位消化和密度离心分离小鼠原代星状细胞。将收集的细胞（每次分离6只小鼠）贴在塑料上，并在培养第2天和第12天进行FACS。平均增加22%（n=3个独立隔离**P（P）<0.024）在进行性培养诱导激活期间，CXCR4受体表达。

星形细胞分泌SDF-1α和外源重组SDF-1促进进一步激活

因为星状细胞表达CXCR4，而人类平滑肌细胞也产生SDF-1α,¹⁹作为CXCR4唯一的内源性配体，我们检测了活化的星状细胞（具有肌源性特征）是否也分泌SDF-1α在来自LX-2细胞和原代人HSC（第1代）的72小时条件培养基上进行酶联免疫吸附试验，显示SDF-1的产生α通过两个细胞系(图4A). 测定外源性重组SDF-1的作用α关于α-SMA表达是活化星状细胞的标志，LX-2细胞需要血清饥饿24小时，然后用增加浓度的SDF-1处理α（100–750 ng/mL）持续6至24小时，并进行western blotting检测α-座椅模块组件。我们观察到α-SMA表达在750 ng/mL时达到峰值(图4B、C). 确定CXCR4表达减少是否会降低SDF-1α诱导星状细胞活化，用对照shRNA（shControl）或CXCR4靶向shRNA（chCXCR4）转染LX-2细胞，并进行western blotting以确定敲除效率(图4D). 因为在转染72小时后观察到CXCR4蛋白表达的峰值降低，所以用SDF-1处理细胞α（500 ng/mL），并对α-SMA，显示出约50%的减少α-shCXCR4存在时SMA的表达(图4E).

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图4

LX-2和原代HSC分泌SDF-1α和外源性SDF-1α诱导剂量依赖性增加α-座椅模块组件。（A） SDF-1的酶联免疫吸附测定α在来自LX-2和第1代原代HSC的72小时条件培养基上进行的研究显示SDF-1的显著分泌α（2500–3000 pg/mL）。采用无血清培养基和PBS作为阴性对照。纯化重组人SDF-1α用于生成标准曲线。（B） 用增加浓度的SDF-1处理LX-2细胞α（100–750 ng/mL）和α-通过western blotting评估SMA和GAPDH作为负荷控制。（C） 在750 ng/mL时观察到最大诱导，并导致α-SMA蛋白表达通过密度测定归一化为GAPDH（n=3个独立实验**P（P）< 0.05). （D） 用对照shRNA（shControl）或CXCR4靶向shRNA（chCXCR4）转染LX-2细胞，并进行western blotting以确定敲除效率。转染72小时后发现CXCR4蛋白表达减少。（E） 转染72小时后，用SDF-1处理细胞α（500ng/mL），并对α-SMA，显示出50%的降低α-shCXCR4存在时SMA表达。

SDF-1α诱导星形胶质细胞增殖的ERK1/2和PI3K-Akt途径介导

用增加浓度的SDF-1处理LX-2细胞α（50–500 ng/mL），通过[^三H] -24至72小时后加入胸苷。在所有剂量和时间点，SDF-1α显著诱导星状细胞增殖(图5A). SDF-1之前使用shRNA敲除CXCR4α显著减弱增殖反应(图5B). 因为ERK 1/2和PI3K-Akt通路都调节星状细胞增殖²⁰和SDF-1α已知是其他细胞中ERK 1/2和PI3K信号的有效激活剂，²¹我们首先检查了SDF-1是否α诱导LX-2细胞中ERK1/2和Akt的磷酸化。SDF-1治疗α通过western blotting证明ERK1/2和Akt的诱导磷酸化(图5C、D). 此外，使用ERK抑制剂（UO126；10 nM）或PI3K抑制剂（LY294002；25μM） SDF-1显著降低α–诱导星状细胞增殖>50%(图5E;P（P）< 0.001). 两种抑制剂的治疗均导致SDF-1协同减少α–诱导星状细胞增殖，表明这两种途径协同激活。SDF-1型α在原发性HSC中诱导了类似的增殖反应(图6A)在CXCR4敲低的情况下降低(图6C)并在UO 126和LY294002存在时被封锁(图6D). 这些数据强烈暗示ERK 1/2和PI3K-Akt通路在促进SDF-1中的作用α诱导星状细胞增殖。

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图5

SDF-1型α通过ERK 1/2和PI3K-Akt途径诱导永生化人类星状细胞增殖。（A） LX-2细胞以每孔20000个细胞的密度进行电镀，缺血清48小时，并用增加浓度的SDF-1处理α（50、200和500 ng/mL）持续24至72小时，通过[^三H] -胸腺嘧啶核苷掺入。SDF-1的剂量依赖性效应α在所有时间点均观察到星状细胞增殖。（B） 用shControl或shCXCR4转染LX-2细胞，然后用SDF-1处理α（500 ng/mL）24至72小时，通过[^三H] -胸腺嘧啶掺入。A 50%(**P（P）<0.007）和45%(*P（P）与shControl相比，shCXCR4在48和72小时时的增殖减少。（C） 确定SDF-1α激活ERK 1/2或PI3K-Akt通路，用对照（C）或SDF-1处理LX-2细胞α（S） 以500 ng/mL的剂量持续15、30和60分钟，并对磷酸化ERK 1/2、总ERK和α-微管蛋白作为负荷控制。（D） 用对照或SDF-1处理LX-2细胞α30、60和120分钟，对p-Akt、总Akt和β-肌动蛋白。在对SDF-1的反应中，发现磷酸化ERK1/2和p-Akt均增加α（E）用ERK抑制剂（UO126；10 nM）或PI3K抑制剂（LY294002；25）对细胞进行预处理μM） SDF-1前30分钟α治疗导致SDF-1显著下降α–诱导星状细胞增殖超过50%(***P（P）< 0.001). 所有数据均表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。在这两种抑制剂存在的情况下，发现了协同效应。

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图6

SDF-1型α在原发性人类HSC中诱导由ERK 1/2和PI3K-AKt途径介导的增殖反应。（A） 通道3初级HSC以2×10的密度进行电镀⁴，血清饥饿48小时，然后用SDF-1治疗α（500 ng/mL）持续24至72小时，并使用3H-胸腺嘧啶掺入法测量增殖反应。SDF-1型α在所有时间点诱导显著增殖反应**P（P）< 0.05, ***P（P）与对照组相比<0.005。（B） 通过蛋白质印迹分析证实了在原代人HSC中实现CXCR4敲除的能力。（C） 转染shControl或shCXCR4的原代HSC随后用SDF-1处理α24至72小时。SDF-1减少α24小时诱导增殖20%(*P（P）<0.01），48小时时为38%(**P（P）<0.005），72小时时为36%(**P（P）< 0.005). （D） ERK1/2（U0126；10 nM）和PI3K（LY294002；25μM） 导致SDF-1早日完全废除α–诱导增殖反应。所有数据均表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。

SDF-1α主要通过PI3K-Akt途径促进I型胶原表达

因为SDF-1的血浆和肝脏水平α我们检测了SDF-1是否与丙型肝炎患者的纤维化相关α诱导I型胶原的表达，这是肝硬化肝的纤维形成胶原特征。用SDF-1处理LX-2细胞α（500 ng/mL）2、6和12小时，提取RNA进行qRT-PCR，提取蛋白质进行western blotting，以检测I型胶原水平α1 mRNA和总胶原蛋白。SDF-1作用2小时后，对I型胶原mRNA表达的影响最大α处理(图7A)在所有时间点，I型胶原蛋白均增加，在SDF-1后12小时达到峰值α处理(图7B). CXCR4靶向shRNA预处理LX-2细胞显著降低SDF-1α-诱导I型胶原表达，表明观察到的效应主要由CXCR4介导(图7C). 因为已知ERK 1/2和PI3K-Akt通路对星状细胞中I型胶原的表达都很重要，²²我们检查了SDF-1α诱导依赖于ERK1/2或PI3K-Akt，方法是先用相应的抑制剂预孵育LX-2细胞，然后再用SDF-1α处理（500 ng/mL）6小时，提取蛋白质进行I型胶原western blotting。两种抑制剂均导致I型胶原表达减少(图7D)尽管PI3K抑制剂（LY294002）的作用更为显著。

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图7

SDF-1型α主要通过PI3K-Akt途径促进I型胶原表达。用SDF-1处理（A，B）LX-2细胞α（500 ng/mL）持续2、6和12小时，提取RNA用于RT-PCR分析（A），提取蛋白质用于western blot分析（B），以检测I型胶原水平α1mRNA和I型胶原蛋白。（C） 用shControl和shCXCR4转染LX-2细胞，然后用SDF-1处理α12小时后，进行I型胶原的western blot分析。SDF-1显著减少α在shCXCR4处理的细胞中观察到–诱导的I型胶原表达。（D） 将LX-2细胞与ERK1/2抑制剂（UO126）或PI3K抑制剂（LY294002）预孵育30分钟，然后进行SDF-1α（500 ng/mL）持续6小时。这两种抑制剂均导致I型胶原蛋白表达在western blotting上降低，但在PI3K抑制剂存在时效果更为明显。显示了来自三个独立实验的代表性western印迹。

CXCR7不介导SDF-1α对星形细胞增殖和I型胶原表达的影响

因为CXCR7最近被确定为SDF-1的额外受体α,^23,24我们检测了星状细胞是否表达CXCR7，以及SDF-1的一些观察到的作用α对星状细胞增殖和I型胶原表达的影响可能部分由CXCR7介导。首先进行FACS以测定CXCR7在LX-2细胞上的细胞表面表达(图8A). 通过星状细胞建立CXCR7表达后，用非靶向shRNA（shControl）或CXCR7-靶向shRNA（shCXCR7）转染LX-2细胞，并进行western blotting以证实CXCR7蛋白表达降低(图8B). 确定CXCR7在SDF-1上的作用α诱导增殖，LX-2细胞需要血清，并转染shControl和shCXCR7。72小时后，用SDF-1处理转染细胞α24至72小时，通过胸苷掺入评估增殖(图8C)和I型胶原蛋白的表达(图8D). SDF-1未减少α在shCXCR7存在的情况下，观察到诱导增殖或I型胶原表达。

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图8

SDF-1型αCXCR7不介导对星状细胞增殖和I型胶原表达的影响。（A） FACS用于测定CXCR7的细胞表面表达（范围为21%-33%）。（B） 用非靶向shRNA（shControl）或CXCR7-靶向shRNA（shCXCR7）转染LX2细胞，对细胞裂解物进行的western blot分析显示CXCR7表达减少50%。（C，D）LX-2细胞缺乏血清，用shControl或shCXCR7转染72小时后用SDF-1处理α（500毫克/毫升）。通过胸苷掺入（C）评估增殖，通过western blot分析（D）评估I型胶原表达。SDF-1未减少αshCXCR7可诱导增殖或I型胶原表达。所有实验均一式三份。

讨论

在本研究中，我们证明（1）CXCR4和SDF-1的表达α丙型肝炎肝硬化患者蛋白质增加；（2） 星状细胞在体内和体外表达CXCR4；（3） CXCR4表达随星状细胞激活而增加；和（4）SDF-1α与星状细胞上的CXCR4结合通过ERK1/2和PI3K-Akt途径诱导增殖和胶原I的产生。在慢性HCV感染期间，肝脏损伤与炎症细胞的持续聚集和HSC的激活有关，从而导致进行性纤维化。趋化因子/趋化因子受体对SDF-1α/CXCR4对淋巴细胞归巢到损伤部位很重要。²¹有趣的是，SDF-1α与CXCL10或CCL21相比，SDF-1对HCV患者外周血淋巴细胞具有更强的趋化刺激作用αHCV引起的肝脏炎症。⁵此外，SDF-1α促进肝滤过淋巴细胞迁移和粘附到纤维连接蛋白，⁵小鼠肝窦内皮细胞优先表达SDF-1α并增强T细胞（CD4+/CXCR4+）的迁移。¹³综上所述，这些发现表明SDF-1α参与CXCR4+细胞从循环中的募集和CXCR4+细胞在肝脏中的保留。⁵尽管胆管上皮细胞是SDF-1的主要细胞来源α在正常肝脏中，在慢性丙型肝炎病毒引起的损伤和纤维化的情况下，SDF-1在解剖上重新分布α纤维间隔增生性胆管和新生血管内皮染色。¹²然而我们的数据表明星状细胞也可能是SDF-1的细胞来源α在慢性肝损伤期间，理论上在损伤期间淋巴细胞的募集和保留中发挥作用，激发星状细胞激活、增殖和胶原表达的作用所需的浓度主要有利于旁分泌刺激。由于星状细胞位于肝窦内皮细胞和肝细胞之间的Diss空间，并在损伤期间沿纤维化间隔排列，因此内皮衍生的SDF-1更可能是α可能为体内星状细胞活化提供旁分泌刺激。

除了其在HCV诱导的炎症中的潜在作用外，我们的研究还表明SDF-1具有一种新的作用α/CXCR4信号通过直接刺激HSC增殖和胶原I的生成促进HCV纤维化。尽管有几种因素对HSC有丝分裂，但最有效的是血小板衍生生长因子。²⁰丝裂原活化蛋白激酶和PI3K-Akt通路对HSC增殖至关重要，^25,26我们的发现证实了这些途径在SDF-1中的重要性α–介导HSC增殖。敲除CXCR4显著降低星状细胞对SDF-1的增殖反应α，表明SDF-1α部分通过CXCR4发挥作用。然而，由于抑制不完全，我们检查SDF-1是否α可能通过CXCR7介导其部分作用，CXCR7以前被认为是孤儿受体，但现在被认为是SDF-1的受体α.^23,24虽然我们已经证明星状细胞表达CXCR7，但CXCR7表达的减少并没有减少SDF-1α对增殖或I型胶原表达的影响。此外，在SDF-1前用血小板衍生生长因子-BB中和抗体预孵育星状细胞α治疗未能阻断SDF-1α–诱导的增殖效应（数据未显示），排除了SDF-1的离靶效应的可能性α血小板衍生生长因子信号转导。然而，下游ERK 1/2和PI3K-Akt通路的阻断显著降低了SDF-1α–诱导增殖，强调这些下游途径在介导SDF-1作用中的重要性α在星状细胞上。

除了对增殖的影响外，SDF-1α在mRNA和蛋白质水平上调I型胶原的表达。这种上调似乎主要是通过CXCR4实现的，因为CXCR4的敲除有效地阻断了SDF-1α–诱导了I型胶原的表达，而CXCR7的表达减少则没有效果。ERK 1/2和PI3K-Akt通路对HSC中I型胶原的表达都很重要，并且这两条通路之间的相互作用可能很重要。²⁸在这项研究中，ERK 1/2和PI3K-Akt通路的抑制剂阻断了SDF-1α诱导I型胶原，尽管PI3K抑制剂LY294002更有效。这些发现与最近的数据一致，这些数据强调了PI3K-Akt在体内外胶原蛋白基因表达和肝纤维化中的显著作用。²⁷

我们的数据以及其他人的数据¹²提示靶向阻断该受体可能既有抗炎作用又有抗纤维化作用，需要体内验证。该途径的重要性可能不仅限于HCV患者，因为SDF-1α并且CXCR4mRNA在HBV和原发性胆汁性肝硬化患者中也增加。¹⁰此外，CXCR4是人类免疫缺陷病毒（HIV）的共同受体。因为与HCV单一感染者相比，HIV/HCV复合感染者的纤维化速度更快，且纤维化进展率与HIV病毒血症相关，²⁸我们的发现也提高了HIV（X4-tropic）和/或其病毒包膜蛋白（gp120）对星状细胞直接作用的可能性。最近有研究表明，HIV gp120与肝细胞上的CXCR4结合，促进HCV复制并启动不依赖于直接病毒感染的下游信号通路。²⁹gp120（X4）对星状细胞的作用尚未被检测，但鉴于我们已确定星状细胞具有功能性CXCR4，有必要进一步研究这种可能性。

总之，我们的数据提供了HSC上CXCR4功能的第一个证据，并暗示SDF-1α通过直接作用于星状细胞促进纤维生成的信号传导。针对CXCR4的口服生物可利用小分子抑制剂的商业可用性使该受体成为特别有吸引力的靶点。

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脚注

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