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Nat Rev摩尔细胞生物学。作者手稿；PMC 2010年5月26日提供。
以最终编辑形式发布为：
Nat Rev Mol细胞生物学。2008年4月；9(4): 285–296.
2008年2月20日在线发布。 数字对象标识：10.1038/nrm2354个
预防性维修识别码：项目经理2876333
美国国立卫生研究院：NIHMS201107标准
PMID：18285802

氧可用性在胚胎发育和干细胞功能中的作用

M.塞莱斯特·西蒙和布莱恩·基思
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

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补充材料

摘要

氧气含量低（O2)在发育中的胚胎中自然发生。细胞通过刺激几种低氧诱导因子（和其他介导O的分子）对缺氧微环境作出反应2体内平衡），从而协调血液、血管系统、胎盘、神经系统和其他器官的发育。此外，胚胎干细胞和祖细胞经常占据低氧“壁龛”和低氧2调节它们的分化。最近的工作揭示了调节干/祖细胞行为的因子与低氧诱导因子之间的重要联系，为低氧控制分化和细胞命运提供了分子框架。这些发现对组织再生和疾病治疗的发展具有重要意义。

介绍

约瑟夫·普里斯特利清楚地证明了分子氧（O2)1774年，他在一只老鼠旁边的钟罩里放了一支燃烧的蜡烛。哦2蜡烛的摄入对这只不幸的啮齿动物有明显的有害影响，突显出暴露于低水平O的潜在致命后果2(缺氧). 即使是中度缺氧也会引起即时、短暂的反应，从组织的碳水化合物代谢的快速变化到局部血管网络的永久性变化。大多数生物，包括细菌、酵母、无脊椎动物和脊椎动物，都需要O2为了生存。哦2是许多细胞内生化反应中的主要电子受体，由线粒体通过有氧代谢产生ATP。

生理学的构成常氧的“胚胎细胞或成体细胞的条件差异很大，但在2-9%的氧浓度范围内，大部分条件都会下降2（14.4–64.8 mm Hg）范围（环境空气为21%O2). 然而，这一规则也有一些例外——例如，胸腺、肾髓质和骨髓生态位可以在1%的氧浓度下存在2（7.2毫米汞柱）或更低，因为其不典型的血管网络。O的平衡2生物体内的水平是由多个过程维持的；其中许多机制已在分子水平上得到表征，包括低氧诱导转录因子（HIFs）、雷帕霉素（mTOR）的环境敏感哺乳动物靶点和内质网（ER）应激反应1–三.

缺氧通常与组织等病理学有关缺血和炎症，并发生在实体肿瘤中4然而，发育中的胚胎和成人也会出现缺氧微环境，通常会产生特定的'利基“调节细胞分化5,6值得注意的是，干细胞位于壁龛或特定解剖位置，在发育和组织维护或修复过程中调节其活动。哺乳动物胚胎发生与O的关系220世纪70年代，莫里斯和纽证明神经折叠的成功发育子宫外小鼠胚胎依赖于低氧的产生2培养条件7从那时起，O通过离散的分子机制2通过HIFs，二聚体转录因子的克隆和随后的表征，已经阐明了调节胚胎发育的水平（见方框1和2)调节细胞和组织中许多缺氧反应1,8多个物种HIF功能的遗传分析以及HIF缺陷胚胎所表现出的多种发育缺陷揭示了O2作为主要监管机构个体发生在本次审查中，我们讨论了O的作用2发育和干细胞行为调节中的可用性和HIF。我们还概述了HIF-非依赖性途径，这些途径赋予耐缺氧能力，也有助于胚胎发生（例如mTOR）。

方框1缺氧诱导因素：亚单位复杂性

低氧诱导因子（HIF）属于称为bHLH–PAS（碱性螺旋环-螺旋-per-Arnt-Sim）转录因子的环境传感器家族113调节各种生物过程。根据HIF-1与低氧反应元件的亲和力（HRE，参见方框2)位于人类的增强子区域内红细胞生成素基因114,115HIF-1异二聚体由α（HIF-1α）和β亚单位（HIF-1-β；也称为芳香烃受体核转运体（ARNT））组成。

HIF-1α和HIF-1β/ARNT均为bHLH–PAS包含两个由100–120个氨基酸组成的PAS结构域，分别命名为PAS-A和PAS-B（见图），这两个结构域是异二聚体和DNA结合所必需的。PAS结构域可以通过直接配体结合或与其他辅因子如热休克蛋白90（HSP90）相互作用来调节环境感应113然而，到目前为止还没有发现与HIF-PAS结构域结合的配体。HIF-1α包含两个由抑制域桥接的反式激活域（TAD）。

三个基因-HIF-1α，HIF-2α和HIF-3型α编码的哺乳动物HIF-α亚基。HIF-1α普遍表达，而HIF-2α（也称为EPAS（内皮PAS蛋白）、HLF（HIF-1类α因子）和HRF（HIF相关因子））和HIF-3α的组织分布更加受限。HIF-2α主要在早期胚胎的血管系统中表达，随后在肺、肾间质细胞、肝实质和神经嵴细胞中表达116–118高频3αmRNA和蛋白主要在胸腺、肾脏、小脑浦肯野细胞和眼睛的角膜上皮中检测到119,120HIF-1β/ARNT是组成性表达的，对O的变化基本不敏感2而所有三个HIF-α亚单位都受到缺氧的剧烈调节（参见方框2). 还描述了两个HIF-1β/ARNT同源物ARNT2和ARNT3（也称为bMAL）；然而，他们主要参与O2-独立的途径，如下丘脑的发育和生理时钟的调节121,122.ODD，氧依赖降解域。

方框2 O对缺氧诱导因子的调节2剥夺，剥夺

编码低氧诱导因子（HIF）-α的基因被高速转录和翻译，但HIF-α蛋白在充足的氧存在下迅速降解2水平。在缺氧条件下，含人类HIF-1α403–602残基的氧依赖性降解域（ODD）（参见方框1)，在两个保守的脯氨酸残基上羟基化，P402和P564（请参见方框1)123–126由三种HIF特异性脯氨酰羟化酶家族PHD1、PHD2和PHD3127–129围绕这两个脯氨酸残基（每个残基30个氨基酸）的残基在HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α之间高度保守。羟基化HIF-α蛋白被von Hippel-Lindau（pVHL）肿瘤抑制基因产物（多亚单位泛素连接酶复合物的组成部分）识别，共价标记有多泛素，并被26S蛋白酶体降解130.

缺氧条件下（3-5%O2)，HIF-αODD羟基化以及与pVHL的相互作用被抑制。因此，HIF-α亚单位积聚在O的细胞质中2-饥饿的细胞，并转位到细胞核，在那里它们通过PER-ARNT-SIM（PAS）结构域与HIF-1β/芳基烃受体核转位体（ARNT）二聚体（参见方框1)，并与位于大量O的启动子、内含子和3'增强子内的HIF应答元件（包含核心识别序列5'-RCGTG-3'）结合2-调控靶基因。在这个过程中，C末端转录激活域（TAD）也与辅激活子相互作用，如p300/CBP（CREB结合蛋白；CREB是CRE反应元件结合蛋白）131（见图）。这种相互作用被认为是完整HIF活性所必需的，但也受常氧羟基化反应的调节；在这种情况下，在天冬酰胺803（参见方框1)132天冬氨酸羟基化是通过抑制因子HIF（FIH）进行的，并且FIH活性在缺氧条件下以一种让人想起脯氨酰羟化酶的方式被抑制133–135HIF靶点包括介导急性和慢性缺氧适应的应激反应基因家族成员，如葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶、血管生成因子、造血生长因子以及影响细胞生长、存活和运动的分子4,130,136,137本小组改编自Bruick（2003）撰写的一篇评论文章。

O的影响2论发展

氧气输送系统的发展直接依赖于组织氧的细微差异2并确保常驻细胞保持适当的代谢活动。这些反应的遗传调控在整个动物王国中都是保守的9例如，O的影响2哺乳动物心血管成分具有某些特征黑腹果蝇呼吸器官，气管，如下所述。

哦2控制气管发育中的分支

这个D.黑腹果蝇气管系统由输送O的管状上皮网络组成2到内部组织，并通过幼虫内上皮囊的分支相继萌芽而发育10主要气管分支的萌芽是简单的、定型的，由预先确定的发育线索控制，这些发育线索包括无枝（人成纤维细胞生长因子[FGF]的同源物）、无呼吸（FGF受体的同源物电动滑行系统转录因子），但末端分支的模式是高度复杂和可变的11Krasnow及其同事已经证明分支气管末梢细支的数量实际上是由O提供的局部信号调节的2-饥饿细胞12。此本地信号是无分支的：O2剥夺刺激幼虫细胞分泌无枝细胞，然后作为化学引诱剂将新的末端分支引导到无枝表达细胞（参见图1A). 重要的是，气道分支模式的这种变化是无分支表达从发育到生理控制的“转换”的结果。具体来说，环境线索，如O2可用性，“微调”无分支表达，促进有效传递O的最佳气管网络2对生物体而言。

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期间的分支形态发生D.黑腹果蝇气管发育和哺乳动物血管形成受氧调节2水平

（A）O的型号2感应和图案D.黑腹果蝇目标组织内的细胞出现低O2（蓝色），由于与现有气管分支的距离（红色），开始表达无分支（Bnl，哺乳动物FGF的直系亲属）。这些O中无枝表达增加2-饥饿细胞和气管细胞的反应是向每个Bnl信号中心生长的末端分支萌芽。当分支接近源时，它开始使树木成荫（改编自12).（B）血管形态发生模型。成血管细胞是假定的中胚层祖细胞，可产生造血干细胞（HSC）和血管母细胞，是血管系统内皮细胞的前身。血管内皮生长因子（VEGF）需要在发育中的胚胎中生成成血细胞。血管生成，即初级内皮细胞丛的形成，也依赖于VEGF。血管生成性重塑为成熟的血管系统（包括动脉和静脉）涉及其他重要的内皮细胞受体及其配体，如Tie2、Tie1、血管生成素-1（Ang-1）、Ang-2（Ang-2）和转化生长因子-β（TGFβ）/TGF受体（TGFR）的相互作用。值得注意的是，几乎所有这些血管生成和血管生成调节因子（VEGF、Tie2、血管生成素、TGFβ、血小板衍生生长因子-β（PDGFβ）等）都受到O2级别和HIF。

哺乳动物心血管形态发生受HIF调节

哺乳动物血管发育期间（参见图1B)，血管内皮生长因子（VEGF）是一种主要的血管生成生长因子，由O2-饥饿细胞13,14与FGF一样，VEGF在脊椎动物血管形态发生的几个步骤中反复使用（如图1B)，包括血管生成和血管生成 15,16VEGF、FGF2和许多其他血管生成因子（如转化生长因子-β、血小板衍生生长因子-α、血管生成素-1和血管生成素-2）是HIF的直接转录靶点17–19.

在循环系统建立之前，哺乳动物的发育发生在一个相对O2恶劣的环境（3%O2)20,21似乎合乎逻辑的是，血管模式可以通过胚胎发生和器官发生过程中遇到的局部缺氧微环境进行微调，在这些微环境中，现有的血管会萌芽到含有O的区域2-饥饿的细胞。通过产生HIF-1β（也称为芳香烃受体核转运体[ARNT]）缺陷小鼠来验证这一假设。由于卵黄囊、鳃弓、头盖骨、，体节和胎盘22,23令人想起气管形态发生的情景，血管床的最初发育在阿恩特−/−胚胎，但血管重塑随后受到损害。此外，ARNT缺陷的胚胎降低了VEGF mRNA和蛋白水平，这意味着VEGF的分泌受到自然低O水平的调节2胚胎早期的微环境22–24与这些发现一致，Iyer等证明在E8–E18小鼠胚胎中可以检测到HIF-1α蛋白25; HIF-1α缺陷的胚胎表现出与阿恩特−/−血管形成和神经折叠闭合缺陷小鼠25,26.

内皮细胞与造血干细胞（HSC）具有空间和功能关系。分析阿恩特−/−胚胎显示卵黄囊造血祖细胞数量减少27胚胎本身的主动脉-性腺-中肾（AGM）域中早期造血细胞数量也显著减少，AGM域中出现的一些血管缺陷可能是由于HSC数量减少所致阿恩特−/−胚胎23引人注目的是，卵黄囊的造血表型和与AGM结构域相关的造血/血管异常都可归因于VEGF缺乏23,27强调了缺氧胎儿微环境对VEGF调节的重要性。

哺乳动物胎盘形成

胎盘的发育也明显受到O的影响2紧张。在E9.5之前，小鼠胚胎依靠糖酵解提供ATP以满足代谢需求。通过E10.5–E11.5建立胎盘循环允许O2以及向快速成长的胎儿提供营养。其中的老鼠阿恩特,Vhl公司（编码von Hippel–Lindau的基因，一种参与氧感应和血管生成的蛋白质），博士2，或以下各项的组合Hif-1型α和Hif-2型α被删除后，由于迷路层减少，胎儿血管明显减少，胎盘结构异常。这些观察清楚地验证了O2水平调节胎盘形成的几个步骤28–31.

在为研究O的作用而设计的实验中也得到了类似的结果2人胎盘细胞命运调控中的张力细胞滋养层细胞发展32,33子宫表面O含量低2水平（17.9 mm Hg或2.5%O2)在怀孕早期。胚胎中的细胞滋养层细胞侵入母体螺旋小动脉，这是子宫-胎盘循环产生的必要事件。在与母体血管建立联系后，胎盘O2含量增加到相对丰富的8.6%（60毫米汞柱）。根巴乔夫等证明人类细胞滋养层细胞增殖在体外在低O下2条件，但在更高的O下2水平分化为更具侵袭性的表型，模仿它们侵入胎盘床建立母胎循环时所经历的发育转变32（请参见图2A). 这些结果表明O2可以直接影响哺乳动物的细胞食物决定。

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发育中的人类和小鼠胎盘会产生氧梯度

（A）细胞滋养层干细胞分化途径的图示体内这些细胞从子宫基底膜上脱落，然后融合形成多核合胞体滋养层细胞或单核细胞柱，将胚胎附着在子宫壁上。这些细胞的一个子集停止增殖并分化为侵袭性细胞滋养层细胞，这些细胞破坏并扩大母体血管，从而产生子宫-胎盘循环。增殖性细胞滋养层细胞向侵袭性细胞滋养层细胞的分化2-依赖进程，带O2随着细胞向母体螺旋动脉迁移，细胞水平增加。（B）胎盘由O的变化调节2可利用性。图中显示了一个E8.0小鼠胚胎，以说明O2小鼠胎盘形成过程中产生的梯度。与人类胎盘相似，早期小鼠胎盘产生O2向背迁移的细胞经历O增加的梯度2水平。滋养层干细胞在遇到离散O时在胎盘中采用特定的细胞命运2级别：低O2加强海绵滋养层细胞的命运，而O2水平决定了巨细胞的命运。

哺乳动物心血管-肺发育

虽然编码HIF-1α或ARNT的基因的靶向突变会导致早期（E9.5–10.5）胚胎死亡，但HIF-2α缺失小鼠会存活到妊娠中晚期或在某些情况下出生。这些动物会屈服于几种心血管和肺部表型中的一种（或多种），而这些表型与Hif-1型α突变体（见下文）。这表明这两种蛋白质可能调节重叠但不相同的靶基因。

令人惊讶的是Hif-2型α−/−胚胎因使用的小鼠品种而异。在一个背景菌株（C57/129SvJ）中，McKnight和同事描述了胚胎致死是由于心动过缓由于儿茶酚胺失调而卡梅利埃等.证明瑞士/129Sv动物的围产期肺成熟缺陷是由于Hif-2型α−/−细胞34,35.Hif-2型α−/−在另一背景（129Sv/Sv-CP）下产生的胚胎在卵黄囊和胚胎本身都出现严重的血管缺陷36最后，在另一个遗传背景下（129 x C57 F1混合），Hif-2型α−/−小鼠的病理表现包括视网膜病、肝脂肪变性、心脏肥大、和骨骼肌病变 37因此，HIF-1α-ARNT和HIF-2α-ARNT-异二聚体调节多个非冗余的发育途径。最近，研究还表明，出生后有条件的Hif-2型α等位基因，但不是Hif-1型α、 导致与促红细胞生成素表达减少相关的贫血38,39.

这些研究的总体结论是“生理性缺氧'遇到子宫内胚胎的发育对于产生完整的心血管-肺系统的所有组成部分至关重要。正如早期的研究所观察到的D.黑腹果蝇营养元素和O的模式化和形态发生2哺乳动物的递送系统本身被O修饰2可利用性。这些过程需要从纯粹的发育到生理控制的“转换”，以满足快速生长的胚胎的代谢需要。值得注意的是D.黑腹果蝇基因无气管的，它编码bHLH–PAS（用于b条专用集成电路-H（H）埃利克斯-L（左）哦-H（H）埃利克斯-P（P）第页-一核糖核酸-S公司im蛋白是该转录因子家族的原始成员），可导致气管O的缺陷2递送系统，这意味着bHLH–PAS因子在进化上是保守的，以调节O2传送40,41.

哦2和骨形态发生

另一个有趣的O病例2影响发育的水平涉及发育中骨骼的生长板。生长板是组成性的无血管结构；因此，O值较低2软骨微环境经历的分压被认为影响软骨细胞表型，因为软骨细胞从增殖状态进化到最终分化状态42生长板软骨细胞通过细胞增殖、分化和凋亡的有序阶段进展43增殖的软骨细胞合成II型胶原，然后分化为表达X型胶原和VEGF的有丝分裂后肥大细胞。目标删除Hif-1型小鼠生长板软骨细胞中的α因HIF-1α调节的生长停滞缺陷导致细胞死亡44软骨细胞中缺乏HIF-1α的小鼠，由于细胞凋亡增加和从肥大软骨细胞向原发性海绵细胞的无组织转变，四肢明显缩短。据推测，生理性O2软骨生长板中的梯度通过HIF活性在调节软骨细胞增殖、分化和生长停滞中发挥作用[REF 44]。HIF-1α对骨形成的早期步骤也至关重要，例如软骨原始肢芽间质的生成和软骨形成45.

脂肪生成被O修饰2水平

哦2浓度也是重要的调节器脂肪生成由于脂肪酸代谢需要线粒体呼吸，缺氧限制了脂肪酸的使用和对额外脂肪组织的需要。据推测，缺氧通过减弱过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）的表达抑制间充质前体脂肪细胞的发育，PPARγ是一种调节许多脂肪细胞特异性基因并促进间充质细胞向脂肪细胞分化的核激素46.云等研究表明，HIF-1α缺陷小鼠胚胎的成纤维细胞对低氧抑制脂肪生成不起作用47HIF对PPARγ启动子的阻遏物DEC1/Stra13（果蝇毛状体/分裂转录因子家族成员的增强子；也称为Stra13）的调节提供了一种潜在的分子机制2-脂肪生成的介导作用。低O2激活HIF-1α-ARNT异二聚体，其上调12月1日基因表达；DEC1反过来抑制PPARγ转录并抑制前脂肪细胞向脂肪细胞的分化。脂肪生成过程中诱导HIF-2α表达体内和在体外，但与HIF-1α起着不同的作用48因此，O2可用性通过HIF直接控制脂肪组织的发育。

O的上下文依赖性2关于发展计划

越来越清楚的是，O2在几个发育过程中影响特定的细胞命运；然而，O的影响2细胞分化水平取决于环境。例如，高氧促进巨核细胞最终分化为血小板2浓度49相反，减少O2培养的大鼠外周和中枢神经系统干细胞水平从21%到3-5%（这些细胞的生理氧正常）促进它们分化为具有特定神经递质表型的神经元50,51.作为O2可以以浓度依赖的方式调节细胞命运，考虑O似乎是合理的2作为一种影响细胞命运的发育形态原，其影响方式与传统上公认的分泌生长因子梯度相似。HIF和其他O的精确机制2-反应性转录调节因子（如核因子κB[NFκB]和激活蛋白-1[AP1]）调节分化以响应这些梯度是一个正在进行的研究课题。

哦2水平影响干细胞表型

干细胞以及多能干祖细胞和生殖细胞位于复杂的微环境或“小生境”中52几项研究表明O2水平可能会深刻影响干细胞生态位，并可以促进某些类型的干细胞或祖细胞的分化，同时抑制其他类型的分化。这些不同的结果已经在干细胞群体在缺氧条件下培养的实验中得到了证明在体外例如，小鼠胎盘滋养层干细胞采用海绵滋养层细胞命运，而不是滋养层巨细胞命运，当培养在3%的氧浓度时2而不是21%O2 28大鼠骨髓间充质干细胞在5%氧浓度下表现出更强的克隆形成能力和增殖能力2（与环境空气相反），类似于以前通过培养胚胎造血祖细胞获得的观察结果27,53低氧培养大鼠间充质干细胞2随后植入时也会产生更多的骨细胞体内人类细胞滋养层细胞和小鼠滋养层干细胞是众多细胞通过天然O2梯度，因为它们从一个微环境迁移到另一个，改变了它们与血管的空间关系28,32（请参见图2B).

哦2水平调节造血干细胞和胚胎干细胞

成年哺乳动物的造血干细胞存在于骨髓中。O的分压2人的骨髓比外周血低，髓窦结构和动脉血流模式产生O2梯度。有人提出HSC及其增殖祖细胞沿着这个梯度自然分布，HSC占据了最缺氧的生态位54,55此外，Danet等证明骨髓造血干细胞在1.5%O培养基中培养2提高其移植和重新填充免疫受损受体小鼠造血器官的能力56有趣的是，纯化过程中大量富集HSC标记物的抗体可识别位于窦状内皮的细胞，而不是更缺氧的内皮衬里57骨髓造血干细胞的精确位置仍有争议；然而，不同的干细胞和祖细胞群体可能需要不同的O2条件，使具有不同O特征的多个生态位2骨髓中可能存在这种水平。在这方面，值得注意的是精原干细胞58和脑瘤干细胞59似乎也与血管小生境有关。总之，一些干细胞似乎占据了缺氧生态位（参见图3A)，而其他则占据相对良好的血管周围微环境（参见图3B). O的变化2张力可能影响干细胞的静止、增殖和分化。

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不同的干细胞群体占据含有不同O的微环境2水平

如正文所述，一些干细胞（如骨内骨髓室中的干细胞）占据极低的O2微环境（小于0.5%O2)如所示（A）其他干细胞（如血管周围SLAM所述+（用于信号淋巴细胞激活分子）干细胞可以占据相对良好的氧合环境，因为它们靠近血管内皮细胞（B）然而，应该注意的是，尽管干细胞可以是血管周围的，但血管可能与静脉结构相关，因此相对低氧。

最后，胚胎干细胞在低氧环境下也能更有效地生长2与补充5%CO的环境空气相反2以前曾注意到，牛胚泡是在O降低的情况下产生的2紧张局势明显加剧内电池质量（ICM）比维持在高O值的电池2水平60ICM及其ES单元对应项为多能性.罗伯茨等证明人类ES细胞在3%~5%的氧浓度下培养时增殖速度相似2就像他们在21%O下一样2 61然而，通过形态学和干细胞标志物如阶段特异性胚胎抗原（SSEA）和OCT-4（见下文）的损失评估，这些ES培养物中分化区域的出现在缺氧条件下显著减少。作者得出结论，维持哺乳动物ES细胞的全多能性需要缺氧条件。

哦2干细胞与疾病

哦2神经母细胞瘤的最新研究表明，对干细胞和祖细胞功能的影响可能在病理生理学环境中也很重要62交感神经系统（SNS）由神经嵴发育而来，由神经元和神经内分泌（嗜铬细胞）细胞组成。神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是一种儿童癌症，起源于发育中的SNS，由表现出几个分化阶段的肿瘤细胞组成，未成熟细胞产生更具侵袭性的疾病。一些神经母细胞瘤同时包含神经母细胞和神经内分泌细胞类型，细胞分化状态的自发变化明显受氧的影响2这些肿瘤中的可用性。Pahlman及其同事发现缺氧（1-5%2)在培养的神经母细胞瘤细胞中诱导与神经嵴交感祖细胞相关的标记物如c-Kit和Notch的表达，而降低SNS转录因子HASH-1和dHAND的表达62在O中也发现了类似的基因表达变化2-在小鼠体内生长的神经母细胞瘤异种移植物的饥饿区域。因此，缺氧导致神经母细胞瘤细胞的去分化在体外和体内并选择具有干细胞特性的细胞。总之，这些发现表明氧合水平是影响干细胞行为的微环境生态位（以及基质细胞接触、细胞外基质蛋白、生长因子和温度）的一个重要方面。

干细胞行为的缺氧控制

缺氧明显促进了几个干细胞和前体细胞群体的未分化状态，但直到最近，这些观察结果背后的分子机制仍不清楚。低氧、HIF和调节干细胞和/或祖细胞分化至关重要的分子（包括Notch、β-catenin、OCT4和c-MYC）之间存在明显联系。

HIF影响干细胞和祖细胞分化

最优的在体外保持前体细胞处于所需分化状态的培养条件可能反映了生理氧2这些细胞在胚胎或成体中遇到的水平。多个干细胞或祖细胞群体的发育状态受氧合水平的影响，这一事实强烈暗示O2-敏感的细胞内途径，如HIF依赖性途径，调节细胞命运。小鼠的遗传研究证实了这一观点体内 27,28,45.

HIF-缺乏小鼠（同时缺乏HIF-1α和HIF-2α亚基或ARNT亚基）的胎盘由于迷路层和海绵滋养层减少以及滋养层巨细胞数量增加而表现出异常的细胞结构28,29.这些体内这些发现与缺氧（通过HIF）在促进在体外滋养层干细胞与巨细胞分化为海绵滋养层细胞28如上所述，对于人类细胞滋养层，小鼠滋养层干细胞通过天然O2从O处过渡时的梯度2-相对O缺乏区域（在绒毛膜板中）2-母体螺旋动脉周围的丰富区域(图2B). 我们已经证明，这些干细胞在低氧条件下接受成海绵细胞的命运2浓度（3%，接近其“天然”氧化水平）和高氧条件下巨细胞的命运2浓度28,29.

类似地体内卵黄囊造血祖细胞减少的表型阿恩特−/−胚胎可以通过三维重建胚状体源自阿恩特−/−胚胎干细胞27值得注意的是，野生类胚体在3%的氧浓度下生长2产生的红系和髓系祖细胞明显多于在21%O培养基中培养的祖细胞2因此，胚胎遇到的“生理性缺氧”对造血前体细胞在发育过程中的增殖和/或存活至关重要。

在器官发生过程中，卵黄囊血岛和背主动脉周围区域同时出现内皮细胞和造血细胞，这表明它们可能来自一种常见的中胚层前体，即成血细胞。早期胚胎中成血细胞的丰度似乎也受O调节2可利用性63类胚体内的成血管细胞增殖因缺氧而增强，这意味着HIF缺乏胚胎中出现的血管和造血缺陷部分是由于共同祖细胞库的耗尽所致。

哦2可用性调节Notch活动

在多细胞生物中，Notch信号在进化上被保守，以维持干细胞或祖细胞的命运64,65; Notch家族成员抑制肌原性、造血和神经前体细胞分化66–69Notch介导表达Notch受体（Notch 1-4）和Notch配体（Delta、Serrate和Lag-2）的相邻细胞之间的细胞间信号传导。当被配体结合激活时，Notch受体经历一系列蛋白水解裂解以释放Notch胞内结构域（ICD），ICD转移到细胞核并与DNA-结合蛋白CSL（C-promoter-binding factor/Suppressor-of-Hairless/Lag1）相互作用以及CBP/p300和Mastermind等协同激活器来激活Hes和Hey等目标。Hes和Hey反过来对分化因子如Mash、MyoD和Neurogenin的表达或活性进行负调控70,71.

对祖细胞的一些缺氧作用与这些细胞中Notch信号传导的作用相关。古斯塔夫森等.表明缺氧直接影响Notch活性72.缺氧（1%O2)通过HIF-1α的积累，阻断C2C12成肌细胞的肌源性分化和P19胚胎癌细胞的神经分化。减少了O2这些水平还抑制了从胚胎大鼠皮层的肌肉和神经干细胞中获得的初级卫星细胞的成熟。γ-分泌酶抑制剂通过阻断膜内Notch蛋白水解来抑制Notch信号传导，从而消除了这些作用。缺氧诱导Notch转录靶点Hes1和Hey2的表达。通过稳定HIF-1α的低氧模拟物，Hes1水平也会升高。这些结果表明HIF-1α直接介导低氧对Notch活性的影响；事实上，HIF-1α已被证明与Notch ICD有物理联系，促进其稳定性72作者提出了一种模型，HIF-1α与缺氧细胞中Notch反应启动子处的Notch–CSL转录复合物相互作用，以控制肌原性和神经元前体的分化状态（参见图4A). HIF-1α还调节APH-1A型编码γ-分泌酶复合物成分的基因；这一发现提示了缺氧增强Notch信号传导的潜在额外机制73在这种情况下，由于γ-分泌酶介导的蛋白水解增强，Notch ICD水平增加。这两种机制都导致缺氧细胞的Notch ICD升高。

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描绘O的模型2可用性和转录活性

（A）缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通常与HIF-1β（也称为芳香烃受体核转运体（ARNT））相互作用，刺激靶基因，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和血小板衍生生长因子-β（PDGF-β）。HIF-1α也可以在Notch反应启动子处与细胞核中Notch的细胞内结构域（ICD）相互作用。在细胞核中，Notch与CSL（C-promoter-binding factor/Suppressor-of-Hairless/Lag1）DNA-binding蛋白和辅活化因子（如CBP/p300和Mastermind（Mam1））相互作用，激活靶基因，如赫斯和嘿。目前尚不清楚初始HIF-1α–Notch相互作用是发生在核外还是核内。此外，启动子处Notch复合体成分之间的实际关系尚不清楚。HIF-1α可以直接与ICD（一种未知的“桥接”蛋白）或Maml相互作用138.（B）在单元格中10月4日该位点是开放染色质的结果，其转录直接由HIF-2α-ARNT二聚体诱导，以应对缺氧。

缺氧调节Wnt活性

Wnt信号通路是干细胞功能的另一个重要调节因子D类.黑腹食肉动物,秀丽隐杆线虫和哺乳动物。低氧下调β-catenin（通过其与HIF-1α的相互作用），β-catentin在Wnt信号转导下稳定，并与淋巴增强因子/T细胞因子-4（LEF/TCF4）形成活性转录复合物。Kaidi和同事证明HIF-1α与TCF4竞争直接结合β-连环蛋白，导致低氧介导的细胞周期阻滞和转录活性抑制74有趣的是，β-catenin还可以促进HIF-1α介导的转录活性，这可能有助于细胞适应严重缺氧74。确定这些相互作用对特定干细胞功能的影响程度将很有意义。

O对OCT4的调节2水平

支持干细胞行为低氧控制的第三种分子途径涉及POU域转录因子OCT4（也称为OCT3/4或Pou5F1），其直接被HIF-2α激活75OCT4对于维持ES细胞、ICM、胚胎外胚层和原始生殖细胞（PGC）的未分化状态至关重要76,77.10月4日在胚胎发生和成年期，表达受到严格控制：10月4日滋养层谱系分化和外胚层随后的原肠胚形成需要下调；然而，10月4日表达维持在PGC中。在成年人中，10月4日仅在生殖细胞中表达，并在干细胞群体中检测到，如骨髓多能干细胞、造血干细胞和位于表皮基底层的干细胞78,79最近的研究表明，OCT4对细菌细胞的维持至关重要，但对体干细胞的自我更新却是不可或缺的80,81.严格维护的重要性10月4日表达水平已被证实在体外和体内：即使OCT4蛋白丰度发生两倍的变化也会导致ES细胞失去多能性82和异位10月4日表达促进转基因小鼠上皮发育不良83.

我们已经证明HIF-2α（而非HIF-1α）与10月4日启动子和诱导子10月4日缺氧细胞中的表达10月4日该位点处于“开放”结构，不嵌入异染色质中75,84的启动子区有几个假定的HRE10月4日在小鼠和人类之间是保守的85.这些HRE的缺失将消除缺氧诱导10月4日瞬时转染分析中的启动子，表明它们具有功能75此外，染色质免疫沉淀（ChIP）分析表明内源性HIF-2α占据10月4日O中的HRE2-饥饿的细胞。通过产生HIF-2α表达区域扩大的小鼠，我们发现早期胚胎OCT4水平升高，发育模式严重缺陷。HIF-2α过度表达的ES细胞也以OCT4依赖性的方式生成以细胞分化改变为特征的大型皮下畸胎瘤75。值得注意的是，Hif-2型α−/−胚胎中PGC的数量显著减少，这需要10月4日生存和/或维持表达75综合起来，数据确定HIF-2α是10月4日表达式（请参见图4B)，并指出缺氧直接影响干细胞功能的潜在新途径。

加拿大O2水平影响成体细胞的“重编程”？

HIF-1α和HIF-2α对c-MYC活性的相反作用对干细胞功能有影响。HIF-1α抑制c-MYC活性86,87，而HIF-1α已被证明可促进c-MYC依赖性增殖88HIF-2α增强OCT4和c-MYC活性的事实特别令人感兴趣，因为这两个因素可以直接调节小鼠ES细胞的特性。几份报告89–92证明OCT4、c-MYC和其他两种转录因子Krüppel-like factor 4（KLF4）和SOX2在分化的小鼠成纤维细胞中的强制表达改变了DNA甲基化、染色质结构和基因表达，从而产生与真正的小鼠ES细胞在功能上无法区分的细胞。这些显著的结果有力地支持了“干细胞”可以赋予更多分化细胞的观点。此外，它们还表明了一种潜在的机制，缺氧可以通过以HIF依赖的方式调节OCT4、c-MYC和可能的其他蛋白的表达或活性来调节干细胞功能。

调节胚胎发生的其他机制

HIF调节低O的关键转录反应2，其他途径（如图5)也提供重要的低氧适应。在哺乳动物中，缺氧会导致急性和慢性反应。在氧化代谢能力降低的情况下，对细胞代谢、细胞质量、离子通道活性和蛋白质合成的快速可逆影响会影响能量供需平衡93虽然HIF在慢性缺氧期间促进细胞存活和血管重塑，但急性缺氧参与的几个HIF非依赖性途径通过限制能量依赖性过程（如细胞分裂、核糖体生物生成、mRNA翻译和离子通量）对ATP保护至关重要。这些现在已经被描述，尽管程度有限，包括“哺乳动物雷帕霉素靶点”（mTOR）能量传感94，“未折叠蛋白反应”（UPR）95和可溶性鸟苷酸环化酶96路径。哦2发育中的神经系统所产生的感觉，虽然人们对其了解甚少，但最终也会影响成年动物的行为反应96.英寸秀丽线虫这涉及神经cGMP门控通道和一种可溶性鸟苷酸环化酶同系物GCY-35，它直接结合O2通过haem域。在本节中，我们讨论了mTOR和UPR通路的调控及其对胚胎发育的可能贡献。

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对氧变化作出反应的多种途径2可用性影响发展过程和社会行为

如文中所述，HIF调节心血管形态发生和干细胞和/或祖细胞维持的许多方面。哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）及其相关蛋白的突变，如猛禽、蓖麻和mLST8，揭示了mTORC1和mTORC2在胚胎发育过程中的重要作用。然而，mTOR是否对胚胎微环境中的缺氧作出反应以调节发育仍有待确定。“未折叠蛋白反应”（UPR）调节的激酶PERK（及其底物eIF2α）是发育期间或出生后不久胰腺β细胞生成所必需的。肌醇请求蛋白-1（IRE1）是另一种与ER相关的UPR效应器，激活X盒结合蛋白1（XBP-1），促进ER伴侣基因如BiP和c/EBP-同源蛋白（CHOP）的转录139最后，环磷酸鸟苷（cGMP）调节促进神经元活动和社会喂养行为秀丽线虫，使他们能够避免O2水平超出5–12%O的范围2这导致线虫菌落的特定出现，导致“边缘化”或“聚集”。

mTOR调节早期发育

mTOR是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，结合多种环境线索来调节代谢、mRNA翻译、细胞存活和肌动蛋白组织，以响应O2营养、激素和生长因子的可用性94.mTOR存在于两个络合物中；mTOR复合物1（mTORC1），也包含猛禽、mLST8和其他相关蛋白。mTORC1磷酸化起始因子4E结合蛋白-1（4E–BP1）和p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K系列)导致细胞蛋白质合成、生长和增殖减少，以保护ATP97相反，第二个复合体mTORC2包含mTOR、mLST8和rictor。mTORC2磷酸化并激活激酶AKT/蛋白激酶B（PKB），调节细胞增殖、存活和代谢98通过调节肌动蛋白细胞骨架，mTORC2还控制细胞形状和运动。

生殖系破坏mTOR公司在小鼠胚泡着床期间导致胚胎死亡99–101移植的mTOR-完整囊胚看起来正常，但ICM和滋养层巨细胞在培养过程中无法膨胀。移植的raptor-null囊胚表现出类似的表型：它们在第4天停止生长，到第7天，大多数细胞分离并可能死亡101相比之下，移植的mLST8-null囊胚没有明显的表型，生长正常。然而，最低有效温度8−/−胚胎死亡体内由于心血管缺陷，妊娠10.5天。尽管它们表现出跳动的心脏，但心壁略薄，明显小于野生型或杂合子胚胎101在这些胚胎中观察到血管发育缺陷，其中许多血管，特别是头部的血管扩张。的表型最低有效温度8−/−小鼠与缺乏磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K；p110α）和内皮激酶2-受体（TIE2）的胚胎表型相似102,103当TIE2被其配体血管生成素-1刺激时，它通过PI3K发出信号调节血管发育。分析结果最低有效温度8−/−胚胎表明mLST8参与TIE2介导的内皮细胞信号转导。

缺乏蓖麻毒素的胚胎看起来与缺乏mLST8的胚胎非常相似概念101这表明mLST8是维持猛禽/mTOR相互作用所必需的，而不是猛禽/mTO相互作用。此外，mLST8和rictor（但不是raptor）都是AKT和蛋白激酶Cα（PKCα）磷酸化所必需的，而不是p70S6K系列这些结果表明，mTORC1在早期发育中发挥作用，并在植入后不久（即卵筒期）的妊娠第5.5–6.5天成为必需的。相反，mTORC2对后期血管发育是必要的，可能是因为其在TIE2介导的内皮细胞信号转导中的作用，或对内皮细胞细胞骨架功能的影响。mTOR活性明显被O抑制2剥夺，剥夺104此外，HIF-α蛋白的表达在某些细胞环境中依赖于mTOR105,106然而，mTOR调制是否通过低O进行仍有待确定2mTOR和HIF在发育中的水平或联系促进正常发育。

内质网缺氧调节

新生蛋白质进入内质网，在肽分泌或转运到质膜之前，内质网是蛋白质折叠、二硫键形成和糖基化的关键部位。内质网“应激”发生在新蛋白质积累变化或未折叠蛋白质过多的过程中107为了缓解内质网应激，一系列细胞防御机制被激活，统称为“内质网胁迫反应”、“综合应激反应”或UPR107这些机制包括通过ER胰腺eIF2-α激酶（PERK）磷酸化真核起始因子-2α（eIF2α），导致蛋白质翻译减少，以阻止未折叠多肽的进一步积累。缺氧激活PERK（通过未知机制），导致eIF2α磷酸化增加，翻译起始率降低108.

与mTORC1对慢性缺氧的抑制相反，eIF2α磷酸化是短暂的，在2小时达到平台后降低108对PERK缺陷小鼠和eIF2αPERK磷酸化位点（S51A）发生突变的小鼠的研究表明，eIF2β磷酸化与葡萄糖代谢有关109,110PERK缺陷小鼠存活，但在4周龄时出现明显的高血糖，而eIF2α−S51A突变小鼠出生时表现正常，但在18小时内死于严重低血糖。这两种突变株都表现出胰腺β细胞发育缺陷。这些缺陷在eIF2α−S51A胚胎中很明显，但仅在出生数周后PERK缺乏的动物中才变得明显。这种差异表明胰腺β−细胞中有不止一种激酶磷酸化eIF2α。PERK在胎儿和新生儿期胰岛素分泌胰岛β细胞中是特别需要的，以确保β细胞增殖和分化111总之，涉及O的途径2敏感的内质网清楚地调节胰腺的形态发生。然而，O之间的链接2胰腺的可用性、ER和发育尚待确定。

结论和未来方向

如上所述，O的变化2可用性在胚胎发育期间自然发生。哦2-饥饿细胞通过刺激几种适应性反应来对其微环境做出反应，这些适应性反应包括HIFs、mTOR、ER相关激酶和可溶性鸟苷酸环化酶（见图5). 调查结果来自在体外和体内本文讨论的模型（无脊椎动物和脊椎动物）令人信服地证明分子O2不仅是维持细胞生物能量和新陈代谢的燃料，也是调节细胞命运的重要信号。如前所述，生理“常压”通常比环境空气低得多。尽管大多数细胞在21%O的培养条件下保持2，这不太可能是维持其正常增殖或发育状态的最佳方法。因此，应通过在3-5%O培养基中培养来增强新的干细胞和未分化细胞群体的衍生2范围。

哺乳动物HIF的基因解剖是广泛的，令人信服地证明O2水平和梯度在发育过程中起着重要作用，包括但不限于血管生成、造血、胎盘形成、心脏生成、骨形成和脂肪生成。虽然mTOR和mTOR相关蛋白（猛禽、rictor和mLST8）的作用对胚胎发育至关重要，但它们与胚胎O的变化有关2目前可用性尚不确定。然而，考虑到HIF缺陷和mTORC2缺陷胚胎之间表型的相似性22,26,101，似乎mTOR可以感应到O2在胚胎早期也能调节心血管分化。相比之下，O2可溶性鸟苷酸环化酶的感觉似乎调节神经元功能，而不是线虫的神经元发育。如果O仍有待确定2周期性GMP通路的感觉调节哺乳动物的神经元发育。

继续分析低氧在胚胎发育中的作用，特别是干细胞和/或祖细胞行为，应该可以揭示氧之间的额外相互作用2-敏感调节因子（如HIF）和控制分化的基本途径。此外，由于HIF在微环境O中明显活跃2干/祖细胞群体通常存在的浓度，重要的是要确定其他发育调节因子，如Fox家族成员或ephrin，是否与介导O2平衡。应该强调的是，许多HIF无关，O2-促进耐缺氧的调节机制（如涉及mTOR和ER应激反应激酶的调节机制）也可能控制多向性和分化，需要进一步研究来解决这一问题。

除了调节正常的干细胞功能外，缺氧还可能改变所谓的“癌症干细胞'和他们的后代。如果是这样，抑制HIF活性可以将Notch或Oct-4水平降低到维持干细胞特性所需的阈值以下，从而促进肿瘤休眠112希望最近发现的缺氧调节因子对干/祖细胞维持正常发育和肿瘤进展至关重要，将指导组织再生和癌症治疗新疗法的开发。

补充材料

图，方框1

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图，方框2

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词汇表

脂肪生成脂质产生和储存细胞的分化称为脂肪细胞。
血管生成血管重塑为包含动脉、毛细血管和静脉的成熟网络的典型大小血管。
乔木（Arborize）形成许多分支部分或构造。
心动过缓心率减慢，人类的心率通常低于每分钟60次。
癌症干细胞能够产生不同类型细胞的致癌细胞。
心脏肥大器官过度生长是通过增加细胞大小而不是细胞数量来实现的。
儿茶酚胺失调缺乏HIF-2α的小鼠因Zucker-Kandl（02）嗜铬细胞器官产生儿茶酚胺（例如L-3，4-二羟基苯丙氨酸[L-DOPA]）减少而在宫内死亡。正常的心血管功能需要儿茶酚胺。
Conceptus公司胚胎或胎儿。
细胞滋养层细胞粘附在子宫内膜上的发育中胚胎的外细胞。
类胚体由胚胎干细胞的分化衍生物组成的三维结构。
电动滑行系统癌基因和原癌基因家族的创始成员。ETS指“E26专用”。
肝脂肪变性肝脏中的脂质积聚。
缺氧O减少2相对正常水平，大多数哺乳动物细胞类型为1%–9%。
内部电池质量胚胎中产生成熟有机体所有谱系但不产生胎盘的早期细胞。
缺血血管阻塞导致的病理状态，包括缺氧、营养和生长因子缺乏。这种情况通常也会导致组织pH值降低。
利基支持干细胞行为的自然解剖环境。
诺莫西娅尽管文献中经常将其定义为21%O2，生理氧正常实际上是在2-9%O2大多数成体细胞的范围体内.
Ontogeny公司胚胎发生期间胎儿的发育。
生理性缺氧自然低O2发育中的胚胎中的细胞遇到的，特别是在子宫-胎盘网络建立之前。
多能性能够分化为发育中有机体的细胞谱系。
分枝分裂或扩展成分支的过程。
视网膜病视网膜血管网异常增多。
骨骼肌病肌肉组织的任何疾病，如肌营养不良。
索米提斯产生脊椎、真皮和肌肉的原始组织。
血管生成新生内皮细胞新生血管的形成。

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