欧洲工商管理硕士J 29 三, 606–618 (2009); 2009年12月10日在线发布[谷歌学者]
尽管自噬（Atg）的基本基因已经被鉴定，但Atg蛋白控制哺乳动物细胞“自我吞噬”的分子机制仍然难以捉摸。Beclin 1（Bec1）是酵母Atg6的哺乳动物同源物，是诱导自噬的III类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）复合物的一部分。在已鉴定的越来越多的Bec1相互作用蛋白中，第一个是抗凋亡蛋白Bcl-2。Bec1与Bcl-2的分离对其自噬活性至关重要，而Bcl-2仅在内质网（ER）中存在时抑制自噬。本期的一篇论文欧洲分子生物学杂志已鉴定出一种新的蛋白质，NAF-1（营养剥夺自噬因子-1），在内质网结合Bcl-2。NAF-1是肌醇-1,4,5三磷酸（IP三)受体复合物，有助于Bcl-2与Bec1的相互作用，是Bcl-2在功能上拮抗Bec1介导的自噬所必需的。这项工作为自噬和凋亡调节分子如何在内质网相互作用提供了机制上的见解。
自噬是一种分解代谢途径，其特征是形成双膜小泡（自噬体），吞噬细胞质细胞器和蛋白质，然后与溶酶体融合，溶酶体降解其管腔内容物。自噬是一种细胞保护机制，有利于应激适应，避免细胞死亡。在特定条件下，它可能构成细胞死亡（自噬细胞死亡）的替代途径。尽管做出了重大努力，但“自噬”（自噬）和“自杀”（凋亡）之间的串扰仍不清楚，尽管有人认为Bec1/Bcl-2的功能和物理相互作用参与其中(迈乌里等, 2007). 海岸等(张等, 2009)为ER中的Bec1/Bcl-2相互作用提供了新的见解。Bec1是一种卷曲的螺旋蛋白，已被鉴定为单倍性肿瘤抑制基因和Bcl-2相互作用因子。Bec1由于与PI3K、hVps34和hVps15的相互作用，在早期自噬中起着核心作用。最近，许多与Bec1相互作用的蛋白质被鉴定出来。UVRAG或Atg14L与Bec1相互作用，促进PI3K活性，激活自噬体的形成和成熟。Bif-1/亲内素B1通过作为PI3K复合物调节器的UVRAG与Bec1相互作用(辛哈和莱文，2008年). Barkor（Bec1-associated autophagy-related key regulator，Bec1相关自噬相关关键调控因子）与UVRAG竞争与Bec1的相互作用，有人认为这些蛋白质与Bec1-逐步相互作用，从而维持其在早期自噬体形成和晚期自噬/溶酶体融合中的功能(太阳等, 2008). 潞碧垦（RUN域蛋白与Bec1相互作用且富含半胱氨酸）是自噬的负调控因子(钟等, 2009). Ambra 1（Bec1调节的自噬中的激活分子）与Bec1结合，有利于中枢神经系统中自噬体的形成(辛哈和莱文，2008年). 这些数据表明存在不同的Bec1蛋白复合物，在特定的组织特异性细胞类型和PI3K复合物亚细胞定位变化的背景下调节自噬。Bec1包含Bcl-2同源3（BH3）结构域(马乌里等, 2007)这对于结合Bcl-2家族的抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Bcl-X）是必要和充分的我)，具有BH3结合槽。尽管Bec1是一种仅含BH3的蛋白质，但它不能中和Bcl-2的抗凋亡功能，Bcl-2作用于线粒体膜。相反，Bcl-2或Bcl-X我降低Bec1的促自噬活性。仅针对ER的Bcl-2（或Bcl-X我)，而非线粒体靶向Bcl-2（或Bcl-X我)，可以抑制饥饿诱导的自噬(迈乌里等, 2007).
海岸等为Bec1/Bcl-2串扰谜题添加另一个片段，表明NAF-1（CISD2:CDGSH铁硫结构域2；同义词：ZCD2、Noxp70和Miner1）有助于ER处的Bec1/Bcl-2相互作用。NAF-1结合Bcl-2，该相互作用独立于BH3结构域（NAF-1中不存在）但至少部分取决于其CDGSH铁/硫结合域。作者优雅地证明，Bcl-2抑制自噬需要NAF-1。NAF-1的敲除触发自噬，并显著降低Bec1/Bcl-2相互作用。虽然NAF-1不包含BH3结构域，但作者发现，ER限制的促凋亡BH3-only蛋白Bik能够取代Bcl-2中的NAF-1。这怎么解释？Bec1/Bcl-2复合物可被BH3-only蛋白质竞争性破坏（Maiuri等，2007a），表明Bcl-2对其合作伙伴具有不同的亲和力。岸上等在文章中，我们了解到NAF-1稳定了Bec1/Bcl-2相互作用。可能，Bec1优先结合Bcl-2蛋白，在与NAF-1相互作用时改变其构象。特定的自噬刺激可触发Bcl-2或Bec1的磷酸化(辛哈和莱文，2008年)Bec1和Bcl-2（可能还有NAF-1或其他）的翻译后修饰可能影响这些蛋白质之间的相互作用。未来的研究必须解决NAF-1是否也可能在特定情况下调节Bcl-2的抗凋亡功能的问题。由于NAF-1含有一个氧化还原活性的2Fe–2S簇，它决定了它与Bcl-2的相互作用，它可能将氧化还原代谢与自噬调节联系起来。今后应调查这种可能性。
在ER中，Bcl-2的一个目标是IP三受体（IP三R） ，一个加利福尼亚州2+流出通道。IP三R/Bcl-2交互不涉及BH3域。IP（IP）三R充当IP的内生缓冲区三级别和IP三R拮抗剂触发自噬。然而，IP三R-介导的Ca2+通量与自噬的调节无关。可能是IP三R作为分子支架，允许Bcl-2抑制Bec1(维森西奥等, 2009). 海岸等发现NAF-1结合IP三R型1，表明Bcl-2和Bec1之间的串扰涉及与NAF-1和IP的复杂相互作用三尽管这个分子池游戏的许多神秘之处仍有待破解，但目前的数据确定了一个新玩家NAF-1().
ER中Bec1/Bcl-2/NAF-1相互作用和自噬调节的模型(一个)自噬诱导后(B类). Bec1复合物的精确化学计量以及可能的复合物内竞争（这将排除所有蛋白质的同时相互作用）尚不清楚。
有趣的是，NAF-1在Wolfram综合征2（WFS2）中被截断，WFS2是一种常染色体隐性神经退行性疾病。敲除NAF-1增加小鼠自噬、线粒体缺陷和过早衰老(张等, 2009). 由于自噬的刺激常常延长寿命(莫西里等, 2009)将WFS2的病理表现归因于自噬增强似乎违反直觉。NAF-1在内质网和线粒体上表达(张等, 2009); 目前尚未对WFS2是由于原发性线粒体缺陷还是由于自噬流量的失调进行精确研究，可能需要将线粒体或ER靶向的NAF-1重新导入敲除小鼠。
另一个需要进一步研究的谜团是关于自噬阻止细胞凋亡或促进细胞死亡的条件。NAF-1被确定为Bec1/Bcl-2相互作用的新型调节器，为这一日益复杂的难题增添了新的内容。未来的研究将解决围绕Bec1和Bcl-2组织的分子复合物的组成，因为它们在细胞应激期间分解和重组，从而导致自噬或凋亡。
