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EMBO代表。2002年7月15日；3(7): 641–645.
数字对象标识：10.1093/embo-reports/kvf136
预防性维修识别码：项目编号：1084190
PMID：12101096

II型精氨酸甲基转移酶PRMT5对转录的负调控

埃里克·法布里齐奥,塞尔马·埃尔·梅萨奥迪,乔兰塔·波拉诺夫斯卡,怀孕保罗,杰弗里·库克,1 李金洪,1 文森特·奈格雷,马蒂厄·罗塞特,2 西德尼·佩斯卡,1 Alphonse Le Cam公司、和克劳德·萨达特一
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摘要

我们之前已经在细胞的转录起始位点区域发现了一个阻遏因子细胞周期蛋白E1周期性与非典型的高分子量E2F复合物结合的启动子，称为CERC。天然CERC的纯化表明存在II型精氨酸甲基转移酶PRMT5，它可以在蛋白质中单或对称地二甲基化精氨酸残基。染色质免疫沉淀（ChIPs）表明，PRMT5与细胞的转录起始位点区域特异性相关细胞周期蛋白E1发起人。ChIP分析还表明，这与精氨酸甲基化蛋白（包括组蛋白H4、在体外PRMT5基板。与它在阻遏物复合体中的存在一致，PRMT5的强制表达对细胞周期蛋白E1启动子活性和细胞增殖，需要其甲基转移酶活性的影响。这些数据提供了第一个直接的实验证据，证明II型精氨酸甲基化酶参与转录和增殖的控制。

简介

细胞周期蛋白E1在G中无法检测到基因转录0和G1细胞周期的各个阶段，但在每次进入S期之前，都会急剧上升一小段时间。生化和遗传学证据表明E2F-和E2F/口袋蛋白相关复合物分别调节其激活和抑制(萨德特等., 1997). 与此一致细胞周期蛋白E1启动子包含几个E2F结合位点体内(耿等., 1996;Le Cam公司等., 1999). 与G中这些位点结合的复合体0和G1招募诱导染色质动态变化的酶活性，包括SNF2样解旋酶家族成员(张等., 2000)，I型组蛋白脱乙酰酶(布雷姆等., 1998;张等., 2000)和赖氨酸甲基转移酶SUVARH1(尼尔森等., 2001). 与此相一致的是，对细胞周期蛋白E1基因与位于转录起始位点的单个核小体的E2F/口袋蛋白依赖的赖氨酸脱乙酰化（组蛋白H4/H3）和甲基化[H3赖氨酸（K9）]相关(尼尔森等., 2001;莫里森等., 2002). 有趣的是，该核小体内的启动子区域包括一个E2F-结合的DNA元件，即细胞周期蛋白E1抑制模块（CERM），它参与细胞周期蛋白的下调细胞周期蛋白E1G中的启动子0和G1CERM通过E2F的变异结合位点和与不寻常的高分子量E2F口袋蛋白复合物CERC（细胞周期蛋白E1抑制复合物）周期性相关的连续上游富含AT序列发挥作用。CERC在结合行为和大小上与先前表征的E2F复合物不同(Le Cam公司等., 1999;波拉诺夫斯卡等., 2001). 与染色质重塑作用一致，CERC含有TSA敏感的组蛋白脱乙酰酶活性和RbAp48/46，这是几种不同核小体修饰复合物的组成部分(波拉诺夫斯卡等., 2001). 在本报告中，我们证明了天然CERC也含有PRMT5，一种II型精氨酸甲基转移酶。

精氨酸可以是单甲基的，也可以是双甲基的，后者是对称的或不对称的。这是由两种蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化的。I型酶（PRMT1–4，6）产生NG-单甲基精氨酸和不对称NG，NG-二甲基精氨酸残基，而II型酶（PRMT5）产生NG-monomethylarginine和对称NG，N′G-dimethyl arginine(加里和克拉克，1998年;Zhang和Reinberg，2001年). I型PRMT1和PRMT4（也称为CARM1）被认为是核受体的转录辅激活子(陈等., 1999;钢铁要塞等., 2001). 因此，CARM1和PRMT1导致组蛋白H3和H4尾部的精氨酸特异性甲基化，这与转录激活一致(妈妈等., 2001;钢铁要塞等., 2001;王等., 2001;鲍尔等., 2002). 此外，转录激活物stat1和CBP/p300的功能受I型PRMT介导的甲基化调控(莫文等., 2001;徐等., 2001). 相比之下，II型精氨酸甲基转移酶在转录中的参与还没有被确定。PRMT5项目(波拉克等., 1999;布兰斯科姆等., 2001; 弗兰克尔等.，2001）是葡萄裂殖酵母Shk1激酶结合蛋白1，Skb1(吉尔布雷斯等., 1998)和的酿酒酵母HSL7p蛋白（组蛋白合成致死7）(妈妈等., 1996). 这些II型酶参与多种细胞功能。PRMT5（也称为JBP1）最初在哺乳动物中被鉴定为Janus激酶2结合蛋白，暗示其在细胞因子激活的转导途径中发挥作用(波拉克等., 1999). 它也是“甲基体”的基本成分，甲基体是一种20S复合物，参与snRNP核心颗粒的组装(弗里森等., 2001). 此外，HSL7p和Skb1负性调节Swe1和Ste20/Shk1激酶，零突变表现出细胞周期异常和有丝分裂抑制剂特有的表型改变(吉尔布雷斯等., 1998;葛田等., 1999).

我们在这里显示，PRMT5存在于细胞周期蛋白E1发起人体内，其中它的作用是细胞周期蛋白E1转录。

结果和讨论

CERC是从25只成年大鼠肝脏制备的核提取物中亲和纯化的。通过凝胶过滤、离子交换、WGA亲和性和最终的DNA亲和层析，使用含有野生型（WT）CERM序列或其AT突变型（ΔCERM）的寡核苷酸柱，对提取物进行连续分级。通过MALDI-MS分析WT CERM洗脱液中特异性存在的成分。值得注意的是，该分析鉴定了四种与II型精氨酸甲基转移酶PRMT5相对应的肽（图​（图11A） ●●●●。

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图1。Ⅱ型精氨酸甲基转移酶PRMT5存在于CERC中。(A类)PRMT5是天然CERC复合体的一个组成部分；亲和纯化CERC的MALDI-MS分析。显示了对应于PRMT5的单同位素肽。(B类)从CERM亲和柱或对照柱（ΔCERM）洗脱的蛋白质的蛋白质印迹分析证实了PRMT5在天然CERC中的存在。如图所示，用各种抗血清探测膜。(C类)ChIP显示PRMT5存在于细胞周期蛋白E1发起人体内.来自G的甲醛交联染色质0-用PRMT5抗血清或对照抗体（抗Flag表位）免疫沉淀NIH 3T3细胞。用PCR对小鼠输入的染色质和免疫沉淀染色质进行分析细胞周期蛋白E1启动子片段（CE12，中心位于转录起始位点区域，包含CERM元件：-40，+46；CE6，中心位于启动子区域上游500 bp：-432，-526）或小鼠白蛋白基因。这些细胞周期蛋白E1启动子DNA片段存在于两个不同的核小体中。

随后的western blot分析显示，从各种细胞（NIH 3T3、Swiss 3T3和MEF）纯化的CERC中存在PRMT5，如图所示​图1B1B和由G准备的CERC1K562人细胞亚群(波拉诺夫斯卡等., 2001). 正如预期的那样，我们在ΔCERM柱的洗脱液中未检测到PRMT5或CERC的其他成分，如Rbp48和E2F4（图​（图1B）。1B） ●●●●。值得注意的是，其他与细胞染色质重塑有关的蛋白质细胞周期蛋白E1启动子区域，如HP1、SUVARH1或BRG1/hbrm(张等., 2000;尼尔森等., 2001)，在纯化的CERC中未检测到（图​（图1B；1B类；波拉诺夫斯卡等., 2001)表明该启动子上存在几种不同的重塑复合物。

确认PRMT5被招募到细胞周期蛋白E1发起人体内，抗PRMT5抗体用于对由G0-NIH 3T3细胞滞留(莫里森等., 2002). 我们检测了与两个不同的核糖体区域相对应的DNA片段细胞周期蛋白E1PCR启动子(莫里森等., 2002). 一个靶序列（CE12）包含转录起始位点并包含CERM元件。另一个（CE6）位于启动子区上游500 bp处。这种高分辨率依赖于先前的研究细胞周期蛋白E1启动子DNA片段存在于两个不同的核小体中(尼尔森等., 2001;莫里森等., 2002). CE12片段，但既不是CE6片段也不是无关的DNA片段(阿尔布)，可在抗PRMT5免疫沉淀物中检测到（图​（图1C），1C） ，表明PRMT5选择性地与细胞周期蛋白E1G细胞中的启动子0这一结果及其作为CERC组成部分的纯化强烈表明，PRMT5可能参与细胞周期蛋白E1表达的转录控制。为了验证这个假设，我们分析了PRMT5的强制表达对细胞周期蛋白E1启动子活性。

任一小鼠驱动的荧光素酶报告质粒细胞周期蛋白E1启动子、病毒胸苷激酶最小启动子或具有上游E2F结合位点的最小启动子以及PRMT5和细胞周期蛋白E1激活器E2F1和DP1(耿等., 1996)（图​（图2A）。2A） ●●●●。PRMT5过表达抑制了细胞周期蛋白E1报告基因的基础转录和刺激转录，与vTK（vTK）报告者（图​（图2A）2A） 或E2F应答合成启动子（数据未显示）用作对照。值得注意的是，PRMT5在S公司-腺苷-甲硫氨酸结合域，损害其甲基化组蛋白H4或MBP的能力在体外(波拉克等., 1999)，未阻止细胞周期蛋白E1启动子活性（图​（图2A）。2A） ●●●●。这些结果强烈表明，PRMT5的甲基转移酶活性对抑制很重要。值得注意的是，CARM1和PRMT1的类似突变损害了它们作为转录辅激活物的活性(陈等., 1999;王等., 2001;徐等., 2001).

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图2。PRMT5对细胞周期蛋白E1基因转录和细胞增殖。(A类)通过小鼠驱动荧光素酶报告基因转染NIH 3T3细胞细胞周期蛋白E1启动子（pCEluc）或HSV TK启动子（pvTKluc），以及编码E2F1、DP1、PRMT5或酶失活PRMT5mut的表达载体组合，如图所示。所有细胞均与CMV–β-gal报告基因构建体共转染。结果以相对荧光素酶单位（RLU）表示，归一化为β-gal活性。(B类)爪蟾如图所示，卵母细胞注射pCEluc或pvTKluc，以及编码PRMT5或PRMT5mut的表达载体。荧光素酶活性正常化为β-gal值。(C类)将生长在盖玻片上的NIH 3T3细胞转染PRMT5或PRMT5mut表达载体以及用于鉴定转染细胞的CMV驱动的GFP表达质粒。20小时后，通过免疫荧光分析细胞内源性cyclin E1的表达。面板显示GFP阳性细胞中的Hoechst染色和cyclin E1免疫检测。(D类)对（C）中所述的几个实验进行量化。结果表示为表达内源性细胞周期蛋白E1蛋白的转染细胞百分比（GFP阳性）。(E类)PRMT5的强制表达阻断了G细胞1PRMT5/GFP共转染体在G中同步0通过血清耗竭和血清再刺激后，在刺激后24小时内通过BrdU掺入的免疫检测监测单个细胞进入S期。结果表示为GFP阳性细胞合并BrdU的百分比。(F类)过度表达PRMT5和cyclin E1的细胞恢复DNA合成。将编码CD20标记物和PRMT5的表达质粒与细胞周期蛋白E或空控制向量。使用双变量流式细胞术获得CD20阳性细胞的DNA图谱。这个年-轴显示G中细胞百分比的增加0/G公司1所示蛋白质表达的阶段。基线表示G的百分比0/G公司1模拟转染细胞中的细胞。

在非分割中爪蟾卵母细胞PRMT5的过度表达也受到抑制细胞周期蛋白E报告基因构建，突变型PRMT5或对照报告基因均未观察到这种效应（图​（图2B）。2B） ●●●●。因此，PRMT5对细胞周期蛋白E1启动子的活性不是由于细胞周期受阻，而是直接依赖于其甲基转移酶活性。

值得注意的是，大多数过度表达PRMT5的NIH 3T3细胞并不表达内源性细胞周期蛋白E1蛋白（图​（图2C2C和D）。这些PRMT5转染体在G0我们通过BrdU掺入监测单个细胞重新进入S期的能力。表达PRMT5而非突变蛋白的NIH 3T3细胞未能结合BrdU，这表明它们在G1（图​（图2E）。2E） ●●●●。此外，体外表达WT PRMT5的增殖NIH 3T3细胞在G0–G1细胞周期蛋白E1的过度表达部分逆转了这种效应，这表明细胞周期蛋白E1该基因是PRMT5依赖性细胞周期阻滞的关键介质（图​（图22F） ●●●●。

使用xChIP，我们研究了是否有任何潜在的PRMT5底物可能存在于细胞周期蛋白E1发起人体内.PRMT5甲基化多种不同的蛋白质在体外尤其是组蛋白H2A和H4(波拉克等., 1999)尽管在细胞环境中没有发现真正的底物。因此，我们最初使用单克隆抗体执行xChIP，该抗体识别许多蛋白质中的单甲基精氨酸和二甲基精氨酸残基，包括STAT1(莫文等., 2001)和几个组蛋白物种（E.Fabbrizio等.，手稿正在准备中）。区域（CE12）细胞周期蛋白E1CERC/PRMT5结合的启动子与该抗体识别的甲基化蛋白相关，与同一启动子（CE6）或控制基因的上游区域不同（图​（图3A）。三A） ●●●●。这种甲基化蛋白可能是一种转录调节因子（图​（图4B），4B） ，因为stat1和CBP/p300受PRMTs介导的甲基化调节(莫文等., 2001;徐等., 2001). 或者，它可能是围绕转录起始位点的染色质的一种或多种蛋白质成分。事实上，CERC/PRMT5复合物显示了染色质重塑复合物的几个特征，因为它与TSA敏感的组蛋白脱乙酰化酶活性共渗，并含有Rbp46/48，这是几种不同核小体修饰复合物的组成部分(波兰语等., 2001). 此外，PRMT5可以甲基化组蛋白H2A和H4在体外(波拉克等., 1999). 值得注意的是，PRMT5的酵母同源物HSL7是在基因筛查评分中确定的，其突变与组蛋白尾部缺失相结合是致命的(妈妈等., 1996). 最后，组蛋白H4被甲基化体内在R3，一种干扰周围赖氨酸残基乙酰化的修饰，因此表明组蛋白H4的精氨酸甲基化、染色质重塑和基因表达之间存在联系(钢铁要塞等., 2001;王等., 2001). 因此，我们用一种抗体重复了我们的xChIP分析，该抗体能特异识别组蛋白H4（Me-R3-H4）的甲基化形式(钢铁要塞等., 2001;王等., 2001). 它仅有效地沉淀转录起始位点/CERM区域（CE12）周围的染色质（图​（图3B）。三B） ●●●●。因此，H4发生R3甲基化体内位于与PRMT5相关的调节元件周围的核小体上，但不是上游启动子区域。这表明E2F/CERC绑定到CERM元素时，会在细胞周期蛋白E1静止细胞中的启动子，它可能在转录起始位点的单个核小体上直接或非直接诱导组蛋白H4甲基化（图​（图4A）。4A） ●●●●。虽然这一模型很有吸引力，但仍有待进一步证明，尤其是最近的报告显示，另一种精氨酸甲基转移酶，即I型PRMT1，是组蛋白H4上靶向R3的最显著的酶体内(钢铁要塞等., 2001;王等., 2001). PRMT1和PRMT5之间的潜在拮抗作用将由未来的研究解决。根据“组蛋白密码”假说(Jenuwein和Allis，2001年)，有趣的是细胞周期蛋白E1据报道，该启动子还含有与抑制阻滞细胞相关的其他修饰。它在组蛋白H3和H4上特异性地低乙酰化(莫里森等., 2002)，并在组蛋白H3的K9上甲基化(尼尔森等., 2001)（图​（图44A） ●●●●。

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图3。ChIP分析揭示精氨酸残基上甲基化的蛋白质与转录起始位点区域的关联细胞周期蛋白E1发起人体内. (A类)来自G的交联染色质0-用抗甲基精氨酸单克隆抗体或对照抗体（抗Flag表位）免疫沉淀NIH 3T3成纤维细胞。用定量PCR分析输入染色质和免疫沉淀染色质的1/1，以确定是否存在小鼠细胞周期蛋白E1启动子片段CE12或CE6，或对应于小鼠白蛋白基因（Alb）的片段。(B类)ChIP的表现如（A）所示，但使用了针对甲基化组蛋白H4（me-R3-H4）的抗血清。

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图4。II型精氨酸甲基转移酶PRMT5在CERC阻遏功能中的作用。(A类)Rb和CERC相关的脱乙酰酶、赖氨酸和精氨酸甲基转移酶活性通过位于细胞周期蛋白E1启动子转录起始位点附近的单个核小体维持抑制。(B类)或者，CERC相关甲基转移酶活性的靶点是位于细胞周期蛋白E1发起人。

总的来说，这些数据强烈表明，多组蛋白修饰活性在与细胞起始位点相关的单个核小体附近被招募细胞周期蛋白E1基因，协同工作，使滞留细胞中的启动子沉默。进一步的研究将阐明这些活动之间的相互作用及其在控制中的各自作用细胞周期蛋白E1转录。

方法

CERC亲和纯化和MALDI/TOF分析。

用含有WT CERM序列（AGCTCGACTGATTTAAATGTCCCGCTCGAAGTCATC）或其AT突变版本（CAGCTCCGATGACGCTGGGCGTCATT）的寡核苷酸柱，通过凝胶过滤、离子交换、WGA亲和性和最终DNA亲和层析，对25只成年大鼠肝脏制备的核提取物进行分离C类T型GCT公司ATGTCCCGCTCGAAGTCATC）（突变碱基下划线）。EMSA对馏分进行了CERC和E2F活性测试（见补充数据，网址：EMBO报告在线）。然后通过双向凝胶电泳分离WT和突变CERM柱洗脱液的组分并进行比较。通过MALDI-MS分析了WT CERM洗脱液中特定存在的银染斑点（见补充数据，网址：EMBO报告在线）。

细胞培养、转染、卵母细胞注射、报告基因和增殖测定。

如前所述，使用磷酸钙沉淀技术，生长NIH 3T3成纤维细胞，并与正常化组合和质粒数量进行同步和转染，如图图例所示(法哈斯等., 2001). 报告质粒pCE-Luc、pTKluc、pCH110和E2F（pCMVE2F1）、DP1（pCMVDP1）和PRMT5（pcDEF3PRMT5）的表达载体已在前面描述过(耿等., 1996;Le Cam公司等., 1999;波拉克等., 1999). 在1×10上进行萤光素酶和β-半乳糖苷酶活性的测量5单元格，如中所示Le Cam公司等. (1999)和增殖分析法哈斯等. (2001)图中所示数据​图22是一系列至少三个独立转染实验的代表。

30个新分离的阶段VI非洲爪蟾如图所示，将卵母细胞与质粒组合注入细胞核；18小时后，使用双荧光素酶检测试剂盒（Promega）提供的裂解缓冲液对其进行裂解。在14000转/分进行两轮离心后，处理上清液以检测上述荧光素酶和β-半乳糖苷酶活性。Western blot分析显示，卵母细胞提取物中PRMT5和PRMT5（RXS）的表达水平相似（数据未显示）。

定点突变。

PRMT5催化位点的突变根据波拉克等. (1999)使用QuikChange™定点突变试剂盒（Stratagene）和寡核苷酸mut1-PRMT5（GGGAGCAGGATCC（变矩器离合器）GGACCCCTGGTGAACGC）和mut2-PRMT5（GTTCACCAGGGTCCGG公司ATCCTGCTCCCAGCACATC）。

蛋白质印迹和免疫荧光研究。

如前所述进行免疫荧光分析和western blot检测(法哈斯等., 2001;波拉诺夫斯卡等., 2001).

ChIP分析。

NIH 3T3细胞用于ChIP，基本上按照前面所述进行处理(法哈斯等., 2001;莫里森等., 2002).细胞周期蛋白E1引物CE6（-432，-526，+1/起始位点）和CE12（-47，+46）如莫里森等. (2002)抗甲基精氨酸（7E6）、抗diMeR3H4和抗kb1Hs（PRMT5）抗体分别购自Abcam、Euromedex和Transduction Laboratories。

补充数据。

补充数据可在EMBO报告在线。

补充材料

补充数据：
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致谢

我们要特别感谢B.希普斯金、J.M.布兰查德和G.阿尔穆兹尼对手稿的批判性阅读。这项工作得到了CNRS、l'ARC、La Ligue Contre Cancer和人类科学前沿计划向C.S.提供的资助，以及NCI、RO1 AI36450、RO1-AI43369和2T32AI07403向S.P.提供的美国公共卫生服务资助，米尔斯坦家族基金会授予S.P.S.E.的奖项得到了癌症防治协会的资助。

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