An animal-free preclinical drug screening platform based on human precision-cut kidney slices

doi:10.1186/s13104-023-06303-4

.2023年3月20日；16(1):39.

doi:10.1186/s13104-023-06303-4。

基于人体肾切片的无动物临床前药物筛选平台

Henricus A M Mutsaers公司^#¹, 迈克尔·肖·延森^#², Jean-Claude Kresse女士², 斯汀·朱莉·汀斯科夫², 米亚·盖鲍尔·马德森^三, 里克·诺雷加德²

附属公司

¹奥胡斯大学临床医学系，Palle Juul Jensens Boulevard 99，奥胡斯N，8200，丹麦。h.a.m.mutsaers@clin.au.dk。
²丹麦奥胡斯N，8200，Palle Juul-Jensens Boulevard 99，奥胡斯大学临床医学系。
^三丹麦奥胡斯N，8200，Palle Juul-Jensens Boulevard 99，奥胡斯大学医院泌尿科。

^#贡献均等。

PMID： 36941637
预防性维修识别码：项目经理1029185
内政部： 10.1186/s13104-023-06303-4

基于人体肾切片的无动物临床前药物筛选平台

Henricus A M Mutsaers公司等。 BMC Res注释. 2023.

.2023年3月20日；16(1):39.

doi:10.1186/s13104-023-06303-4。

作者

Henricus A M Mutsaers公司^#¹, 迈克尔·肖·延森^#², Jean-Claude Kresse女士², 斯汀·朱莉·汀斯科夫², 米亚·盖鲍尔·马德森^三, 里克·诺雷加德²

附属公司

¹丹麦奥胡斯N，8200，Palle Juul-Jensens Boulevard 99，奥胡斯大学临床医学系。h.a.m.mutsaers@clin.au.dk。
²奥胡斯大学临床医学系，Palle Juul Jensens Boulevard 99，奥胡斯N，8200，丹麦。
^三丹麦奥胡斯N，8200，Palle Juul-Jensens Boulevard 99，奥胡斯大学医院泌尿科。

^#贡献均等。

PMID： 36941637
预防性维修识别码：项目经理1029185
内政部： 10.1186/s13104-023-06303-4

摘要

目标：肾纤维化是慢性肾脏疾病和肾移植失败的主要病理生理过程之一。在过去的几十年里，人们做出了巨大的努力来寻找治疗肾纤维化的药物靶点，主要使用细胞和动物模型。然而，后者往往不能充分反映人类的发病机制，在特定物种内，每个菌株的结果不同，并且模型与动物的相当不适有关。因此，本研究的目的是通过建立基于人类精确肾切片（PCKS）的无动物肾纤维化药物筛选平台，并通过限制与重大动物福利问题相关的试剂的使用，在肾纤维化研究中实施3R。

结果：利用Western blotting和基因表达阵列，我们发现转化生长因子-β（TGF-β）诱导人PCKS纤维化。此外，我们的结果表明，丁前列腺素、SC-19220和三苯氧胺都是公认的抗纤维化化合物，它们改变了TGF-β诱导的人类PCKS中的原纤维化基因表达。此外，我们观察到所有化合物都调节了相当不同的基因集，但它们都影响TGF-β/SMD信号传导。总之，本研究表明，使用无动物方法测试药物疗效并阐明作用机制是可行的。

关键词：选择；慢性肾脏疾病；肾切片；减量、细化、置换；肾纤维化；3R。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
布他前列素、SC-19220和三苯氧胺对TGF-β诱导的人类PCKS蛋白表达的影响。**（A、B）**将PCKS暴露于10 ng/mL TGF-β中48 h（n = 12）在…缺席或在场的情况下**（C）**布他前列素（50µM），**（D）**SC-19220（225µM）或**（E）**他莫昔芬（5 nM）；n个 = 4.值得注意的是，三苯氧胺仅在最后6小时内出现。随后，进行Western blotting研究纤维连接蛋白（FN）和α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）的蛋白表达。数据以平均值表示 ± 扫描电镜*p<0.05，**p<0.01. 补充图1显示了全长印迹。UNTD，未经治疗

图2
基因和通路分析。在不存在或存在布他前列素（50µM）、SC-19220（225µM）或他莫昔芬（5 nM）的情况下，将人PCKS暴露于10 ng/mL TGF-β48小时。值得注意的是，三苯氧胺仅在最后6小时内出现。接下来，使用人类纤维化RT研究基因表达²Profiler PCR阵列。**（A）**热图显示了TGF-β暴露后受调控的基因超过1.5倍。**（B）**按折叠富集排序的分子功能的基因本体分析。热图显示了以下被调节1.5倍以上的基因**（C）**布他前列素，**（E）**SC-19220或**（G）**三苯氧胺治疗与TGF-β暴露PCKS的比较。分子功能的基因本体论分析**（D）**布他前列素，**（F）**SC-19220或**（H）**三苯氧胺处理的切片与TGF-β暴露的PCKS的比较

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