cGAS-STING signaling encourages immune cell overcoming of fibroblast barricades in pancreatic cancer

doi:10.1038/s41598-022-14297-5

.2022年6月30日；12(1):10466.

doi:10.1038/s41598-022-14297-5。

cGAS-STING信号促进免疫细胞克服胰腺癌中的成纤维细胞屏障

附属公司

¹东京医学和牙科大学医学研究生院分子肿瘤学系，日本东京文京区玉岛1-5-45号，邮编：113-8519。ak-niibe.monc@tmd.ac.jp。
²东京医学和牙科大学医学研究生院分子肿瘤学系，日本东京文京区玉岛1-5-45号，邮编：113-8519。
^三美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所心血管内科。
⁴日本东京医学和牙科大学（TMDU）医学研究生院肝胆胰外科。
⁵日本仙台东北大学医学研究生院消化科。
⁶东京医学和牙科大学医学研究生院分子肿瘤学系，日本东京文京区玉岛1-5-45号，邮编113-8519。tanaka.monc@tmd.ac.jp。
⁷日本东京医学和牙科大学（TMDU）医学研究生院肝胆胰外科。tanaka.monc@tmd.ac.jp。

PMID： 35773436
预防性维修识别码： PMC9247053型
内政部： 10.1038/s41598-022-14297-5

cGAS-STING信号传导促进免疫细胞克服胰腺癌中的成纤维细胞障碍

阿亚诺·卡巴希马等。科学代表. 2022.

.2022年6月30日；12(1):10466.

doi:10.1038/s41598-022-14297-5。

附属公司

¹东京医学和牙科大学医学研究生院分子肿瘤学系，日本东京文京区玉岛1-5-45号，邮编：113-8519。ak-niibe.monc@tmd.ac.jp。
²东京医学和牙科大学医学研究生院分子肿瘤学系，日本东京文京区玉岛1-5-45号，邮编：113-8519。
^三美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所心血管内科。
⁴日本东京医学和牙科大学（TMDU）医学研究生院肝胆胰外科。
⁵日本仙台东北大学医学研究生院消化科。
⁶东京医学和牙科大学医学研究生院分子肿瘤学系，日本东京文京区玉岛1-5-45号，邮编113-8519。tanaka.monc@tmd.ac.jp。
⁷日本东京医学和牙科大学（TMDU）医学研究生院肝胆胰外科。tanaka.monc@tmd.ac.jp。

PMID： 35773436
预防性维修识别码： PMC9247053型
内政部： 10.1038/s41598-022-14297-5

摘要

免疫检查点阻断（ICB）治疗可以改善几种类型实体瘤的预后，然而，在具有丰富肿瘤微环境（TME）的胰腺导管腺癌（PDAC）中，对ICB治疗的反应性仍然很低。TME由各种基质细胞组成，包括癌相关成纤维细胞（CAF），它们有助于建立免疫抑制微环境。循环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激物（STING）通路是一种先天性免疫途径，可导致免疫细胞再生因子上调和抗肿瘤疗效。在本研究中，我们旨在研究cGAS-STING表达和CAF的存在对PDAC免疫细胞浸润的影响。cGAS和STING共同表达的PDAC病例显示出良好的生存率，许多细胞毒性CD8+T细胞从癌细胞附近的基质成分向癌细胞浸润，但在cGAS-STING信号缺陷的PDAC患者中没有。肿瘤抑制CAFs的特征在具有cGAS-STING信号的肿瘤中表达。最后，跨阱共培养实验表明，免疫细胞浸润受CAF的影响，但不受cGAS-STING信号激活的影响。总之，前渗滤信号（如cGAS-STING）和CAF的特征对于克服CAF障碍和鼓励PDAC中免疫细胞浸润至关重要。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
cGAS-STING表达下调与PDAC预后不良相关。(一)每个表达等级中cGAS和STING的代表性免疫组织化学染色。(b条)78例PDAC中每个cGAS表达等级的百分比。(**c（c）**)78例PDAC患者STING各表达等级的百分比。(d日)每种情况下cGAS/STING表达的百分比。cGAS和STING双重阳性作为阳性/阳性；仅cGAS阳性为阳性/阴性；只有STING阳性作为阴性/阳性；两个负值均为负值/负值。(**e（电子）**)cGAS-STING双阳性（D阳性）与其他（非D阳性）病例cGAS-STANG通路靶基因的qPCR分析；包括cGAS或STING单正或双负。(**（f）**)cGAS阳性（1、2、3级）病例与cGAS阴性（0级）病例的Kaplan-Meier分析。(克)STING阳性（1、2、3级）病例与STING阴性（0级）病例的Kaplan-Meier分析。(小时)D-阳性与非D-阳性病例的Kaplan-Meier分析。比例尺：100µm**第页<0.01, *第页<0.1. Kaplan–Meier分析中的统计显著性通过对数秩检验确定。此图形是使用GraphPad Prism 9.3.0创建的(https://www.graphpad.com/scientific-software/prism网站/)。

图2
cGAS-STING双表达PDAC肿瘤中抗肿瘤免疫细胞的浸润增强。(一)在典型的非D阳性和D阳性病例中，对cGAS、STING、CD8a、CD206和FOXP3进行免疫组织化学染色。(b条)cGAS-STING双阳性（D阳性）组织与其他（非D阳性）PDAC肿瘤中CD8a表达阳性区域的百分比。(**c（c）**)cGAS-STING双阳性（D阳性）组织与其他（非D阳性）PDAC肿瘤中CD206表达阳性区域的百分比。(d日)cGAS-STING双阳性（D阳性）组织与其他（非D阳性）PDAC肿瘤中FOXP3表达阳性区域的百分比。(**e（电子）**)17例FFPE PDAC组织中免疫细胞标志物的RT-qPCR分析。显示倍数增加的热图（相对于每个基因的最低值）。比例尺：100µm。免疫组化染色中的每个阳性区域通过3个随机显微镜场（10 × 目标）***第页<0.001之间。纳秒不重要。统计显著性使用双尾t吨测试。此图形是使用GraphPad Prism 9.3.0创建的(https://www.graphpad.com/scientific-software/prism网站/)。

图3
cGAS基因敲除可减弱细胞因子的表达，并随后使免疫细胞向癌细胞迁移。(一)cGAS-STING信号相关蛋白的免疫印迹（左侧）和密度测定（右侧）分析。采用THP-1人急性单核细胞白血病细胞作为cGAS-STING信号的阳性对照。将每个蛋白质表达的密度测定数据归一化为GAPDH。(b条)cGAS激动剂G3-YSD激活cGAS-STING信号。cGAS公司^重量BxPC-3、cGAS^科BxPC-3和THP-1细胞通过脂质体感染接受或不接受G3-YSD（1µg/mL）处理5 h。(**c（c）**)通过RT-qPCR评估IFNB1和IL6 mRNA水平。使用或不使用G3-YSD（1µg/mL）处理细胞24小时。(d日)使用BioRender描述的免疫癌细胞共培养的跨阱室方案。(**e（电子）**)含或不含cGAS激动剂的BxPC-3细胞免疫细胞迁移试验。(**（f）**)cGAS细胞死亡率^重量BxPC-3和cGAS^科免疫细胞共培养引起的BxPC-3细胞。条形图表示平均值 ± 至少三个独立实验的平均标准误差（SEM）*第页<0.1, ***第页<0.001.纳秒不重要。统计显著性使用双尾t吨检验或单因素方差分析（ANOVA），然后进行Tukey检验。此图形是使用GraphPad Prism 9.3.0创建的(https://www.graphpad.com/scientific-software/prism网站/)。

图4
肿瘤抑制性CAF的特征在PDAC组织中保留，并存在cGAS-STING信号。(一)细胞毒性CD8的渗透 + 代表性非D阳性和D阳性组织中的T细胞。细胞毒性CD8较少 + 与非D阳性组织中癌细胞相邻的基质室中的T细胞（上面板中的红色箭头）。相比之下，在D阳性病例中，大量细胞毒性CD8 + T细胞不断从间质室向癌细胞浸润（下方的红色和绿色箭头）。(b条)在非D阳性和D阳性病例中，浸润在邻近癌细胞的基质成分内的CD8a阳性细胞的定量。(**c（c）**)非D阳性（上部）和D阳性（下部）患者α-平滑肌肌动蛋白的代表性免疫组织化学染色。(d日)非D阳性病例和D阳性病例中各纤维化等级的样本百分比。(**e（电子）**)CD8a染色阳性区域在各纤维化等级之间的比较。(**（f）**)17例FFPE PDAC组织CAF标记物的RT-qPCR分析。显示倍数增加的热图（相对于每个基因的最低值）。(克)总生存率的相关性（OS短，<1095天；操作系统长， > 1095天）和17FFPE PDAC样本中FAPa与Meflin或TIMP-1的表达水平。比例尺：100µm。免疫组化染色中的每个阳性区域通过3个随机显微镜场（10 × 目标）。条形图表示平均值 ± 至少三个独立实验的平均标准误差（SEM）。采用单因素方差分析（ANOVA）和Tukey检验确定统计显著性**第页<0.01.纳秒不重要。此图形是使用GraphPad Prism 9.3.0创建的(https://www.graphpad.com/scientific-software/prism网站/)。

图5
cGAS-STING信号丢失衰减T + NK细胞对癌细胞的浸润和随后的细胞毒性。(一)使用BioRender描述的纤维母细胞-免疫癌细胞共培养的跨阱室方案。试验箱方案上标记的隔间与下图中分析的样品相对应(b条)与cGAS共培养后Meflin和TIMP-1在CAF中的表达^重量BxPC-3或cGAS^科BxPC-3。(**c（c）**)cGAS共培养体系中的免疫细胞浸润试验^重量或cGAS^科带有CAF和T的BxPC-3细胞 + NK细胞。(d日)cGAS共培养体系中细胞活力的测定^重量或cGAS^科具有CAFs和T的BxPC-3细胞 + NK细胞。条形图表示平均值 ± 至少三个独立实验的平均标准误差（SEM）。采用单因素方差分析（ANOVA）和Tukey检验确定统计显著性*第页<0.1, **第页<0.01***第页<0.001, ****第页<0.0001.纳秒不重要。此图形是使用GraphPad Prism 9.3.0创建的(https://www.graphpad.com/scientific-software/prism网站/)。

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1. Kleeff J等人，胰腺癌。国家税务局。底漆。2016;2:16022. doi:10.1038/nrdp.2016.22。-内政部-公共医学
1. Siegel RL、Miller KD、Jemal A.癌症统计，2019年。加州癌症杂志临床。2019;69:7–34. doi:10.3322/caac.21551。-内政部-公共医学
1. Sun C，Mezzandra R，Schumacher TN。PD-L1检查点的调节和功能。免疫。2018;48:434–452. doi:10.1016/j.immuni.2018.03.014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Neesse A等人，胰腺癌的基质生物学和治疗：准备好临床翻译了吗？内脏。2019;68:159–171. doi:10.1136/gutjnl-2018-316451。-内政部-公共医学
1. Chi J、Patel R、Rehman H、Goyal S、Saif MW。胰腺癌免疫治疗的最新进展。《癌症转移治疗杂志》。2020;6:43. doi:10.20517/2394-4722.2020.90。-内政部

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[2] Kleeff J等人，胰腺癌。国家税务局。底漆。2016;2:16022. doi:10.1038/nrdp.2016.22。-内政部-公共医学

[3] Siegel RL、Miller KD、Jemal A.癌症统计，2019年。加州癌症杂志临床。2019;69:7–34. doi:10.3322/caac.21551。-内政部-公共医学

[4] Siegel RL、Miller KD、Jemal A.癌症统计，2019年。加州癌症杂志临床。2019;69:7–34. doi:10.3322/caac.21551。-内政部-公共医学

[5] Sun C，Mezzandra R，Schumacher TN。PD-L1检查点的调节和功能。免疫。2018;48:434–452. doi:10.1016/j.immuni.2018.03.014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Sun C，Mezzandra R，Schumacher TN。PD-L1检查点的调节和功能。免疫。2018;48:434–452. doi:10.1016/j.immuni.2018.03.014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Neesse A等人，胰腺癌的基质生物学和治疗：准备好临床翻译了吗？内脏。2019;68:159–171. doi:10.1136/gutjnl-2018-316451。-内政部-公共医学

[8] Neesse A等人，胰腺癌的基质生物学和治疗：准备好临床翻译了吗？内脏。2019;68:159–171. doi:10.1136/gutjnl-2018-316451。-内政部-公共医学

[9] Chi J、Patel R、Rehman H、Goyal S、Saif MW。胰腺癌免疫治疗的最新进展。《癌症转移治疗杂志》。2020;6:43. doi:10.20517/2394-4722.2020.90。-内政部

[10] Chi J、Patel R、Rehman H、Goyal S、Saif MW。胰腺癌免疫治疗的最新进展。《癌症转移治疗杂志》。2020;6:43. doi:10.20517/2394-4722.2020.90。-内政部

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