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.2022年5月11日：2022:9925919。
doi:10.115/2022/9925919。 eCollection 2022年。

阿帕替尼通过调控VEGFR2/Nrf2通路诱导胶质瘤细胞铁凋亡

梁霞 # 1 2, Mingjie龚 # 三, 邹阳凡 # 1, 曾旺 4, 吴斌（Bin Wu） 1, 张书远（Shuyuan Zhang） 1, 李文丽 1, Kai Jin公司 1, 孙彩兴 1 2
附属公司

阿帕替尼通过调控VEGFR2/Nrf2通路诱导胶质瘤细胞铁凋亡

梁霞等。 氧化介质细胞Longev. .

摘要

背景：胶质瘤是一种常见的脑源性肿瘤，分子靶向治疗是胶质瘤的重要治疗方式之一。阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，广泛用于胶质瘤的治疗。然而，潜在的分子机制仍然难以捉摸。最近，新的证据证明了铁下垂的显著抗癌作用。本研究探讨了阿帕替尼抑制胶质瘤细胞增殖的一种新的铁凋亡相关机制，为进一步研究阿帕替宁对肿瘤细胞的抑制作用奠定了基础。

方法：用阿帕替尼治疗人脑胶质瘤U251和U87细胞系及正常星形胶质细胞。测定细胞凋亡、细胞周期、凋亡和增殖。建立裸鼠异种移植模型，检测肿瘤生长率。收集肿瘤组织以评估铁下垂水平，并确定用阿帕替尼治疗后的相关途径。

结果：用阿帕替尼治疗可通过在体内外诱发铁下垂，导致胶质瘤细胞的细胞活性丧失，而正常星形胶质细胞的细胞活力没有丧失。研究还表明，阿帕替尼通过抑制核因子-红细胞样2相关因子2/血管内皮生长因子受体2（Nrf2/VEFGR2）通路的激活，触发了胶质瘤细胞的铁下垂。Nrf2的过度表达挽救了阿帕替尼的治疗效果。

结论：我们的研究证明，阿帕替尼通过抑制VEGFR2/Nrf2/Keap1通路的激活，诱导细胞凋亡，从而抑制胶质瘤细胞的增殖。Nrf2的过度表达可以抵消阿帕替尼诱导的铁凋亡。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明不存在利益冲突。

数字

图1
图1
阿帕替尼诱导细胞活力丧失并促进细胞周期阻滞0/G1相。（a） CCK-8分析显示阿帕替尼处理U251细胞24、48和72的存活率 h.（b）CCK-8试验表明，用阿帕替尼处理的U87细胞24、48和72的存活率 h.（c）光学显微镜下U251细胞形态的代表性图像。（d） 光学显微镜下U87细胞形态的代表性图像。（e，f）U251和U87细胞周期分析的代表性直方图72 在没有或存在阿帕替尼后h。（h） –（k）U251和U87细胞周期相的定量分析72 用阿帕替尼治疗后h。（i，j）未经处理的U251和U87细胞的上清液中的LDH水平和72 用阿帕替尼治疗后h 小时。∗对< 0.05;∗∗对< 0.01.
图2
图2
阿法替尼诱导神经胶质瘤细胞脱铁。所有数据均指72 h在有和无阿帕替尼的情况下。（a） DCFH-DA染色U251细胞的流式细胞术代表直方图。（b） DCFH-DA染色U251细胞平均荧光强度的折叠变化。（c） DCFH-DA-染色U87细胞的流式细胞术代表直方图。（d） DCFH-DA-染色U87细胞平均荧光强度的折叠变化。（e，f）U251和U87细胞中的MDA水平。U251和U87细胞中的（g，h）铁水平。（i，j）U251和U87细胞中的谷胱甘肽水平。（k，l）Western blotting检测U251和U87细胞中GPX4和SLC7A11的水平。（m，n）Western blotting检测U251和U87细胞中Keap1、Nrf2、p-VEGFR2和VEGFR2的表达水平。∗对< 0.05;∗∗对< 0.01.
图3
图3
Nrf2的过度表达可恢复细胞活力的丧失和细胞周期在G0/G公司1阿帕替尼诱导期。所有数据均涉及转染空载体（NC）并过度表达Nfr2的U251和U87细胞。（a，b）CCK-8分析显示细胞活力24、48和72 用阿帕替尼治疗后h。（c，d）光学显微镜下细胞形态的代表性图像。（e，g）细胞周期分析的代表性直方图72 用阿帕替尼治疗后h。（f，h）用阿帕替尼治疗72小时后细胞周期相的定量分析。∗对< 0.05;∗∗对< 0.01.
图4
图4
Nrf2的过度表达可逆转阿帕替尼诱导的铁凋亡。所有数据涉及用空载体（NC）转染并过表达Nfr2 72的U251和U87细胞 在有或无阿帕替尼的情况下治疗后h。（a，b）细胞上清液中的LDH水平。（c） DCFH-DA染色U251细胞的流式细胞术代表直方图。（d） DCFH-DA染色U251细胞平均荧光强度的折叠变化。（e） DCFH-DA-染色U87细胞的流式细胞术代表直方图。（f） DCFH-DA-染色U87细胞平均荧光强度的折叠变化。（g，h）MDA细胞水平。∗对< 0.05;∗∗对< 0.01.
图5
图5
Nrf2过度表达可逆转铁的增加、GSH、GPX4和SLC/A11的减少以及阿帕替尼诱导的VEGFR2/Nrf2/Keap1通路成分表达的变化。（a，b）铁水平；（c，d）谷胱甘肽水平；（e，f）GPX4和SLC7A11的表达水平；U251和U87中Keap1、Nrf2、p-VEGFR2和VEGFR2的（g，h）表达水平。∗对< 0.05;∗∗对< 0.01.
图6
图6
阿帕替尼促进体内胶质瘤细胞的铁下垂。（a） 裸鼠皮下肿瘤图像。（b） 皮下肿瘤的生长曲线。（c） 皮下肿瘤的重量。（d） 皮下肿瘤的典型苏木精-伊红（HE）染色图像。（e） 使用皮下肿瘤的Ki67的代表性免疫组织化学图像。阿帕替尼治疗对皮下肿瘤、ROS（f）、MDA（g）、Fe（h）和GSH（i）水平、GPX4和SLC7A11（j）表达水平以及Keap1、Nrf2、p-VEGFR2和VEGFR2（k）表达水平的影响。∗对< 0.05;∗∗对< 0.01.
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