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.2022年3月22日10:861622。
doi:10.3389/fcell.2022.861622。 eCollection 2022年。

线粒体靶向剂MitoQ改善C26荷瘤小鼠肌肉萎缩、虚弱和氧化代谢

Fabrizio引脚 1 2 三, 约书亚·R·霍特 1 4, 安德烈亚·博内托 1 2 三 4 5
附属机构

线粒体靶向剂MitoQ改善C26荷瘤小鼠肌肉萎缩、虚弱和氧化代谢

Fabrizio引脚等。 前电池开发生物. .

摘要

癌症恶病质是一种以骨骼肌萎缩、虚弱和疲劳为特征的衰弱综合征。几种致病机制可导致这些肌肉紊乱。众所周知，线粒体改变、代谢改变和氧化应激增加会促进肌肉无力和肌肉分解代谢。为了改善恶病质，已经测试了几种药物来刺激线粒体功能和恢复氧化还原平衡。本研究的目的是测试最广泛使用的线粒体靶向抗氧化剂之一的米托醌Q（MitoQ）的潜在有益抗恶病质作用。这里我们显示了MitoQ给药（每日饮用水中25 mg/kg）体内能够改善结肠-26（C26）携带者的体重减轻，而不影响肿瘤大小。经MitoQ治疗后，C26宿主的骨骼肌和肌力持续改善。随着骨骼肌质量的改善，MitoQ治疗能够部分纠正E3泛素连接酶的表达阿托金-1和穆尔1。相反，如AKT、mTOR和4EBP1磷酸化不变所示，该治疗并未改善合成代谢信号。基因表达评估显示，肿瘤宿主线粒体生物发生和稳态标记物水平发生改变，尽管只有丝裂霉素-2水平受到治疗的显著影响。有趣的是预测值k4和气缸B，参与线粒体功能和代谢调节的基因也被MitoQ部分增加，这与己糖激酶（HK）、丙酮酸脱氢酶（PDH）和琥珀酸脱氢酶（SDH）酶活性的调节一致。氧化代谢的改善与肌脂肪变性的减少有关(即。（肌内脂肪浸润），尽管肌肉LDL受体表达不变，因此表明MitoQ可以促进肌肉组织中的β-氧化，并促进肌肉代谢和纤维组成中的糖酵解-氧化转变。总的来说，我们的数据表明MitoQ是一种有效的治疗方法，可以改善肿瘤宿主的骨骼肌质量和功能，并进一步支持旨在测试以线粒体为靶点的抗氧化剂与常规化疗药物联合使用的抗恶病质性的研究。

关键词：MitoQ；恶病质；癌症；代谢；线粒体；肌肉。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

数字

图1
图1
MitoQ改善肌管萎缩和在体外新陈代谢。（A、B）暴露于非条件培养基或20%C26 CM（C26）并用75µM MitoQ或TPP处理长达48小时的C2C12肌管中的肌球蛋白重链（MyHC；绿色）和DAPI（蓝色）免疫荧光染色。通过测量每个实验条件下250–350个肌管的最小直径来确定肌管的尺寸(n个= 3). 比例尺，100μm。（C）基因表达水平Atrogin-1 Murf1，PDK4和利佩在C2C12肌管中。基因表达标准化为TBP（待定）并表示为折叠变化与。火力发电厂。（D、E）磷酸化-AKT（pAKT）、AKT、磷酸化-mTOR（pmTOR）、mTOR、磷酸化-4EBP1（p4EBP1）、4EBP 1、PDK4、磷酸化-PDH（pPDH）、PDH的代表性蛋白质印迹和定量，以倍数变化表示与。火力发电厂。采用Tubulin作为负荷控制。通过双向方差分析评估统计学显著性，显著性差异（至少第页<0.05）报告为* 第页< 0.05,** 第页< 0.01,*** 第页< 0.001与。火力发电厂；$ 第页< 0.05,$$ 第页< 0.01,$$$ 第页< 0.001与。C26+TPP。
图2
图2
MitoQ治疗增加C26宿主的体重，并部分纠正肌肉质量和虚弱。（A）初始体重（IBW）以克表示，记录接种肿瘤的当天。（B）体重（BW）曲线。（C）牺牲时体重变化（与IBW相比）。（D）肿瘤重量以毫克（mg）表示。（E）胫骨前肌、腓肠肌（GSN）和股四头肌质量标准化为初始体重（IBW），并表示为重量/100 mg IBW。（F）全身握力（以克力表示）。通过双向方差分析评估统计显著性，并且显著差异（至少第页<0.05）报告为：* 第页< 0.05,*** 第页< 0.001与。火力发电厂；$ 第页< 0.05,$$ 第页< 0.01与。C26+火力发电厂。
图3
图3
MitoQ治疗使蛋白质分解代谢和合成代谢部分正常化。（A）基因表达水平福克斯1,阿托金-1和穆尔1在腓肠肌中。（B、C）磷酸-AKT（pAKT）、AKT、磷酸-mTOR（pmTOR）、mTOR、磷酸-4EBP1（p4EBP1）、4EBP1.的代表性蛋白质印迹和定量。蛋白质表达表示为磷酸化蛋白质/总蛋白质的比率。采用Tubulin作为负荷控制。数据表示为折叠变化与。火力发电厂。通过双向方差分析评估统计显著性，并且显著差异（至少第页<0.05）报告为** 第页< 0.01,*** 第页< 0.001与。火力发电厂；$ 第页< 0.05,$$ 第页< 0.01与。C26+火力发电厂。
图4
图4
MitoQ影响线粒体稳态和代谢。（A、B）PGC1α、OPA1、PDK4、磷酸化PDH（pPDH）、PDH的定量和代表性蛋白质印迹，以倍数变化表示与。TPP。采用Tubulin作为负荷控制。（C）基因表达水平PGC1α,Opa1、Fis1、Mitofusion-2、CytC、CytB、Parkin、Pink1和预测值k4在腓肠肌中。基因表达标准化为TBP（待定）并表示为折叠变化与。火力发电厂。（D）骨骼肌中己糖激酶（HK）、丙酮酸脱氢酶（PDH）和琥珀酸脱氢酶的肌肉酶活性以毫克/毫升（mU/mL）或毫克/微升（mU/微升）表示。数据表示为平均值±标准偏差。通过双向方差分析评估统计显著性，显著性差异（至少第页<0.05）报告为：* 第页< 0.5** 第页< 0.01*** 第页< 0.001与。火力发电厂；$ 第页< 0.05,$$ 第页< 0.01,$$$ 第页< 0.001与。C26+火力发电厂。
图5
图5
MitoQ治疗可减少肌脂肪变性并改善β-氧化。（A）腓肠肌LDL-R水平的量化。（B）油红O染色和胫骨前肌定量。比例尺，100μm。（C）脂肪分解和脂肪生成标记物的基因表达水平，如Lipe、Plin1、Pnpla2、Fasn、Srebf1和Srebf2系列在腓肠肌中。（D）β-氧化标记物的基因表达水平，如Cpt1b、Acaa1a和哈达在腓肠肌中。基因表达标准化为待定并表示为折叠变化与。火力发电厂。数据以平均值±标准差表示。通过双向方差分析评估统计学显著性，显著性差异（至少第页<0.05）报告为：* 第页< 0.5** 第页< 0.01,*** 第页< 0.001与。火力发电厂；$ 第页< 0.05,$$$ 第页< 0.001与。C26+火力发电厂。
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