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.2022年5月；35(3):909-923.
doi:10.1007/s13577-022-00685-6。 Epub 2022年2月18日。

长非编码RNA linc00921通过靶向miR-9-5p/LZTS2轴抑制三阴性乳腺癌的肿瘤发生和上皮间质转化

张杰（音译） 1, 张丽娜（Lina Zhang） 2, 王建龙 三, 赵静（音译） 4, 赵雪莲 1, 张春丽 1, 彭汉 1, 崔志庚 5
附属公司

长非编码RNA linc00921通过靶向miR-9-5p/LZTS2轴抑制三阴性乳腺癌的肿瘤发生和上皮间质转化

张杰（音译）等。 Hum细胞. 2022年5月.

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型。长非编码RNA（lncRNA）的失调在TNBC的启动和进展中起着至关重要的作用。在本研究中，我们分析了公开的GEO图谱，以验证TNBC中的关键lncRNA。选择Linc00921进行进一步研究。在95个TNBC组织中，49个组织中观察到linc00921的低表达。linc00921的低表达与TNBC患者术后无病生存期（DFS）和总生存期（OS）较差相关。linc00921与慢病毒的过度表达抑制了TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭。荧光素酶报告试验表明，linc00921可以海绵化TNBC中的miR-9-5p。此外，linc00921和miR-9-5p在TNBC细胞中占据相同的Argonaute-2（Ago2）蛋白。Leucine zippers tumor suppressor 2（LZTS2）被确认为miR-9-5p的靶基因，从而在TNBC细胞中鉴定出linc00921/miR-9-5-p/LZTS1轴。linc00921的过度表达促进了β-catenin的核输出，中和了其功能，随后促进了TNBC中上皮-间充质转化（EMT）。异种移植瘤小鼠模型显示，miR-9-5p抑制剂上调LZTS2的表达并诱导TNBC中β-catenin的核输出。因此，linc00921通过海绵miR-9-5p上调LZTS2，以抑制TNBC的肿瘤发生和EMT。Linc00921/miR-9-5p/LZTS2轴可能是TNBC患者的一种新的生物标记物和治疗靶点。

关键词：EMT；LZTS2；三阴性乳腺癌；林肯00921；miR-9-5p。

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利益冲突声明

作者没有利益冲突需要声明。

数字

图1
图1
Linc00921在TNBC组织中低水平表达，与患者术后预后呈正相关。一示意图显示GSE119233和GSE115275中重叠的lncRNA。b条RT-qPCR检测TNBC标本中下调的前5个重叠lncRNA的表达(N个 = 3).c（c）,d日linc00921高表达的TNBC患者的PFS和OS比低表达的患者长。e（电子）linc00921的ROC曲线用于预测TNBC患者的DFS和OS。（f）通过Cox比例风险模型分析预测TNBC患者PFS和OS的变量***P（P） < 0.001
图2
图2
linc00921的过度表达抑制TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭。一以MCF-10A细胞为对照，RT-qPCR检测linc00921在TNBC细胞系中的表达。(N个 = 3).b条质粒包装linc00921（称为pCDH-linc0092）增加了TNBC细胞中linc00991的表达。c（c）CCK-8检测linc00921过表达抑制TNBC细胞增殖(N个 = 3).d日创伤愈合实验检测linc00921过表达抑制TNBC细胞迁移(N个 = 3).e（电子）Transwell检测linc00921的过表达抑制了TNBC细胞的侵袭(N个 = 3). *P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001
图3
图3
Linc00921在TNBC中海绵miR-9-5p。一FISH检测到Linc00921主要位于TNBC细胞的细胞质中。(N个 = 3).b条使用生物信息学算法预测linc00921潜在的候选miRNAs。c（c）linc00921过表达对TNBC细胞中候选miRNAs表达的影响(N个 = 3).d日TNBC组织中候选miRNAs与linc00921的相关性。e（电子）用于荧光素酶报告分析的linc00921-WT和linc00821-Mut序列。（f）miR-9-5p模拟物的联合转染降低了转染linc00921-WT的TNBC细胞的荧光素酶活性，而转染linc 00921-Mut的细胞没有降低(N个=============================================================================3).克在TNBC细胞中使用Ago2抗体进行RIP，并通过RT-qPCR检测linc00921和miR-9-5p的富集(N个 = 3). **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001
图4
图4
MiR-9-5p靶向TNBC中的LZTS2。一使用6种生物信息学算法预测miR-9-5p的重叠靶基因。b条通过重叠GSE115275和生物信息学算法的结果，预测TNBC中miR-9-5p的靶基因。c（c）TCGA数据库中TNBC队列中LZTS2的表达。d日预测miR-9-5p和LZTS2 mRNA之间的结合。e（电子）结合miR-9-5p的LZTS2 mRNA的3′-UTR的野生型和突变序列。（f）显示miR-9-5p对包含LZTS2 mRNA 3′-UTR野生型或突变序列的荧光素酶报告子的影响的示意图(N个 = 3).克免疫印迹法检测miR-9-5p对TNBC细胞LZTS2表达的影响(N个 = 3). ***P（P） < 0.001
图5
图5
linc00921/miR-9-5p/LZTS2轴促进TNBC细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT。一linc00921/miR-9-5p轴对LZTS2表达的影响(N个 = 3).b条TNBC组织中LZTS2的代表性IHC染色。c（c）linc00921在LZTS2阳性和LZTS2-阴性TNBC组织中的表达。d日TCGA数据库中TNBC队列中linc00921和LZTS2的相关性。e（电子）LZTS2在Wnt/β-catenin途径的基因集中富集，通过GSEA分析。（f）linc00921对HCC-1937和MDA-MB-231细胞中β-catenin亚细胞定位的影响(N个 = 3).克linc00921对HCC-1937和MDA-MB-231细胞EMT相关蛋白表达的影响(N个 = 3).小时linc00921/miR-9-5p/LZTS2轴对HCC-1937和MDA-MB-231细胞增殖的影响(N个 = 3).我linc00921/miR-9-5p/LZTS2轴对HCC-1937和MDA-MB-231细胞迁移的影响(N个 = 3).j个linc00921/miR-9-5p/LZTS2轴对HCC-1937和MDA-MB-231细胞侵袭的影响(N个==========================================================3). **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001
图6
图6
Linc00921抑制体内TNBC的进展。一处死小鼠的异种移植瘤(N个==================================================================每组5个）。b条异种移植瘤的肿瘤体积，使用以下公式计算：0.5 × L（左） × W公司2** (N个 = 每组5个）。c（c）第28天异种移植瘤的肿瘤重量(N个 = 每组5个）。d日EV转染组和pCDH-linc00921转染组异种移植瘤中LZTS2的IHC染色。e（电子）EV转染组和pCDH-linc00921转染组异种移植瘤中miR-9-5p的相对表达(N个 = 每组5个）***P（P） < 0.001
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