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.2022年2月22日；119（8）：e2112852119。
doi:10.1073/pnas.2112852119。

线粒体功能障碍和氧化应激与FOXP1综合征的认知和运动损伤

王静（音译） 1, 亨宁·弗罗里奇（Henning Fröhlich） 1, 菲利佩·博达利奥·托雷斯 2, 兰杰尔·里尔·席尔瓦 2, 格诺·波切特 三, 阿加瓦尔 2 4, 古德伦·A·拉波德 5 4
附属公司

线粒体功能障碍和氧化应激与FOXP1综合征的认知和运动损伤

王静（音译）等。 美国国家科学院程序. .

摘要

FOXP1综合征是由叉头盒蛋白P1（FOXP1）基因单倍体不足引起的一种神经发育障碍，表现为运动功能障碍、智力残疾、自闭症和语言障碍。在本研究中，我们使用了Foxp1系列+/-研究FOXP1综合征中认知和运动缺陷是否与线粒体功能障碍和氧化应激相关的小鼠模型。在这里，我们表明在线粒体生物发生和动力学中起作用的基因（例如。，福克斯1,Pgc-1α,Tfam公司,Opa1公司，以及图纸1)纹状体失调Foxp1系列+/-出生后不同阶段的小鼠。此外，这些动物表现出线粒体膜电位和复合物I活性降低，抗氧化剂超氧化物歧化酶2（Sod2）和谷胱甘肽（GSH）表达降低，导致氧化应激和脂质过氧化增加。这些特征可以解释我们在这些动物身上观察到的神经突起分支、学习和记忆、耐力和运动协调能力下降的原因。综上所述，我们提供了线粒体功能障碍的有力证据福克斯1+/-这表明能量供应不足和过度氧化应激是FOXP1缺乏症认知和运动障碍的基础。

关键词：ASD；FOXP1综合征；活性氧；认知和运动障碍；线粒体缺陷。

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利益冲突声明

作者声明没有竞争性利益。

数字

图1。
图1。
线粒体生物发生在福克斯1+/−纹状体。(A类)Foxp1亚型A和D的表达在成年WT和Foxp1系列+/负极Western blot检测纹状体组织。在8周龄时，Foxp1 A和Foxp1 D分别减少了～57%和～55%Foxp1系列+/−小鼠与野生动物的比较。(B类)成人Foxo1蛋白减少了约42%Foxp1系列+/−组织(C类)Pgc-1α乘以～24%，以及(D类)Tfam增长了约17%。(E类和F类)与成年期WT小鼠相比，Atp5a和Tom20分别降低了～33%和～64%。(G公司)通过实时定量PCR评估线粒体拷贝数和线粒体DNA缺失。mtDNA/nDNA比率是通过将D回路,16sRNA，以及钕1到香港2号和200万.mtDNA/nDNA比率在Foxp1系列+/−三个阶段的组织，表明线粒体拷贝数减少。这个钕1/钕4比率在Foxp1系列+/−纹状体位于P1.5和P12.5，表明线粒体DNA缺失增加。在每个实验中，每组至少使用四只动物，动物的准确数量如图所示。在方框和胡须图中，方框代表第一和第三个四分位数，胡须代表95%CI，方框内的线是中值。弱异常值用圆圈标记。星号表示显著差异(*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤ 0.01, ***P（P）≤ 0.001); 双向方差分析。
图2。
图2。
这个Foxp1系列+/−纹状体显示线粒体动力学改变和线粒体吞噬增加。(A类)图示线粒体机械改变的示意图Foxp1系列+/−纹状体。向下箭头（红色）表示Foxp1、Foxo1、Tfam和Pgc-1α表达减少，表明线粒体生物发生受到干扰。Pgc-1α通过调节融合基因启动线粒体动力学(Mfn1公司,Mfn2公司，以及Opa1公司)和裂变(图纸1和图1). LC3A/B和Pink-Parkin调节线粒体吞噬以消除受损线粒体(B类)Mfn1的表达在Foxp1系列+/−8周时纹状体与WT组织相比。在8周时，长（L）-Opa1表达没有改变，短（S）-Opa表达约27%Foxp1系列+/−纹状体。因此，L-Opa1/S-Opa1的比率在Foxp1系列+/−纹状体比成年WT组织中的纹状体高约20%。(C类)在8周时，Drp1水平增加了约51%Foxp1系列+/−动物。与WT小鼠相比，pDrp1（Ser637）在成年期的表达显著增加。Fis1在8周时在Foxp1系列+/−纹状体。(D类)通过Western blot定量两种基因型纹状体组织中LC3A/BI和LC3A/BII亚型的表达。LC3A/BI的表达在不同基因型之间没有差异；然而，LC3A/BII水平在Foxp1系列+/−8周时组织。(E类)在Foxp1系列+/−Mitotracker和Lysotracker染色共定位显示DIV8的纹状体神经元（见箭头）（WT=5只小鼠，7张图像，3441个溶酶体；Foxp1系列+/−=7只小鼠，8张图像，5037个总溶酶体）。在每个实验中，每组至少使用五只动物，动物的准确数量如图所示。弱异常值用圆圈标记。星号表示显著差异(*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤ 0.01, ***P（P）≤ 0.001); n.s.，不显著；双向方差分析；DIV，体外培养天数。
图3。
图3。
这个Foxp1系列+/−纹状体表现出线粒体功能障碍和氧化应激增加。(A类)用TMRM染色法测定两种基因型初级纹状体神经元线粒体膜电位（Δψm）。TMRM荧光信号在Foxp1系列+/−神经元与WT细胞相比，表明线粒体膜电位较低。(B类)通过MitoSOX红对活体纹状体神经元中的ROS丰度进行定量，用Hoechst 33324对细胞核（蓝色）进行染色。Foxp1系列+/−培养物中MitoSOX-red阳性神经元比WT培养物多约64%，表明ROS数量增加。(C类)第1.5周、第12.5周和第8周纹状体组织的DCF检测。福克斯1+/−与WT组织相比，P12.5和8周时组织显示DCF荧光增强，表明ROS水平升高。(D类)用丙二醛（MDA）荧光法测量纹状体组织中的脂质过氧化。在所有三个阶段，MDA荧光在Foxp1系列+/−与WT组织相比，孵育1 h和2 h后的组织。(E类)成人WT和Foxp1系列+/−纹状体。复合物I活性在Foxp1系列+/−组织与WT相比，而复合物III活性在基因型之间没有差异。(F类)还原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘苷二硫化物（GSSG）的测定。年，还原的GSH减少约40%，氧化的GSSG减少约27%Foxp1系列+/−组织，导致GSSG/GSH比率升高约25%。(G公司)mRNA表达像素1,草皮2，以及Prdx3系列8周龄时进行实时定量PCR分析。Foxp1系列+/−纹状体的草皮2与WT组织相比增加了约33%。(H（H）)用Western blot定量分析8周龄时纹状体组织和初级纹状体神经元（DIV8）中的Sod2蛋白。两者都有Foxp1系列+/−与WT相比，纹状体和初级神经元的Sod2水平分别降低了约45%和约16%A类和B类，每组至少调查四只动物，每只动物至少重复三次。图中给出了所用动物的确切数量。弱异常值用圆圈标记。星号表示显著差异(*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤ 0.01, ***P（P）≤ 0.001); n.s.，不显著；双向方差分析；DIV，体外培养天数。
图4。
图4。
Foxp1系列+/−纹状体神经元在DIV8处表现出线粒体结构和动力学的改变以及树突树枝状结构。(A类)用MitoTracker染色后分析线粒体表面积。基因型之间的表面线粒体含量没有差异（WT=130.8±23.17μm2(n个=11只小鼠，20张图片）；Foxp1系列+/−=126.1±19.92微米2(n个＝11只小鼠、20张图像）。Foxp1系列+/−与WT细胞相比，神经元线粒体表面积减少（WT=1.314±1.777μm2;Foxp1系列+/−=1.061±1.202微米2). 总计1991 WT和2378Foxp1系列+/−分析了11只动物的线粒体。(B类)神经突延伸部线粒体的Kymograph（10分钟）显示线粒体运动改变Foxp1系列+/−神经元。线粒体运动距离福克斯1+/−纹状体神经元与WT线粒体相比减少（WT 5.141±5.823μm/100μm波形图；Foxp1系列+/−3.568±2.693μ。此外，Foxp1系列+/−线粒体的位移平均速度降低（WT 0.363±0.692μm/min；Foxp1系列+/−0.229±0.362μm/min），瞬时平均速度（WT 0.0059±0.0113μm/s；Foxp1系列+/−0.0038±0.0059μm/s）和最大瞬时速度（WT 0.032±0.068μm/s；Foxp1系列+/−0.018±0.045μm/s）。总计650 WT和683Foxp1系列+/−8 WT和9 WT的线粒体福克斯1+/−对动物进行分析。(C类)通过Sholl分析研究了GFP转染的初级纹状体神经元的树突状分支。Foxp1系列+/−与WT神经元相比，神经元的形态发生改变，树突状交叉显著减少了约45%。在每个实验中，每组至少调查五只动物，每只动物至少重复三次。图中给出了所用动物的确切数量(A类和B类)小提琴图中的线条代表中间值和四分位数。弱异常值用圆圈标记。星号表示显著差异(***P（P）≤ 0.001, ****P（P）≤ 0.0001); 线粒体动力学分析和Sholl分析中进行了Mann-Whitney检验和双向方差分析。DIV，体外培养天数。
图5。
图5。
Foxp1系列+/−小鼠表现出运动能力和认知能力的缺陷。(A类)WT和Foxp1系列+/−用猫行步态分析系统对小鼠进行分析。Foxp1系列+/−与WT小鼠相比，小鼠的行走速度降低了约34%，其步长显著增加。(B类)通过跑步机疲劳试验评估耐力和肌肉力量。Foxp1系列+/−小鼠在跑步机上行走的距离显著缩短（96±37米对245±32米），疲劳时间提前（8±2分钟对16±1分钟），表现出较低的最大速度（14±2米/分钟对22±1米/分钟），并且在同一时间内，在跑步机上受到的电击明显多于野生动物。(C类)主动回避测试。在训练阶段的第1天（9次试验），Foxp1系列+/−与WT小鼠相比，小鼠表现出更频繁的旅行和进入休克区。此外，它们在那里呆的时间更长，在休克区的距离更长，因此比WT小鼠受到的电击更多。第二天，当记忆测试时，Foxp1系列+/−老鼠进入休克区的时间更早，在那里呆的时间明显更长，因此比它们的WT室友多受到约60%的电击。在每个实验中，每组至少使用六只动物，动物的准确数量如图所示C类，过程图表示平均值±SEM。弱异常值用圆圈标记。星号表示显著差异(*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤ 0.01, ***P（P）≤ 0.001); n.s.，不显著；三元方差分析。左前肢；右前肢；LH，左后肢；右后肢。
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