A Low Dose Combination of Withaferin A and Caffeic Acid Phenethyl Ester Possesses Anti-Metastatic Potential In Vitro: Molecular Targets and Mechanisms

doi:10.3390/cancers14030787

。2022年2月3日；14(3):787.

doi:10.3390/cancers14030787。

维他福林A和咖啡酸苯乙酯低剂量联合体外抗转移作用的分子靶点和机制

附属机构

¹AIST-INDIA DAILAB，日本筑波305-8565，中央5-41，国家先进工业科学技术研究所（AIST）。
²筑波大学筑波生命科学创新综合与全球专业学院（SIGMA），筑波305-8577，日本。
^三印度新德里奥赫拉工业区Indraprastha信息技术研究所，三期，新德里110-020。
⁴DAILAB，印度理工学院生物化学工程与生物技术系，印度新德里Hauz Khas，新德里110-016。
⁵CycloChem有限公司，7-4-5 Minatojima-Minamimachi，Chuo-ku，Kobe 650-0047，Japan。

PMID： 35159054
预防性维修识别码： PMC8834371号
内政部： 10.3390/癌症14030787

维他福林A和咖啡酸苯乙酯低剂量联合体外抗转移作用的分子靶点和机制

安妮莎·诺菲塔·萨里等人。癌症（巴塞尔）。 2022。

。2022年2月3日；14(3):787.

doi:10.3390/cancers14030787。

附属机构

¹AIST-INDIA DAILAB，日本筑波305-8565，中央5-41，国家先进工业科学技术研究所（AIST）。
²筑波大学筑波生命科学创新综合与全球专业学院（SIGMA），筑波305-8577，日本。
^三印度新德里奥赫拉工业区Indraprastha信息技术研究所，三期，新德里110-020。
⁴DAILAB，印度理工学院生物化学工程与生物技术系，印度新德里Hauz Khas，新德里110-016。
⁵CycloChem有限公司，7-4-5 Minatojima-Minamimachi，Chuo-ku，Kobe 650-0047，Japan。

PMID： 35159054
预防性维修识别码： PMC8834371号
内政部： 10.3390/癌症14030787

摘要

维他福林A（Wi-A）和咖啡酸苯乙酯（CAPE）是Ashwagandha的生物活性成分(桑尼氏威萨尼亚)和蜂胶。这两种天然化合物都已被证明具有抗癌活性。在本研究中，我们招募了低剂量的每种化合物，并开发出一种具有显著抗迁移和抗血管生成活性的组合。广泛的分子分析包括cDNA阵列和特定基因靶点的表达分析表明，这些活性是通过其对细胞粘附/紧密连接蛋白（Claudins、E-cadherin）、，对经典Wnt/β-catenin信号通路的抑制，以及随后对在癌症转移中起关键作用的EMT信号蛋白（波形蛋白、MMPs、VEGF和VEGFR）的下调。数据支持这种新型Wi-A和CAPE组合（Wi-ACAPE，包含0.5µM Wi-A与10µM CAPE）可能用于治疗转移性和侵袭性癌症，因此，需要通过招募各种实验和临床转移模型进行进一步评估。

关键词：血管生成；阿什瓦甘达；咖啡酸苯乙酯（CAPE）；肿瘤治疗；Wi-ACAPE组合；抑制；转移；蜂胶；在A（Wi-A）中。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
Wi-ACAPE具有抗转移潜能。维他福林a（Wi-a）和咖啡酸苯乙酯（CAPE）联合治疗48小时可抑制体外细胞迁移、侵袭和血管生成。对HeLa细胞迁移延迟的更强影响(A类)，入侵(B类)和HUVEC细胞管形成(C类)与单独使用Wi-A或CAPE相比，使用Wi-ACAPE治疗（48小时）后观察到的反应。数据对照对照进行标准化，并绘制成百分比差异。每个数据集表示至少三个独立实验的平均SD。统计显著性定义为第页>0.05（ns）时，第页≤ 0.05 (*),第页≤ 0.01 (**),第页≤0.001（***）和第页≤0.0001（****），分别表示不显著、显著、非常显著、高度显著和极显著。

图2
Wi-A/CAPE/Wi-ACAPE处理细胞的cDNA阵列分析。如cDNA阵列结果所示，Wi-A/CAPE/Wi-ACAPE导致细胞粘附分子（CAMs）的失调、紧密连接蛋白的激活、血管内皮生长因子（VEGF）和其他参与肿瘤转移的信号通路的下调(A类). Wi-ACAPE处理48 h后，HeLa细胞中克劳丁家族成员、连接粘附分子2（JAM2）和紧密连接蛋白（TJP2）的mRNA表达增加(B类). Western blotting显示，Wi-ACAPE导致Claudin 1表达显著增加(C类)，免疫染色(D类)和共焦显微镜(E类). 将数据与对照数据进行标准化，并绘制为折叠差异。每个数据集表示至少三个独立实验的平均SD。统计显著性定义为第页>0.05（纳秒），第页≤ 0.05 (*),第页≤ 0.01 (**),第页≤0.001（***）和第页≤0.0001（****），分别表示不显著、显著、非常显著、高度显著和极显著。未截取的斑点如图S5所示。

图3
Wi-ACAPE导致EMT信号的逆转和Wnt/β-catenin的失活。Wi-ACAPE调节E-cadherin和β-catenin的表达，从而抑制Wnt/β-catentin介导的EMT信号。Western blotting检测到经Wi-ACAPE处理（48 h）的HeLa细胞E-cadherin表达增加，β-catenin表达减少(A类)、免疫细胞化学(B类)和共焦显微镜(B类). 使用抗E-钙粘蛋白特异性抗体的联合免疫沉淀分析显示，从Wi-ACAPE处理的（48小时）HeLa细胞免疫沉淀的E-钙粘蛋白复合物中的β-连环蛋白部分增加(C类). 用Wi-ACAPE治疗48小时后，观察到E-cadherin增加，β-catenin mRNA水平降低(D类). Wi-ACAPE处理（48 h）的HeLa细胞在mRNA处显示CARF、Wnt、c-Myc、Cyclin D1和AXIN的下调(E类)和蛋白质(F类,**G公司**)级别。将数据与对照数据进行标准化，并绘制为折叠差异。每个数据集表示至少三个独立实验的平均SD。统计显著性定义为第页>0.05（纳秒），第页≤ 0.05 (*),第页≤ 0.01 (**),第页≤0.001（***）和第页≤0.0001（****），分别表示不显著、显著、非常显著、高度显著和极显著。图S5和S6显示了未截取的斑点。

图4
Wi-ACAPE导致EMT信号的逆转和间充质蛋白的下调。蛋白质印迹(A类)、免疫细胞化学(B类)和RT-qPCR(C类)分析表明，Wi-ACAPE治疗48小时后，纤维结合蛋白、波形蛋白、N-钙粘蛋白、hnRNP-K和Mortalin表达下调。数据与对照组进行标准化，并绘制成倍差。每个数据集表示至少三个独立实验的平均SD。统计显著性定义为第页>0.05（纳秒），第页≤ 0.05 (*),第页≤ 0.01 (**),第页≤0.001（***）和第页≤0.0001（****），分别表示不显著、显著、非常显著、高度显著和极显著。未截取的斑点如图S7所示。

图5
Wi-ACAPE导致基质金属蛋白酶（MMPs）下调。RT-qPCR(A类)、蛋白质印迹(B类)和免疫细胞化学(C类)分析显示，在Wi-ACAPE处理（48小时）的HeLa细胞中，MMP-1、-2、-3、-7和-9下调。将数据与对照数据进行标准化，并绘制为折叠差异。每个数据集表示至少三个独立实验的平均SD。统计显著性定义为第页>0.05（纳秒），第页≤ 0.05 (*),第页≤ 0.01 (**),第页≤0.001（***）和第页≤0.0001（****），分别表示不显著、显著、非常显著、高度显著和极显著。图S8显示了未截取的螺栓。

图6
Wi-ACAPE导致VEGF噬菌体失活。Wi-ACAPE处理（48小时）的HeLa细胞显示VEGF mRNA下调(A类)和蛋白质((B类–D类)分别通过Western blotting、免疫染色和ELISA分析检测）。一些与转移和血管生成有关的VEGF驱动效应蛋白也显示Wi-ACAPE处理的细胞减少(E类). 将数据与对照数据进行标准化，并绘制为折叠差异。每个数据集表示至少三个独立实验的平均SD。统计显著性定义为第页>0.05（纳秒），第页≤ 0.05 (*),第页≤0.01（**），第页≤0.001（***）和第页≤0.0001（****），分别表示不显著、显著、非常显著、高度显著和极显著。图S9和S10显示了未截取的斑点。

图7
Wi-ACAPE阻断了VEGF与其受体的相互作用。Wi-ACAPE处理（48小时）的HeLa细胞显示VEGF-VEGFR1/R2相互作用受到抑制。VEGF免疫沉淀显示对照细胞中VEGFR1和VEGFR2的免疫共沉淀，Wi-a、CAPE和Wi-ACAPE处理的细胞中VEGFR1和VEGFR2免疫共沉淀减少。后者的下降幅度最大(A类). 流式细胞术检测到Wi-ACAPE处理的HeLa细胞中VEGFR1和VEGFR2的细胞表面表达下调(B类). 免疫细胞化学显示VEGFR1和VEGFR2减少(C类)分析。将数据与对照数据进行标准化，并绘制为折叠差异。每个数据集表示至少三个独立实验的平均SD。统计显著性定义为第页>0.05（纳秒），第页≤ 0.05 (*),第页≤ 0.01 (**),第页≤0.001（***）和第页≤0.0001（****），分别表示不显著、显著、非常显著、高度显著和极显著。未截取的斑点如图S11所示。

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