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.2022年1月2日；23(1):497.
doi:10.3390/ijms23010497。

MTEP是一种选择性mGluR5拮抗剂，具有神经保护作用，但不能阻止大鼠癫痫模型中自发性反复发作和行为共病的发生

亚历山德拉五世王朝 1, 安娜·A·科瓦伦科 1, 玛丽亚·萨哈罗娃 1, 塔蒂亚娜·尤·波斯特尼科娃 1, 亚历山德拉五世·格里夫卢克 1, 伊利亚·斯莫伦斯基 1, 伊琳娜·安东诺娃 1, 阿列克西五世·扎伊采夫 1
附属公司

MTEP是一种选择性mGluR5拮抗剂，具有神经保护作用，但不能阻止大鼠癫痫模型中自发性反复发作和行为共病的发生

亚历山德拉五世王朝等。 国际分子科学杂志. .

摘要

代谢性谷氨酸受体（mGluRs）主要在神经元和胶质细胞上表达，并参与调节广泛的信号转导级联。因此，不同亚型的mGluRs被认为是治疗各种脑疾病的有希望的靶点。先前的研究已经证明癫痫诱导的mGluR5上调；然而，其功能意义尚不明确。在本研究中，我们旨在阐明选择性mGluR5拮抗剂3-[（2-甲基-1,3-噻唑-4-基）乙炔基]-吡啶（MTEP）对使用锂-匹罗卡品模型的大鼠癫痫发生和行为损伤的影响。我们发现，在模型潜伏期给予MTEP并不能提高大鼠的存活率，阻止癫痫的发展，或减轻其表现。然而，MTEP治疗完全防止了神经元丢失，并部分减轻了海马区的星形胶质细胞增生。在治疗组大鼠中检测到兴奋性氨基酸转运体2表达增加，可能会防止兴奋性毒性，并可能是一种潜在的神经保护机制。我们还发现，服用MTEP并不能预防行为共病，例如抑郁样行为、运动过度活跃、探索行为减少以及锂-匹罗卡品模型中典型的认知障碍。因此，尽管具有明显的神经保护作用，但MTEP治疗在预防癫痫方面无效。

关键词：兴奋性氨基酸转运体2；胶质纤维酸性蛋白；海马；免疫组织化学；神经元丢失；新型目标识别测试；野外试验；颞叶癫痫。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图A1
图A1
慢性期背海马蛋白质生成的Western blotting数据。对于插入物，上部显示化学发光信号，下部显示蓬索S。对于带，c（c）是校准样品，1是Ctrl，2是Pilo，并且三是MTEP组。在图表上，每个点代表一只动物；列表示平均值，误差条表示标准偏差。单向方差分析，GluN2A:F2,17= 0.3,第页= 0.75; GluN2B:F型2,17=0.3时，第页= 0.99; GluA1:F型2,16= 1.9,第页=0.19，GluA2:F2,7.1= 8.7,第页= 0.012. 根据Games–Howell事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：*第页<0.05。
图1
图1
实验设计。Pilo：给予毛果芸香碱的大鼠，MTEP：给予毛果芸香碱，然后用MTEP治疗的大鼠，LiCl:氯化锂，SMB:（−）-东莨菪碱甲基溴化物，DZ:地西泮，OF:开放场试验，NOR:新物体识别，SPT:蔗糖偏好试验，SRS：自发复发性癫痫，qPCR：逆转录后进行定量聚合酶链反应，WB：Western blotting。
图2
图2
锂-匹罗卡品诱导癫痫持续状态（SE）后大鼠的存活率和体重动力学。(一)Kaplan–Meier生存曲线显示MTEP治疗对生存率没有影响（Gehan–Breslow–Wilcoxon试验ꭓ2=1.3时，第页= 0.72). (b条)体重动力学表现为体重相对于SE前平均体重的变化。只有潜伏期存活的大鼠才用于体重动力学分析（Pilo：n个= 10; MTEP公司：n个= 14). 数据以平均值表示，并带有平均值的标准误差。混合方差分析表明，MTEP对体重动态没有影响（温室-盖瑟F2.2,53.9= 0.5,第页= 0.7, η第页2= 0.02). (c（c）)自发性反复发作（SRS）特征。Pilo组和MTEP组SRS大鼠的百分比没有差异；数据包括行为测试期间记录的视频记录的癫痫发作和发作（左面板）。视频记录SRS的平均持续时间（中间面板）和总SRS时间（右侧面板）不受MTEP治疗（学生的t吨-测试，第页>两个参数均为0.05）。条形代表平均值，误差条形代表平均的标准误差，圆圈代表每只动物的个体值。
图3
图3
SE后2个月大鼠海马尼塞尔染色显示MTEP治疗的神经保护作用。(一)选择背海马的三个部位来分析金字塔街（第页）。CA1_1是CA1区最常见的细胞计数位点；CA1_2是CA1区神经变性最明显的部位。在CA3区，我们计算了该区域中部的神经元数量。下图显示了细胞层每100µm长度的神经元数量的统计数据。圆圈显示每只老鼠的个体值。列表示平均值，误差条表示标准偏差。进行单因素方差分析以确定MTEP治疗的神经保护作用。对于CA1_1区域F2,15= 13.4,第页<0.001，对于CA1_2 F2,15= 19.0,第页<0.001，对于CA3 F2,15= 30.6,第页< 0.001. 根据Tukey的事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：**第页< 0.01, ***第页< 0.001. (b条)散点图显示癫痫发作次数与海马CA1区神经元密度之间缺乏相关性。圆圈显示各个值。
图4
图4
慢性期背海马蛋白质生成的Western blotting数据。对于插入物，上部显示化学发光信号，下部显示蓬索S。对于带，c（c）是校准样品，1是Ctrl，2是Pilo，并且三是MTEP组样本。每个点代表一只动物；列表示平均值，误差条表示标准偏差。采用单因素方差分析确定MTEP治疗的效果（兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）：F2, 17= 0,66,第页= 0.53; 胶质纤维酸性蛋白2,16= 8.1,第页< 0.01). 根据Tukey的事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：**第页<0.01。
图5
图5
海马组织的GFAP免疫荧光分析。(一)GFAP阳性细胞海马切片的代表性图像。毛果芸香碱诱导SE两个月后对脑组织进行分析。以胶质纤维酸性蛋白（GFAP）为靶点的免疫组织化学方法检测星形胶质细胞。MTEP治疗可减少大鼠海马区的星形胶质细胞增生。(b条)不同海马部位的平均GFAP阳性区域：CA1_1、CA1_2和CA3。圆圈显示每个大脑的个体值。列表示平均值，误差栏显示平均值的标准误差。进行单向方差分析以确定MTEP治疗对星形胶质细胞增生症的影响：CA1（F2,15= 5.9;第页< 0.05); CA2-CA1（F2,15= 8.4;第页< 0.05); CA3（F2,15=4.95；第页= 0.07). 根据Tukey的事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：*第页<0.05。
图6
图6
胶质标记物的相对表达(Slc1a2公司和Gfap公司)毛果芸香碱诱导SE后7天，在背海马。每个点代表一只动物；条形图表示平均值，误差条形图表示标准偏差。单向方差分析：Slc1a2：F类2,21=1.4时，第页= 0.3;Gfap公司：F类2,20= 21.5,第页< 0.001. 根据Tukey的事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：***第页< 0.001.
图7
图7
毛果芸香碱诱导SE后7天背海马蛋白质生成的Western blotting数据。对于插入物，上部显示化学发光信号，下部显示Ponceau S。对于条带c（c）是样品校准器，1是Ctrl，2是Pilo，并且三是MTEP组。每个点代表一只动物；列表示平均值，误差条表示标准偏差。单向方差分析，GFAP:F2,17= 29,第页< 0.001; EAAT2:F区域2,17＝4，第页< 0.05. 根据Tukey的事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：*第页< 0.05, ***第页< 0.001.
图8
图8
毛果芸香碱诱导SE后7天，背海马NMDA和AMPA受体亚单位基因的相对表达。亚单位基因：格林1–GluN1，格林2a–GluN2a，格林2b–谷氨酸2b，格里亚1–GluA1，格里亚2–GluA2。每个点代表一只动物；条形图表示平均值，误差条形图表示标准偏差。单向方差分析，格林1：F类2,19= 11.8,第页< 0.001;格林2a：F类2,20= 3.7,第页< 0.05; F类2,20= 1.7,第页= 0.2;格里亚1：F类2,20= 1.8,第页=0.2；格里亚2：F类2,20= 9.1,第页< 0.01. 根据Tukey的事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：*第页< 0.05; **第页<0.01。
图9
图9
毛果芸香碱诱导SE后7天背侧海马蛋白质产生的蛋白质印迹数据。对于插入物，每条线的上部显示化学发光信号，下部显示胭脂红S。对于条带c（c）是校准样品，1是Ctrl，2是Pilo，并且三为MTEP组。在图表上，每个点代表一只动物；列表示平均值，误差条表示标准偏差。单向方差分析，GluN2A:F2,17= 16,第页< 0.001; GluN2B:F型2,8.62= 3.04,第页= 0.10; GluA1:F型2,16个= 25.4,第页<0.001，GluA2:F2,13= 5.1,第页< 0.05. 根据Tukey的事后测试，星号表示各组之间存在显著差异：*第页< 0.05; **第页< 0.01, ***第页< 0.001.
图10
图10
蔗糖偏好测试中的蔗糖溶液消耗量。Welch ANOVA用于统计分析–第1天：F2,14.4=12.3，第页< 0.001; 第2天：F2,16.6= 7.4,第页< 0.01. 圆圈显示各个值。列表示平均值，误差条表示平均值的标准误差。星号表示根据Games–Howell事后测试得出的组间差异：*第页<0.05。
图11
图11
露天测试。(一)在开阔场地的中心和触针区域所花费的时间分布。(b条)野外试验中的运动特性*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页Tukey事后检验的单因素方差分析<0.01。
图12
图12
新物体识别测试中的探索行为和记忆特征。(一)新的对象交互范例：图表显示了与相同对象交互所花费的时间*第页< 0.05, **第页Tukey事后检验的单因素方差分析中<0.01，F2,27= 6.4,第页= 0.005. (b条)新对象识别：左表显示了与新对象和熟悉对象交互所花费的时间差异，右表显示了区分指数（DI），其中+1表示对新对象的偏好，-1表示对熟悉对象的偏好。0表示没有偏好*第页Tukey事后检验的单因素方差分析中<0.05，F2,21个= 4.8,第页= 0.02. 在所有图表上，圆圈显示各个值。列表示平均值，误差条表示标准偏差。
图13
图13
用于新型物体识别测试的物体及其在有机玻璃盒中的相互排列。
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