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.2021年10月4日12:704040。
doi:10.3389/fpar.2021.704040。 eCollection 2021年。

白果Gaultheria leucocarpa变量。云南用于治疗类风湿关节炎——结合机器学习指导的ADME特性预测、网络药理学和药理学评估的评估

王秀环 1 2, 孙友毅 1, 玲玲 1, 任雪阳 1 2, 刘晓云 1 2, Yu Wang（王宇） 1 2, Ying Dong应东 1 2, 贾木马 1 2, 若兰颂 1 2, Axiang Yu公司 1 2, 景伟 1 2, 齐齐凡 1 2, 郭妙仙 1, 赵天田 1, 里纳刀 1, 她盖美 1 2
附属机构

白果Gaultheria leucocarpa变量。云南用于治疗类风湿关节炎——结合机器学习指导的ADME特性预测、网络药理学和药理学评估的评估

王秀环等。 前沿药理学. .

摘要

背景：电白珠(白果Gaultheria leucocarpa变量。云南)是一种中药/民族药（TC/EM），长期用于治疗类风湿关节炎（RA）。抗风湿性关节炎成分（ARF）G公司.云南具有显著的抗炎和镇痛活性，主要由水杨酸甲酯苷、黄酮、有机酸等组成。迄今为止，ARF治疗RA的有效成分和基本机制尚未阐明。目的：本研究的目的是通过对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性的评估、网络药理学分析以及体内和在体外验证. 研究设计和方法：采用IL-1β诱导的RA（HFLS-RA）模型人成纤维细胞样滑膜细胞和佐剂诱导的大鼠关节炎模型，评价ARF的抗RA作用。使用UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS鉴定ARF中的成分n个定量结构-活性关系（QSAR）模型是通过使用五种机器学习算法单独或结合遗传算法来预测ARF的ADME属性而开发的。利用通用数据库和可视化软件生成了可能与ARF治疗RA有关的分子网络和途径，并对关键靶点进行了实验验证在体外.结果：ARF有效缓解RA体内和在体外开发的五个优化QSAR模型显示了鲁棒性和预测能力。所表征的48种ARF成分具有良好的生物效价。获得了四条与细胞因子信号和细胞免疫反应相关的关键信号通路。ARF抑制了IL-1β诱导的HFLS-RA中EGFR、MMP 9、IL2、MAPK14和KDR的表达。结论：ARF具有良好的可药用性和较高的开发潜力。水杨酸甲酯苷和黄酮类化合物在调节RA中起重要作用。ARF可能通过调节炎症免疫系统中多靶点的表达而部分减轻RA。这些为ARF和其他TC/EM在RA治疗中的合理化提供了有价值的信息。

关键词：广告管理；电白珠；抗风湿性关节炎组分（ARF）；网络药理学；定量结构-活性关系（QSAR）；类风湿关节炎。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。审稿人YS在审稿时向经办编辑声明了与作者的共同从属关系。

数字

图形摘要
图形摘要
研究思路的总结框架、相互关系以及本次调查的主要结果。紫色、蓝色和浅蓝色箭头代表本研究设计的四个具体实施内容。绿色箭头反映了每个部分之间的关系。
图1
图1
揭示点白术治疗类风湿性关节炎ARF药理机制的整体发展策略示意图。对于ADME预测部分，蓝色实线箭头表示QSAR模型的建模过程，黑色实线和虚线箭头表示模型的评估和验证过程。对于其他部件，黑色实心箭头表示过程转换。红色实心箭头反映了三个部分之间的相关性和进步性。
图2
图2
ARF总离子色谱图。
图3
图3
口服ARF对AIA大鼠形态学变化和组织学损伤的影响。（A）免疫后第27天AIA大鼠的外部表现、侵蚀和爪子红肿在ARF治疗组中明显改善。（B）大鼠关节的组织学观察（H&E染色）。原始放大倍数×100。（C）关节软骨中番红花色素-O-固绿染色结果。原始放大倍数×100。（D，E）第27天和每隔一天关节的AI得分，如材料和方法部分所述。数据表示为平均值±SD(n个= 8). 与空白组比较，**** 第页< 0.001. 与模型组相比，### 第页< 0.005,#### 第页<0.001。
图4
图4
治疗21天后，各治疗组对AIA模型大鼠胸腺、脾、肝、心、肾、肺等指标的影响。（A）肝脏，（B）胸腺，（C）脾脏，（D）心脏，（E）肾脏，以及（F）肺。治疗组与空白组，* 第页< 0.05,** 第页< 0.01,*** 第页< 0.001,**** 第页< 0.001. 数据显示为平均值±SD(n个= 8). 与模型组进行比较，◆ 第页< 0.05. 与MTX组相比，# 第页< 0.05,## 第页< 0.01,#### 第页<0.001。
图5
图5
ARF对AIA模型大鼠治疗21天后IL-6、TNF-α、IL-1和IL-2水平的调节。（A–D）血浆中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-2的水平。**** 第页与空白组相比，<0.001。与模型组进行比较，## 第页< 0.01,## 第页< 0.005,#### 第页<0.001。♦♦ 第页< 0.01,♦♦♦♦ 第页<0.001，与ARF-L组相比。ARF-H组与ARF-M组，&&& 第页<0.005被认为是显著的。数据表示为平均值±SD(n个= 8).
图6
图6
ARF与RA进展的网络分析。（A）成分靶点与疾病靶点的关系。RA和ARF之间有44个重叠的靶点。（B）CCTN。33个菱形节点表明了RA在药物治疗期间的活性成分。44个蓝色节点表示RA和ARF之间的重合目标。边表示节点之间的关联。橙色、红色、紫色、绿色和浅粉色分别代表黄酮类化合物、水杨酸甲酯苷、木脂素、有机酸和其他类别的化合物。（C）ARF PPI网络的重叠目标。节点的颜色和大小与DV成正比，桥接线的颜色和厚度与组合得分的值成正比。节点越大越暗，它在PPI网络中占据的位置越重要。边缘越厚越暗，节点之间的交互作用越强。
图7
图7
ARF成分-靶点-通路关系的概况。（A）ARF的组成部分–核心目标–通路网络。蓝色椭圆节点代表关键目标，红色三角形代表路径，其他颜色代表ARF中不同类型的成分（黄色、紫色、蓝色、薰衣草和浅粉红色矩形分别代表黄酮、水杨酸甲酯苷、木脂素、有机酸和其他化合物）。（B）ARF关键靶基因的KEGG通路分析。垂直轴和水平轴分别表示路径名称和富集因子。圆点的大小表示富集的目标数量。圆点的颜色表示第页-值，红色到绿色表示第页-值从小到大。（C）ARF关键靶基因的GO分析。纵轴是GO项的名称，横轴是富集因子。点的大小表示富集的靶标的数量。点的颜色表示第页-值，红色到绿色表示第页-值从小到大。
图8
图8
ARF和MTX对有或无IL-1β刺激的HFLS-RA细胞活性的影响。（A）：用不同浓度（3.3252–0.0065 mg/ml）的ARF培养HFLS-RA 48小时。（B）：培养48小时后，研究了IL-1β诱导的HFLS-RA增殖。（C）：HFLS-RA与六种浓度的MTX孵育48小时。（D）IL-1β刺激的HFLS-RA用ARF-H（1.6626 mg/ml）、ARF-M（0.4157 mg/ml），ARF-L（0.0519 mg/ml）或MTX（1×10−5μM）持续48小时。结果显示为平均值±SD(n个= 6). MTT法检测细胞活力。空白组表示未经药物治疗的细胞。* 第页< 0.05,** 第页< 0.01,**** 第页<0.001，与空白组相比；### 第页<0.005和#### 第页<0.001，与IL-1β刺激组（模型组）相比。
图9
图9
ARF对IL-1β诱导的HFLS-RA五种关键靶蛋白产生的影响。（A）Western blot检测EGFR、MMP9、IL2、MAPK14和KDR蛋白的表达（1，空白组；2，模型组；3，MTX组；4，ARF-H组；5，ARF-M组；6，ARF-L组）。（B）ARF对EGFR表达的影响。（C）ARF对MMP9表达的影响。（D）ARF对IL2表达的影响。（E）ARF对MAPK14表达的影响。（F）ARF对KDR表达的影响。* 第页<0.05和**** 第页<0.001表示与对照组（空白组）相比存在显著差异；# 第页< 0.05,## 第页<0.01，或#### 第页<0.001证实与IL-1β刺激组（模型组）相比存在显著差异。
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