Long non-coding RNA LINC01215 promotes epithelial-mesenchymal transition and lymph node metastasis in epithelial ovarian cancer through RUNX3 promoter methylation

doi:10.1016/j.tranon.2021.101135

.2021年8月；14(8):101135.

doi:10.1016/j.tranon.2021.101135。 Epub 2021年5月27日。

长非编码RNA LINC01215通过RUNX3启动子甲基化促进上皮性卵巢癌上皮间质转化和淋巴结转移

刘伟（音译）¹, 舒坦², 白晓旭¹, 马时红¹, 陈修伟^三

附属公司

¹哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，哈尔滨150086。
²中国黑龙江省哈尔滨市哈尔滨医科大学肿瘤附属医院妇科肿瘤科，150086。
^三中国黑龙江省哈尔滨市哈尔滨医科大学肿瘤附属医院妇科肿瘤科，150086。电子地址：sycxrrlawst@163.com。

PMID： 34052627
预防性维修识别码： PMC8176367号
内政部： 2016年10月10日/j.tranon 2021.101135

长非编码RNA LINC01215通过RUNX3启动子甲基化促进上皮性卵巢癌上皮间质转化和淋巴结转移

刘伟（音译）等。 Transl Oncol公司. 2021年8月.

.2021年8月；14(8):101135.

doi:10.1016/j.tranon.2021.101135。 Epub 2021年5月27日。

作者

刘伟（音译）¹, 舒坦², 白晓旭¹, 马时红¹, 陈秀伟^三

附属公司

¹哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，哈尔滨150086。
²中国黑龙江省哈尔滨市哈尔滨医科大学肿瘤附属医院妇科肿瘤科，150086。
^三中国黑龙江省哈尔滨市哈尔滨医科大学肿瘤附属医院妇科肿瘤科，150086。电子地址：sycxrrlawst@163.com。

PMID： 34052627
预防性维修识别码： PMC8176367号
内政部： 2016年10月10日/j.tranon 2021.101135

摘要

上皮性卵巢癌（EOC）仍然是女性最致命的妇科恶性肿瘤，尽管最近在包括手术和化疗在内的治疗方面取得了进展。根据GSE18520和GSE54388数据集的微阵列数据，LINC01215被鉴定为EOC中上调的长非编码RNA（lncRNA）。因此，本研究旨在了解LINC01215在EOC进展中的作用。通过RT-qPCR筛选LINC01215表达量最高的EOC细胞株。然后用MS-PCR检测EOC细胞中RUNX3的甲基化。此外，RIP和RNA下拉分析结果揭示了LINC01215与甲基化相关蛋白之间的相互作用。随后，研究了LINC01215和RUNX3在调节EOC细胞生物学行为中的作用。最后，在裸鼠异种移植物肿瘤中评估了LINC01215和RUNX3的异位表达对EOC细胞的肿瘤形成和淋巴结转移（LNM）的影响。过度表达LINC01215导致RUNX3水平下调，甲基化相关蛋白的招募证明了这一点。沉默LINC01215可提高RUNX3的表达，从而抑制细胞增殖、迁移、侵袭和EMT，降低MMP-2、MMP-9和Vimentin的表达，但增加E-cadherin的表达。通过诱导RUNX3.的表达，下调LINC01215.水平可抑制肿瘤生长和LNM。总之，下调的LINC01215可以通过促进RUNX3的甲基化来上调其表达，从而抑制EOC细胞的增殖、迁移和侵袭、EMT、肿瘤生长和LNM。

关键词：卵巢上皮癌；上皮-间充质转化；入侵；长非编码RNA LINC01215；淋巴结转移；转移；Runt-related转录因子3。

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数字

图1
LINC01215被预测在EOC组织中高表达，并且通过RT-qPCR确定其最高表达在HO8910p EOC细胞系中。注：A组，GSE18520数据集中差异表达lncRNA的热图；根据GSE54388数据集中差异表达lncRNA的热图，与正常组织相比，B组，LINC01215在EOC组织中高表达；C组，与人类正常IOSE80细胞系相比，五种EOC细胞系（A2780、HO8910、SKOV-3、ES-2、HO8910pm）中HO8910pm细胞系的LINC01215表达最高；上皮性卵巢癌；RT-qPCR，逆转录定量聚合酶链反应；*，第页 < 0.05与。IOSE80细胞；^#,*第页<* 0.05与。HO8910pm电池。数据显示为三个技术复制品的平均值±标准偏差和t吨-试验用于两组之间的数据比较。

图2
LINC01215通过招募甲基化相关蛋白增强RUNX3启动子甲基化。注：A组，通过生物信息学方法预测LINC01215位于细胞核中；B和C组，通过RNA下拉RIP分析，LINC01215可以招募DNMT1、DNMT3A和DNMT3B；D组，HO8910pm细胞通过MS-PCR分析显示RUNX3甲基化程度很高。*，*第页<* 0.05与。IgG；

图3
LINC01215上调和RUNX3沉默均可促进HO8910pm细胞增殖。注：A组，western blot分析证实shRUNX3-1、shRUNS3-2和shRUNCX3-3及oeRUNX3的转染效率；B组，RT-qPCR证实shLINC01215-1、shLINC02125-2、shLINC01215-3和oeLINC01215的转染效率；C组，通过CCK-8分析检测细胞增殖。*，*第页<* 0.05与。空白组；^#,*第页<* 0.05与。oeLINC01215+shRUNX3处理；NC，阴性对照；oeLINC01215，LINC01215-过表达；shRUNX3，靶向runt相关转录因子3的短发夹RNA。数据显示为三个技术复制品的平均值±标准偏差。单因素方差分析用于多组之间的数据比较。

图4
LINC01215过度表达或RUNX3沉默均可诱导HO8910pm细胞迁移和侵袭。注：A组，划痕试验测定的细胞迁移能力（40×）；B组，各组细胞迁移距离；C组，根据Transwell分析结果的细胞侵袭能力（200×）；D组，每组侵袭细胞的数量；*，*第页<* 0.05与。空白组；^#,*第页<* 0.05与。oeLINC01215+shRUNX3联合处理；NC，阴性对照；oeLINC01215，LINC01215-过表达；shRUNX3，短发夹RNA靶向runt-related转录因子3。数据显示为三个技术复制品的平均值±标准偏差。单因素方差分析用于多组之间的数据比较。

图5
通过流式细胞术检测LINC01215上调或RUNX3下调可抑制HO8910pm细胞凋亡。注：面板A，散点图中的HO8910pm细胞；图B，每组的细胞凋亡率；*，*第页<* 0.05与。空白组；^#,*第页<* 0.05与。oeLINC01215+shRUNX3联合处理；NC，阴性对照；oeLINC01215，LINC01215-过表达；shRUNX3，短发夹RNA靶向runt-related转录因子3。数据显示为三个技术复制品的平均值±标准偏差。单因素方差分析用于多组之间的数据比较。

图6
LINC01215沉默并上调RUNX3可抑制HO8910pm细胞的EMT。注：A组采用RT-qPCR检测LINC01215、RUNX3和EMT相关基因（MMP-2、MMP-9、E-cadherin和Vimentin）的相对表达；B和C组，通过western blot分析获得RUNX3和EMT相关基因（MMP-2、MMP-9、E-cadherin和Vimentin）的相对蛋白表达；*，*第页<* 0.05与。空白组；^#,*第页<* 0.05与。oeLINC01215+shRUNX3联合处理；NC，阴性对照；RUNX3，runt-related转录因子3；上皮-间充质转化；RT-qPCR，逆转录定量聚合酶链反应。数据显示为三个技术复制品的平均值±标准偏差。单因素方差分析用于多组之间的数据比较。

图7
LINC01215过表达通过RUNX3下调促进裸鼠肿瘤生长和LNM。注：A组，裸鼠移植瘤的肿瘤生长情况；B组，各组小鼠肿瘤转移数的定量分析；C组，小鼠淋巴组织切片HE染色（200×）；D组，各组小鼠第1、2、3、4周肿瘤体积；*，*第页<*0.05与。空白组；NC，阴性对照；RUNX3，runt-related转录因子3；淋巴结转移；HE，苏木精-伊红。数据显示为三个技术复制品的平均值±标准偏差。采用重复的方差分析方法分析不同时间点的数据(n个 = 5).

图8
显示LINC01215通过促进RUNX3甲基化参与EOC进展的分子机制的图表。在EOC细胞中高度表达的LINC01215与RUNX3的启动子区结合，并招募DNMT1、DNMT3A和DNMT3B蛋白来抑制RUNX3的转录，进一步上调MMP-2、MMP-9和Vimentin的表达，下调E-cadherin的表达从而促进EOC细胞的增殖和EMT。上皮性卵巢癌；RUNX3，runt相关转录因子3；DNMT1，DNA甲基转移酶1；DNMT3A、DNA甲基转移酶3A；DNMT3B、DNA甲基转移酶3B；基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；基质金属蛋白-9；EMT，上皮-间充质转化。

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