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.2022年2月；179(4):677-694.
doi:10.1111/bph.15524。 Epub 2021年6月16日。

埃森丁-4在中风后慢性期的糖代谢正常化促进雄性糖尿病小鼠的功能恢复

英格丽德·洛维斯·奥盖斯塔德 1, Doortje Dekens公司 1, 迪米特拉·卡拉姆帕奇 1, 奥萨马·埃拉比 2, 亚历山大·扎巴拉 1, 希兰亚·平塔纳 1, 马丁·拉尔森 1, 托马斯·奈斯特伦 1, 格辛·保罗 2, 弗拉基默·达萨利亚 1, 塞萨尔·帕特龙 1
附属公司

埃森丁-4在中风后慢性期的糖代谢正常化促进雄性糖尿病小鼠的功能恢复

英格丽德·洛维斯·奥盖斯塔德等。 杂志. 2022年2月.

摘要

背景和目的：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激活可降低2型糖尿病（T2D）患者的中风风险，而动物研究表明，这种策略对对抗中风诱导的急性脑损伤具有有效性。然而，GLP-1受体激活是否也能改善中风后慢性期的恢复尚不清楚。我们研究了急性和慢性给药GLP-1受体激动剂埃森丁-4是否能改善T2D和非T2D小鼠的卒中后恢复，并研究了可能的潜在机制。

实验方法：我们通过短暂性大脑中动脉阻塞（tMCAO）在T2D/肥胖小鼠（8个月的高脂肪饮食）和年龄匹配的对照组中诱导中风。自tMCAO后第3天起，给予Exendin-4 8周。我们通过每周上肢握力测试来评估功能恢复情况。在tMCAO后4周和8周评估胰岛素敏感性和血糖。采用免疫组织化学方法研究神经存活、中风诱导的神经发生、神经炎症、GABA能小白蛋白+中间神经元萎缩、中风后血管重塑和纤维化瘢痕形成。

主要成果：Exendin-4正常化T2D诱导的前爪握力恢复障碍与正常化血糖和胰岛素敏感性相关。此外，exendin-4可对抗T2D诱导的小白蛋白+中间神经元萎缩，并降低小胶质细胞的活化。最后，exendin-4使T2D小鼠的微血管密度和周细胞覆盖率正常化，并恢复了纤维化瘢痕的形成。在非T2D小鼠中，exendin-4介导的恢复很小。

结论和启示：慢性GLP-1受体激活通过使糖代谢正常化和改善恢复期的神经可塑性和血管重塑，介导T2D小鼠脑卒中后的功能恢复。该结果证实了GLP-1受体激动剂用于T2D卒中后康复的临床试验。

链接文章：本文是GLP1受体配体主题期刊（BJP 75周年）的一部分。要查看本节中的其他文章，请访问http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v179.4/issuetoc。

关键词：GLP-1R激动剂；T2D；纤维瘢痕；神经恢复；(打、击等的)一下；血管重塑。

PubMed免责声明

利益冲突声明

T.N.获得了阿斯利康的无限制拨款，以及勃林格殷格翰、礼来、诺和诺德、默克和赛诺菲-安万特的咨询费。其他作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
实验设计。（a）糖尿病研究和（b）非糖尿病研究的实验设计
图2
图2
T2D和exendin‐4治疗对tMCAO后神经恢复、代谢参数和缺血容量的影响。（a） 握力恢复和方差分析表。（a）中的虚线表示冲程前握力的平均值。（b） 体重。（c） 空腹葡萄糖。（d） 胰岛素敏感性（胰岛素耐受试验，ITT）。（e） 缺血体积。（f） NeuN染色的代表性图像。（f）面板上图像上的虚线表示笔划区域。（a）、（b）和（e）中的数据表示为平均值±SD。（c）和（d）上的方框图显示最小值-最大值。（b）-（d）的分组大小：非T2Dn个 = 9，T2D‐Vn个 = 9、T2D‐Ex‐4n个 = 7.对于（a），T2D‐Ve组排除了一个统计异常值，导致以下组大小：非T2Dn个 = 9，T2D‐Vn个 = 8，T2D‐Ex‐4型n个 = 7.对于（e），从非T2D组中排除了一个统计异常值，导致以下组大小：非T2Dn个 = 8，T2D‐Ve型n个 = 9、T2D‐Ex‐4n个 = 7.采用双向重复测量方差分析（ANOVA）和Geisser–Greenhouse校正，然后进行Sidak检验，以分析握力、体重、空腹血糖和胰岛素敏感性（a–d）。Kruskal–Wallis和未修正的Dunn试验用于分析缺血体积（e）*， # P（P）<0.05，与T2D‐Ve显著不同；$ P（P）<0.05，非T2D与T2D‐Ex‐4显著不同
图3
图3
Exendin‐4可对抗饮食诱导的PV+细胞萎缩。（a） 对侧纹状体（用虚线表示）与同侧纹状体的PV+细胞数量。（b） PV+细胞的平均体体积。数据表示为平均值±标准偏差。所有数字的分组大小：非T2Dn个 = 9，T2D‐Vn个 = 9、T2D‐Ex‐4n个 = 7.使用Tukey事后检验的单向方差分析来分析PV+细胞的数量。采用双向方差分析（ANOVA）和Benjamini、Krieger和Yekutieli的两阶段线性递增程序，比较非T2D和T2D-Ve以及T2D-Ex-4之间PV+细胞的体积*P（P）<0.05，与所示差异显著；# P（P）<0.05，同一组对侧与同侧差异显著。（c） 对侧和同侧纹状体PV+中间神经元的代表性图像，比例尺 = 200和25 μm，用于插入件（c1）和（c2）
图4
图4
Exendin‐4可减少中风后的神经炎症。（a） 中风后8周Iba‐1+细胞密度。对侧（a1）和同侧纹状体（a2）中Iba‐1+细胞的代表性图像。（b） 梗死邻近感兴趣区域（ROI）Iba‐1+细胞的定量。（b1）Iba1染色的显微照片，ROI用虚线勾勒。（c） 同侧纹状体中CD68+细胞的数量。（c1）CD68+细胞的代表性图像。数据表示为平均值±标准偏差。所有数字的分组大小：非T2Dn个 = 9，T2D‐Vn个 = 9、T2D‐Ex‐4n个 = 7.采用双向方差分析（ANOVA）和Benjamini、Krieger和Yekutieli的两阶段线性递增程序，比较对侧和同侧纹状体中Iba‐1+细胞的数量（a）；非T2D和T2D‐Ve以及T2D‐Ex‐4之间的对侧ROI（b）。使用Kruskal–Wallis和未修正的Dunn试验比较非T2D和T2D‐Ve以及T2D‐）Ex‐4之间CD68+细胞的数量*P（P）<0.05，与所示差异显著；# P（P）<0.05，同一组对侧与同侧差异显著。（a1）、（a2）和（c1）中的比例尺 = 50 微米
图5
图5
Exendin‐4可恢复中风后T2D小鼠血管的密度和成熟度。（a） 同侧纹状体CD31+（血管）和CD13+（周细胞）染色的代表性图像。对侧纹状体的代表性图像包括在支持信息图S2中。比例尺：100 μm用于左侧面板（CD31）；50 两个中央和右侧面板为μm（放大倍数较高）。（b） 中风后8周CD31+血管密度。（c） 周细胞覆盖血管。（d） CD13+周细胞的总密度，包括血管周细胞和薄壁周细胞。（e） 实质CD13+周细胞密度。数据表示为平均值±标准偏差。（a）–（d）组大小：非T2Dn个 = 9，T2D‐Vn个 = 9、T2D‐Ex‐4n个 = 7.对于（e），T2D‐Ex‐4组排除了一个统计异常值，导致以下组大小：非T2Dn个 = 9，T2D‐Vn个 = 9、T2D‐Ex‐4n个 = 6.采用Benjamini、Krieger和Yekutieli的双向方差分析和两阶段线性递增程序，比较对侧和同侧纹状体中非T2D和T2D-Ve以及T2D-Ex-4纹状体的CD31+血管密度、CD13+周细胞密度以及CD31+周细胞对CD31+管道的覆盖率。采用Tukey事后检验的单向方差分析法分析同侧纹状体实质CD13+周细胞密度*P（P）<0.05，与所示差异显著；# P（P）<0.05，同一组对侧与同侧差异显著
图6
图6
Exendin‐4治疗非糖尿病小鼠tMCAO后的效果。（a） 握力恢复和方差分析表。（b） 缺血体积。（c） PV+中间神经元的平均体积。（d） Iba‐1+细胞数量。（e） CD68+细胞的数量。（f） CD31+血管密度。（g） 周细胞覆盖血管。（h） CD13+周细胞（包括血管周细胞和实质周细胞）的总密度。（i） 血清胰岛素水平。数据表示为平均值±标准偏差。（a）–（e）的组大小：非T2D‐Ven个 = 6，非-T2D‐Ex‐4n个 = 8.对于（f）–（h），从非T2D‐Ex‐4组中排除了一个统计异常值，导致以下组大小：非T2D∙Ven个 = 6，非-T2D‐Ex‐4n个 = 7.对于（i），胰岛素水平仅在n个 = 两组均为6只小鼠，导致以下组大小：非T2D‐Ven个 = 6，非-T2D‐Ex‐4n个 = 6.使用Geisser–Greenhouse校正和Sidak检验的双向重复测量方差分析来比较非T2D‐Ve和非T2D‐Ex‐4之间的握力。采用双向方差分析（ANOVA）和Benjamini、Krieger和Yekutieli的两阶段线性递增程序，比较PV+细胞的体积、Iba‐1+细胞的数量、CD31+血管的密度、CD13+周细胞的密度以及CD13+细胞对CD31+管的覆盖率。未付款t吨试验用于分析缺血体积、CD68+细胞和胰岛素水平。(*P（P）<0.05，与所示差异显著；# P（P）<0.05，同一组对侧与同侧差异显著
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